精神疾病史与产后抑郁：产科并发症的中介作用

《Acta Psychiatrica Scandinavica》：Psychiatric History and Postpartum Depression: The Mediating Role of Obstetric Complications

　　**摘要**

**引言**
精神疾病史是产后抑郁症（PPD）的最强风险因素。在有精神疾病史的女性中，产科并发症更为普遍，它们也是独立的风险因素。然而，这些因素与PPD之间的关联机制仍不清楚。本研究探讨了产科并发症是否在精神疾病史与PPD之间起到了中介作用。

**方法**
这项队列研究利用了2015至2021年间丹麦全国范围内的爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）筛查数据，并将其与登记数据进行了关联。精神疾病史定义为1995年至受孕期间被诊断为精神疾病（ICD-10：F00-99）或开具了精神药物处方（ATC：N05A、N05BE01、N06A、N06BA）的情况。并发症则定义为从受孕到分娩期间发生的各种问题。PPD症状表现为EPDS评分阳性（≥11分），PPD诊断则为抑郁病诊断（ICD-10：F32-33）或开具了用于治疗抑郁的抗抑郁药处方（ATC：N06A）。

**结果**
在170,218名母亲中（分析中使用了163,326名），23.9%有精神疾病史。与没有精神疾病史的母亲相比，这些母亲出现PPD症状的比例更高（13.4% vs 6.1%），PPD诊断的比例也更高（7.0% vs 0.4%），同时并发症的发生率也更高（34.1% vs 28.5%）。
- 精神疾病史与PPD症状的关联（OR = 2.32 [95% CI, 2.22; 2.41]）；
- 精神疾病史与PPD诊断的关联（OR = 5.09 [95% CI, 4.48; 5.79]）；
- 并发症与PPD症状的关联（OR = 1.16 [95% CI, 1.11; 1.21]；
- 并发症与PPD诊断的关联（OR = 1.18 [95% CI, 1.04; 1.34）。
此外，精神疾病史并未改变并发症与PPD之间的关联（PPD症状：OR = 1.20 [95% CI, 1.14; 1.26] vs 1.09 [95% CI, 1.17]；PPD诊断：OR = 1.22 [95% CI, 1.00; 1.49] vs 1.15 [95% CI, 0.97; 1.36]）。
进一步分析显示，并发症仅中介了精神疾病史与PPD之间关联的一小部分（PPD症状：中介比例 = 0.68% [95% CI, 0.50%-1.00%]；PPD诊断：中介比例 = 0.42% [95% CI, 0.14%-0.79%）。

**结论**
精神疾病史和并发症均与PPD独立相关，但并发症解释的比例非常小。这些发现表明，精神疾病易感性与PPD之间的联系主要是通过直接机制实现的，而非通过并发症的中介作用。

**亮点**
- 个人精神疾病史和产科并发症均与产后抑郁症独立相关，其中精神疾病史的关联最为显著。
- 未发现精神疾病史与产科并发症之间存在交互作用。
- 产科并发症并未在个人精神疾病史与产后抑郁症之间起到中介作用，这表明这些风险因素通过不同的途径发挥作用。

**局限性**
- HOPE队列样本中非丹麦人群的比例偏低，限制了研究的普遍性。
- 尽管调整了社会人口统计和生殖相关因素，仍可能存在残留的混杂因素（如社会支持、意外怀孕、体力活动等）。

**1 引言**
产后抑郁症（PPD）影响着六分之一的新妈妈[1, 2]。尽管已有明确的风险因素，PPD的诊断和治疗仍然不足[3, 4]。风险因素之间的复杂相互作用使得识别高危女性变得困难，这凸显了深入理解疾病机制的必要性。个人精神疾病史是预测PPD的最强指标[5-11]。具体而言，包括重度抑郁症（MDD）、双相情感障碍（BD）、焦虑症和恐慌障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、进食障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）以及强迫症（OCD）等在内的多种精神疾病都会增加PPD的风险[12-15]。值得注意的是，有精神疾病史的女性发生产科并发症的风险也更高，尤其是在近期或持续存在精神疾病症状的情况下[16, 17]。这些产科并发症本身也与PPD风险增加有关，例如先兆子痫[18]、妊娠糖尿病[9, 19]、妊娠高血压[10]、妊娠剧吐[20]、产后出血[21]、剖宫产[22]和早产[23, 24]。然而，这些产科并发症是否在精神疾病史与PPD之间起到中介作用尚不明确。研究这一点有助于揭示PPD的机制，并推进个性化的预防和干预措施。

