自然抵抗卵巢过度刺激综合征的梅花雀科鸟类揭示巨噬细胞GPR183作为潜在治疗靶点

《Advanced Science》：Natural Resistance to Ovarian Hyperstimulation Syndrome in Estrildid Finches Reveals Macrophage GPR183 as a Potential Therapeutic Target

　　

自发性卵巢过度刺激综合征（OHSS）与促卵泡激素受体（FSHR）的功能获得性突变密切相关。研究人员观察到，梅花雀科（Estrildid）鸟类天然携带人类中发现的导致疾病的FSHR p.Thr449Ala功能获得性突变，却不发生OHSS，这为研究OHSS的预防机制提供了独特的系统。跨物种单细胞分析显示，作为卵巢中数量最丰富的免疫细胞，巨噬细胞在OHSS进展中起关键作用。在鸟类和大鼠模型中，巨噬细胞的耗竭均加剧了OHSS的临床表现。药理激活卵巢巨噬细胞中的G蛋白偶联受体183（GPR183）可显著缓解OHSS症状。机制上，巨噬细胞GPR183的激活通过下调炎症因子（白介素1α：IL1A，白介素6：IL6，白介素1β：IL1B）并上调响应外界刺激的免疫调节因子（酸性鞘磷脂磷酸二酯酶样3A：Smpdl3a，巨噬细胞表达基因1：Mpeg1，上皮间质相互作用1：Epsti1，Unc-93同源物B1：Unc93b1，载脂蛋白B mRNA编辑酶催化亚基1：Apobec1）来维持卵巢免疫稳态。它显著改变了巨噬细胞与内皮细胞/基质细胞之间由CD44分子（CD44）/多配体聚糖4（SDC4）介导的细胞间通讯，从而调节卵巢微环境。该研究确定卵巢巨噬细胞是OHSS的关键治疗靶点，并提出GPR183是基于巨噬细胞精准干预的新型受体靶点。

论文解读：梅花雀科鸟类天然抗性的进化启示——巨噬细胞GPR183成OHSS治疗新靶点

研究背景与意义

卵巢过度刺激综合征（OHSS）是辅助生殖技术中严重的医源性并发症，也与自发性促卵泡激素受体（FSHR）功能获得性突变相关。尽管已知血管内皮生长因子（VEGF）是其关键致病因子，且现有临床管理策略有限，但对于具有高风险FSHR突变的个体，仍缺乏有效的预防性治疗手段。值得注意的是，人类FSHR p.Thr449Ala突变导致的受体高敏是OHSS的重要遗传基础，然而研究人员发现，天然携带该突变的梅花雀科鸟类却并未表现出OHSS症状。这一现象提示了进化过程中可能形成了独特的适应性保护机制。发表在《Advanced Science》上的这项研究，利用这一自然模型，旨在解析抵抗OHSS的细胞与分子基础，并探索其转化医学价值。

关键技术方法概述

本研究综合运用了跨物种比较生物学、单细胞转录组测序（scRNA-seq）、基因编辑及药理学干预等手段。研究对象包括梅花雀科鸟类（斑胸草雀、白腰文鸟等）与非梅花雀科鸟类（金丝雀）、FSHR^449A敲入小鼠及Wistar大鼠OHSS模型。关键技术涵盖：构建鸟类与大鼠OHSS诱导模型；利用10x Genomics平台进行卵巢组织单细胞文库构建与测序；通过氯膦酸盐脂质体（CL）实现体内巨噬细胞耗竭；使用GPR183内源性激动剂7α,25-二羟基胆固醇（7α,25-OHC）进行干预治疗；结合CellChat算法进行细胞间通讯分析；以及采用Western Blot、qRT-PCR、ELISA和免疫荧光染色等进行分子验证。