**1.1 研究目的**
本研究旨在评估产科并发症在精神疾病史与PPD之间的关联中所起的作用。我们假设这些并发症部分地中介了这一关联，即有精神疾病史的女性因怀孕和分娩期间更易发生产科并发症，从而直接或间接增加了PPD的风险。

**2 材料与方法**
本研究遵循了AGReMA指南[25]。预注册的协议可在Open Science Framework（https://osf.io/x85d9/）获取。

**2.1 数据来源与研究人群**
该队列研究使用了HOPE队列数据，包括170,218名母亲在产后12周内（2015年1月1日至2021年12月31日）接受的爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）筛查结果，并将其与丹麦全国范围的登记数据进行了关联[26, 27]。该队列具有广泛的代表性；详细信息见其他文献[26]。为确保PPD不是既往抑郁症的延续，研究设置了排除期，排除了所有从受孕至分娩期间有抑郁病诊断（ICD-10：F32-33）或抗抑郁药处方（ATC：N06A）记录的母亲。ICD-10诊断和ATC代码的数据来自精神病中央研究登记处、国家患者登记处和国家处方登记处[28-30]。具体变量和时间顺序见图S1。

**2.2 暴露因素**
研究关注的暴露因素是个人精神疾病史，定义为1995年至受孕期间被诊断为精神疾病（ICD-10：F00-99）或开具了精神药物处方（ATC：N05A、N05BE01、N06A、N06BA）。这些信息来自精神病中央研究登记处、国家患者登记处和国家处方登记处[28-30]，并分类为“是”或“否”。

**2.3 结果指标**
PPD的结果指标采用两种二分法：“是”或“否”：
- PPD症状定义为产后12周内EPDS评分阳性（临界值≥11分[31]；
- PPD诊断定义为开具了用于治疗抑郁的抗抑郁药处方（ATC：N06A，指示代码：168和270），或在产后6个月内因抑郁病（ICD-10：F32-33）入院或门诊就诊。数据来自国家处方登记处、国家患者登记处和精神病中央研究登记处[28-30]。先前的研究表明，HOPE队列中PPD症状与PPD诊断之间的重叠率仅为0.8%，说明这是两种不同的PPD定义[26]。

**2.4 中介因素**
研究关注的潜在中介因素是产科并发症，包括先兆子痫/子痫（ICD-10：O14-15）、妊娠高血压（ICD-10：O13）、妊娠糖尿病（ICD-10：O24）、妊娠剧吐（ICD-10：O21）、产后出血（ICD-10：O72代码VPH ≥1000[32]）、急性剖宫产（ICD-10：DO821、DO843、DO829、DO842，手术代码：KMCA10A和KMCA10E）以及早产（妊娠小于37周）。每个产科并发症都分类为“是”或“否”。基于所有产科并发症，创建了一个综合变量（“有任何并发症”或“无并发症”）。数据来自医学出生登记处和国家患者登记处[30, 33]。

**2.5 协变量**
根据有向无环图（DAG，图S2），分析了暴露因素、中介因素和结果指标之间的潜在混杂因素。协变量包括生育次数（来自医学出生登记处，分类为“1个孩子”、“2个孩子”或“3个以上孩子”[33]）、分娩时的年龄（来自民事登记系统，作为连续变量进行线性建模[34]）、教育水平（来自丹麦教育登记处，分类为“义务教育”、“初中及职业培训”、“高中”或“大学本科及以上”[35, 36]），以及母亲的出生地（来自民事登记系统，分类为“丹麦”或“非丹麦”[34]）。

**2.6 统计分析**
研究人群的特征按暴露状态分层，比较了有精神疾病史和没有精神疾病史的母亲。统计分析采用三步法（图1），使用带有稳健标准误差的逻辑回归模型来估计比值比（OR）及其95%置信区间（CIs）。稳健标准误差考虑到了某些母亲在HOPE队列中被多次包含的情况。首先，估计了暴露因素与结果指标（调整了生育次数、年份、教育水平和出生地）、中介因素与结果指标（调整了个人精神疾病史、生育次数、年份、年龄和教育水平）之间的关联，以及暴露因素与中介因素之间的关联（调整了生育次数、年份、年龄和教育水平）。其次，使用完全调整后的模型估计了中介因素（产科并发症）与结果指标（PPD）之间的关联，按暴露因素（精神疾病史）分层。由于各分层间变异较小，中介模型未包含暴露-中介交互项。最后，在反事实框架下进行了因果中介分析，以探讨产科并发症在精神疾病史与PPD关联中的作用[37]。这种方法将精神疾病史对PPD的总效应分解为自然直接效应（NDE）——即独立于并发症的精神疾病史对PPD的影响——和自然间接效应（NIE）——即通过产科并发症介导的影响。中介比例表示了产科并发症解释的总效应的比例。主要分析关注中介变量，即是否存在任何产科并发症；同时分别分析了不同的产科并发症。次要分析按时间点分层精神疾病史：“受孕前≥3年”和“受孕前<3年”。由于缺失数据比例低于5%，因此使用完整病例分析进行了调整。NDE和NIE的置信区间通过10次蒙特卡洛抽样进行了近似估计。

**2.7 敏感性分析**
进行了三项敏感性分析以评估研究结果的稳健性。首先，参考Ding和VanderWeele的方法进行了敏感性分析[40]，以评估消除NIE和NDE点估计及置信区间下限所需的未测量混杂程度。其次，为了考虑观察结果的依赖性，将样本限制为每位女性仅有一次怀孕的情况。最后，为了确保中介因素（产科并发症）先于结果指标（PPD），排除了那些在怀孕期间首次被诊断为精神疾病（ICD-10：F00-99）或接受精神药物（ATC：N05-06）治疗的女性。

**2.8 伦理考虑**
本研究得到了丹麦数据保护局的批准（通过奥胡斯大学的本地注册，登记编号2016-051-000001，序列号2304）。所有数据均进行了匿名处理，并在丹麦统计局的安全平台上进行分析。根据丹麦法律，无需获得受试者的知情同意。

**3 结果**
在纳入研究的170,218名母亲中，40,707名（23.9%）有精神疾病史（表1）。与没有精神疾病史的母亲相比，她们出现PPD症状的风险显著更高（13.4% vs 6.1%），PPD诊断的比例也更高（7.0% vs 0.4%），教育水平较低（义务教育：19.1% vs 6.6%），生育次数较多（3个以上孩子：15.4% vs 11.6%），且更多来自丹麦（91.6% vs 84.9%），同时并发症发生率也更高（34.1% vs 28.5%）。表S1列出了根据处方、诊断或两者结合分类的妇女特征。在分析过程中，排除了怀孕期间有抑郁病诊断或抗抑郁药处方的5,028名妇女（图S3）。被排除的妇女中，有精神疾病史的比例较高（11.7% vs 0.2%）。此外，还使用了完整病例分析，排除了协变量数据缺失的妇女（排除了1,864人），最终分析了163,326名妇女。两组之间的排除比例相当（教育：0.2% vs 0.4%，生育次数：0.8% vs 0.8%，早产：0.8% vs 0.7%）。**特征**

**个人精神病史**

**无**
**有**

**N = 170,218**
**129,511 (76.1%)**
**40,707 (23.9%)**

**产后抑郁症（PPD）症状**

**无**
**121,641 (93.9%)**
**35,251 (86.6%)**

**是的**
**7,870 (6.1%)**
**5,456 (13.4%)**

**PPD诊断**

**无**
**128,987 (99.6%)**
**37,845 (93.0%)**

**是的**
**524 (0.4%)**
**2,862 (7.0%)**

**分娩年龄**

**平均 (标准差)**
**30.8 (4.7)**
**31.1 (5.0)**

**教育水平**

**强制要求**
**8,590 (6.6%)**
**7,764 (19.1%)**

**教育程度较低**
**36,596 (28.3%)**
**14,378 (35.3%)**
**教育程度中等**
**7,001 (5.4%)**
**1,841 (4.5%)**
**教育程度较高**
**76,788 (59.3%)**
**16,635 (40.9%)**
**缺失**
**536 (0.4%)**
**89 (0.2%)**

**子女数量**

**1个孩子**
**68,388 (52.8%)**
**20,100 (49.4%)**
**2个孩子**
**45,063 (34.8%)**
**13,996 (34.4%)**
**3个及以上孩子**
**15,081 (11.6%)**
**6280 (15.4%)**
**缺失**
**979 (0.8%)**
**331 (0.8%)**