研究结果

2.1 巨噬细胞介导的抗炎活性是梅花雀科鸟类抵抗OHSS的关键

研究人员首先证实了梅花雀科鸟类天然携带的FSHR p.Thr449Ala突变增强了配体敏感性，但在体内却未引发OHSS样症状。通过构建多物种卵巢单细胞图谱，发现巨噬细胞是卵巢中主要的免疫细胞，且在梅花雀科鸟类的巨噬细胞中表现出显著的转录重编程。这些巨噬细胞维持着低炎症的免疫状态，表现为免疫调节基因（Smpdl3a, Mpeg1等）的高表达和炎症因子（IL1B, IL6）的低表达。当使用氯膦酸盐脂质体耗竭斑马雀的卵巢巨噬细胞后，其固有的OHSS抗性消失，表现为卵巢重量增加、雌激素水平升高及炎症因子上调。这表明巨噬细胞是维持该物种卵巢免疫稳态、抵抗FSHR高敏反应的核心细胞群体。

2.2 巨噬细胞耗竭加剧啮齿类动物OHSS发病进程

在大鼠OHSS模型中，研究人员同样观察到卵巢巨噬细胞比例显著增加，且转录组变化最为剧烈。与鸟类实验一致，巨噬细胞耗竭不仅未能缓解症状，反而进一步增加了大鼠的卵巢体积、血管通透性（VEGF水平）及炎症因子表达。这双向验证了巨噬细胞在不同物种的OHSS病理进程中均扮演着关键的负向调节角色，其功能丧失会加剧疾病表型。

2.3 Fshr^449A敲入小鼠中巨噬细胞调控作用保守

利用FSHR^449A敲入小鼠模型，研究人员排除了物种差异的干扰，证实在哺乳动物中，携带该致病突变同样会导致巨噬细胞免疫调节功能紊乱。在OHSS诱导下，突变小鼠的卵巢巨噬细胞表现出与人类病理相似的促炎倾向，即炎症因子上调而免疫调节因子下调。这确立了巨噬细胞作为连接FSHR功能获得性突变与OHSS炎症反应之间的保守关键介质。

2.4 GPR183是治疗OHSS的潜在靶点

通过对梅花雀科鸟类特异性高表达GPCR的筛选，并结合公共数据库分析，研究人员锁定GPR183为关键分子。GPR183在人和大鼠的卵巢巨噬细胞中均有表达。在OHSS大鼠模型中，给予GPR183的内源性激动剂7α,25-OHC治疗后，大鼠的卵巢肿大、血清雌二醇及VEGF水平均显著降低。机制上，7α,25-OHC治疗抑制了cAMP-PKA-CREB信号通路，下调了促炎因子（Il1a, Il6, Il1b），并逆转了免疫调节因子的异常表达，有效重塑了卵巢微环境。

2.5 巨噬细胞耗竭消除GPR183激动剂的治疗效果

为了明确GPR183的治疗靶点位置，研究人员在巨噬细胞耗竭的OHSS大鼠中给予了7α,25-OHC。结果显示，缺失巨噬细胞后，7α,25-OHC的保护作用完全消失，OHSS症状无改善，炎症因子亦未被抑制。即使通过局部卵巢注射方式耗竭巨噬细胞，同样阻断了药物疗效。这确凿地证明了GPR183激动剂的治疗效应完全依赖于卵巢巨噬细胞的存在及其功能完整性。

2.6 7α,25-OHC通过调节巨噬细胞介导的细胞通讯网络发挥作用

深入的单细胞通讯分析揭示，GPR183激活改变了巨噬细胞与其他卵巢细胞（内皮细胞、基质细胞、平滑肌细胞、膜细胞）之间的互作模式。具体而言，7α,25-OHC处理显著抑制了由SDC4介导的信号通路，同时增强了由CD44介导的信号通路。这种配体-受体对的转换，纠正了OHSS状态下过度活化的细胞间通讯，减少了炎症信号的传递，从而修复了受损的卵巢免疫微环境。

结论与讨论

本研究从进化医学的独特视角出发，揭示了梅花雀科鸟类虽携带致病性FSHR^449A突变，但通过上调卵巢巨噬细胞中的GPR183表达，维持了低炎症免疫平衡，从而进化出抵抗OHSS的自然适应性。研究不仅阐明巨噬细胞通过GPR183?CD44/SDC4轴调控卵巢微环境的精细机制，还成功将这一自然现象转化为治疗策略：在大鼠模型中，激活GPR183可有效缓解OHSS症状。该工作确定了卵巢巨噬细胞及其关键受体GPR183为OHSS防治的新靶点，为开发基于免疫调节的精准干预方案提供了重要的理论依据和转化潜力。