**分娩年份**
**2014年**
**2,505 (1.9%)**
**744 (1.8%)**
**2015年**
**16,172 (12.5%)**
**4,877 (12.0%)**
**2016年**
**18,415 (14.2%)**
**5,790 (14.2%)**
**2017年**
**19,613 (15.1%)**
**6,205 (15.2%)**
**2018年**
**20,867 (16.1%)**
**6,431 (15.8%)**
**2019年**
**20,924 (16.2%)**
**6,576 (16.2%)**
**2020年**
**15,863 (12.2%)**
**5,174 (12.7%)**
**2021年**
**15,152 (11.7%)**
**4,910 (12.1%)**

**出生地**
**丹麦**
**109,929 (84.9%)**
**37,306 (91.6%)**
**非丹麦**
**19,582 (15.1%)**
**3,401 (8.4%)**

**妊娠期间出现戒断症状（ATC: N06A 或 ICD: F32-33）**

**无**
**129,253 (99.8%)**
**35,937 (88.3%)**
**是**
**258 (0.2%)**
**4,770 (11.7%)**

**任何并发症**

**无**
**91,773 (70.9%)**
**26,538 (65.2%)**
**是**
**36,870 (28.5%)**
**13,877 (34.1%)**
**缺失**
**868 (0.7%)**
**292 (0.7%)**

**先兆子痫/子痫**

**无**
**125,286 (96.7%)**
**39,048 (95.9%)**
**是**
**4,225 (3.3%)**
**1,659 (4.1%)**

**妊娠高血压**

**无**
**126,387 (97.6%)**
**39,530 (97.1%)**
**是**
**3,124 (2.4%)**
**1,177 (2.9%)**

**妊娠糖尿病**

**无**
**123,734 (95.5%)**
**38,160 (93.7%)**
**是**
**5,777 (4.5%)**
**2,547 (6.3%)**

**妊娠剧吐**

**无**
**126,672 (97.8%)**
**39,065 (96.0%)**
**是**
**2,839 (2.2%)**
**1,642 (4.0%)**

**产后出血**

**无**
**119,807 (92.5%)**
**37,376 (91.8%)**
**是**
**9,704 (7.5%)**
**3,331 (8.2%)**

**剖宫产**

**无**
**111,519 (86.1%)**
**33,976 (83.5%)**
**是**
**17,992 (13.9%)**
**6,731 (16.5%)**

**早产**

**无**
**124,862 (96.4%)**
**38,901 (95.6%)**
**是**
**3,724 (2.9%)**
**1,491 (3.7%)**
**缺失**
**925 (0.7%)**
**315 (0.8%)**

**注释：**
- 表中的数字代表各类别的实例数量。
- “无”表示该类别的实例数量为0。
- 数据中的百分比是基于总实例数量的。
- 图2展示了暴露与结果、中介变量与结果之间的关联，以及暴露与中介变量之间的关联（步骤1，图1）。
- 有精神病史的女性出现PPD症状的概率是无症状女性的2.32倍（OR = 2.32 [95% CI, 2.22; 2.41]），PPD诊断的概率是无症状女性的5.09倍（OR = 5.09 [95% CI, 4.48; 5.79]）。
- 有产科并发症的女性出现PPD症状的概率是无症状女性的1.16倍（OR = 1.16 [95% CI, 1.11; 1.21]），PPD诊断的概率是无症状女性的1.18倍（OR = 1.18 [95% CI, 1.04; 1.34]。
- 具体并发症的详细信息见支持信息（表S2a,b）。
- 图2使用PowerPoint打开。

**逻辑回归分析**
- 逻辑回归估计了暴露、中介变量和结果之间的关联（OR及95%置信区间）。
- 精神病史与PPD之间的关联调整了子女数量、分娩年份、教育水平和出生地的影响。
- 并发症与PPD之间的关联调整了子女数量、分娩年份、母亲年龄、教育水平和出生地的影响。
- 表S3显示了按暴露类别分层的中介变量与结果之间的关联（步骤2，图1）。

**结果解释：**
- 产科并发症在精神病史与PPD之间的关联中起到了中介作用，分别解释了0.68%（PPD症状）和0.42%（PPD诊断）的关联。
- 敏感性分析表明，即使没有中介效应，也需要少量未测量的混杂因素来解释观察到的关联。
- 我们的研究结果与现有证据一致，证实了精神病史与PPD症状和诊断之间的关联。

**4. 讨论**
- 本研究旨在通过应用中介分析来探讨主要风险因素如何直接和间接影响PPD风险，特别是个人精神病史这一最强风险因素是否部分通过其他已知风险因素（如产科并发症）发挥作用。
- 我们的发现并不支持精神病史通过产科并发症部分中介PPD风险的假设，因为仅0.68%和0.42%的关联可以由产科并发症解释。
- 该研究还强调了产科并发症在精神病史与PPD之间的关联中的独立作用。

**4.1 强点和局限性**
- 本研究的主要优点是使用了HOPE队列，这是一个代表丹麦人口的基于人群的队列。通过将HOPE队列与全国范围的登记数据链接，确保了对丹麦人群的全面覆盖。
- 研究还考虑了多种PPD的判定标准，包括EPDS评分、抗抑郁药使用和医院诊断。
- 尽管存在一些挑战（如时间顺序不明确、混杂因素控制不足和未考虑暴露-中介变量交互作用），但我们通过多种方法进行了调整。
- 然而，研究也存在局限性，例如HOPE队列在非丹麦人群中的代表性不足，可能限制了结果的普遍性。
- 我们的教育水平调整可能过度调整了某些结果，这可能影响了关联的估计。

**4.2 结论**
- 本研究发现了精神病史和产科并发症对PPD风险的不同影响途径，表明这些风险因素可能通过不同的路径发挥作用。
- 我们的发现强调了进一步研究必要性的重要性，以更深入地了解PPD的发病机制，并为预防和干预提供依据。最后，我们将EPDS评分分为两个类别，以定义PPD症状的临界值≥11。虽然这种方法能够识别出具有临床意义的病例，但可能会丢失一些关于症状严重程度范围的信息，并且无法评估产科并发症与抑郁症状之间的剂量-反应关系。然而，我们进行了针对个别产科并发症的单独分析（见支持信息），这些分析提供了一些关于特定并发症与PPD风险之间差异关联的见解。

**5 结论**

在这项基于人群的队列研究中，我们首先确认个人精神疾病史和产科并发症分别与PPD有关。其次，我们没有发现精神疾病史和产科并发症之间存在交互作用。第三，产科并发症并未介导个人精神疾病史与PPD之间的关联，这表明这些风险因素通过不同的途径发挥作用。这些发现凸显了个性化干预措施的重要性：有精神疾病史的女性可能受益于产围期的主动、持续的心理健康护理，而经历产科并发症的女性则可能需要在产后立即阶段接受有针对性的筛查和支持。我们的结果强调了制定差异化策略的必要性，这些策略应反映不同高风险群体的具体需求和风险特征，并呼吁进一步研究将精神脆弱性与PPD联系起来的机制，以便为精准干预提供更多依据。

**作者贡献**

Mette-Marie Zacher Kjeldsen和Katrine Holde完全掌握了研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。概念与设计：所有作者。数据的收集、分析或解释：Mette-Marie Zacher Kjeldsen、Katrine Holde、Liselotte Vogdrup Petersen和Trine Munk-Olsen。手稿起草：Mette-Marie Zacher Kjeldsen。对重要学术内容的审稿：所有作者。统计分析：Katrine Holde。资金支持：Liselotte Vogdrup Petersen和Trine Munk-Olsen。行政、技术或物质支持：无。监督：Liselotte Vogdrup Petersen和Trine Munk-Olsen。

**致谢**

在准备本手稿的过程中，我们使用了ChatGPT（GPT-4，OpenAI，加利福尼亚州旧金山）进行语言编辑，以提高清晰度和语法准确性。该工具仅在2025年4月和5月用于此目的。作者对手稿的内容和完整性负全责。我们感谢博士生Zenia Elise Damgaard B?k在修订过程中提供的数据管理和分析帮助。

**资金来源**

M.M.Z.-K.获得了Lundbeck基金会（资助编号32691和R433-2023-565）的支持。T.M.-O.和M.L.M.也获得了Lundbeck基金会（资助编号32691）的支持。V.B.、E.E.B.和T.M.-O.由美国国家心理健康研究所（NIMH，资助编号R01MH122869）资助。资助机构并未参与研究的设计、数据收集、分析、手稿撰写或决定投稿发表。

**披露**

通讯作者（M.-M.Z.K.）确认手稿客观、准确地反映了研究结果。

**利益冲突**

K.B.M.在过去三年内从Medice Nordic获得了演讲费。T.M.-O.在过去三年内从Lundbeck A/S获得了演讲费。其他作者声明没有利益冲突。

**数据可用性说明**

本研究使用的数据来源于医疗记录和丹麦国家登记系统，其中包含敏感的个人信息。根据丹麦数据保护法规，不得公开共享个人层面的数据。符合丹麦数据访问标准的研究人员可通过向Statistics Denmark申请获得数据访问权限。