综述：从表观遗传学视角看母体肠道菌群对胚胎和胎儿发育的影响

《Comprehensive Physiology》：Epigenetic Perspectives on Maternal Gut Microbiota's Impact on Embryonic and Fetal Development

　　

： 妊娠期暴露于有害环境以及母体营养状况是影响子代发育的关键因素；然而，母胎相互作用的潜在机制仍有待阐明。近年来，肠道菌群和表观遗传学的研究为理解这些机制提供了新的视角。本文从表观遗传学视角，系统总结了母体肠道菌群影响产前发育的潜在机制。此外，讨论了个性化营养干预在胚胎和胎儿发育期非传染性疾病预防中的作用，旨在为促进健康妊娠和实现早期疾病预防提供新见解和干预靶点。

论文主体内容总结：

1 引言

本文综述旨在从表观遗传学角度，系统阐述母体肠道菌群如何影响胚胎和胎儿发育。胚胎期是器官形态发生和易受致畸因素影响的关键窗口，而胎儿期则是器官进一步成熟和快速生长的时期。胎盘作为连接母体与胎儿的桥梁，是气体交换、营养供给、内分泌和免疫调节的核心器官。肠道菌群通过再加工食物合成必需微量营养素、发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs）等，维持母体免疫平衡，为胎儿发育提供稳定环境。表观遗传学机制，特别是David Barker提出的“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）理论，为理解母体环境对子代编程的影响提供了理想框架。母体肠道菌群失调可能导致关键代谢物缺乏，进而破坏胚胎正常的表观遗传修饰，增加出生缺陷风险。母体营养状态和肠道菌群的变化可能通过表观遗传修饰间接影响胚胎和胎儿发育。

2 妊娠期的母体适应

胎盘是胚胎和胎儿感知母体变化的重要器官，其屏障功能可选择性阻挡大部分细菌和病原体。母体肠道菌群可通过其分泌的SCFAs和免疫因子间接影响胚胎和胎儿发育。母体肠道菌群的改变与多种妊娠并发症相关。

2.1 母体肠道菌群的组成与动态变化

作为人体的“第二基因组”，肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门主导。孕期母体肠道菌群会发生显著变化，直接影响到母体代谢和免疫状态。在孕早期，菌群结构与未孕女性相似；孕中期，α多样性下降而β多样性增加；孕晚期，α多样性降至最低，以支持胎儿生长冲刺并为分娩做准备。这些变化受到母体健康状况、激素变化和饮食等因素的调节。

2.2 母体的系统性适应

胚胎微环境由母源性营养和激素、复杂的细胞外基质及细胞间信号网络构成，与胚胎细胞相互作用调控其生长、分化和组织形成。本部分讨论了孕期母体代谢、内分泌功能和免疫的变化及其对胚胎和胎儿发育的影响。

2.2.1 母体代谢与内分泌适应：孕早期母体代谢呈现正常胰岛素敏感性和空腹血糖下降趋势，以保障胚胎着床。孕中期，人胎盘催乳素分泌增加驱动母体代谢向分解代谢倾斜，胰岛素敏感性进行性下降，并出现生理性高脂血症。孕晚期，胰岛素抵抗达到峰值，胎儿信号分子DLK1分泌进入母体循环，调节母体脂肪代谢。

2.2.2 母体免疫适应：孕期母体免疫系统维持动态平衡。孕早期呈促炎状态，利于胚胎着床。孕中期转为抗炎模式，建立对胚胎的免疫耐受，调节性T细胞数量显著增加。孕晚期再次转为促炎状态，为分娩做准备。

2.3 胎盘的SCFAs转运及其对胚胎和胎儿发育的调控

肠道菌群的主要代谢产物包括SCFAs、胆汁酸及其衍生物、氨基酸相关代谢物等。其中，乙酸、丙酸和丁酸占SCFAs总量的90%以上，由不同菌种通过特定代谢途径产生。这些SCFAs可通过多种途径影响发育。

2.3.1 SCFAs的胎盘转运机制：在胎盘形成早期，SCFAs可刺激胎盘血管内皮细胞形成新的血管分支。这些化合物可激活胎盘组织中的G蛋白偶联受体，并转化为乙酰辅酶A，从而调节胎盘功能和胚胎发育。

2.3.2 SCFAs在胚胎和胎儿发育中的调控机制：母源性SCFAs对胚胎和胎儿器官发育有深远影响。研究显示，丙酸盐可通过激活胚胎肠道和胰腺中的GPR43，增强表达胰高血糖素样肽-1的肠道内分泌细胞和胰腺β细胞的发育。丙酸盐作为GPR41的最有效激动剂，还能促进胚胎交感神经细胞的发育。此外，丙酸还能通过诱导胎儿大脑中组蛋白H4K12的乳酸化，激活cGMP-PKG信号通路，调控胎儿髓鞘形成。母体SCFAs还支持胎儿免疫系统的建立。丙酸和丁酸可能通过抑制组蛋白去乙酰化酶，促进调节性T细胞的分化，从而建立胎儿免疫耐受机制。

2.4 母体肠道菌群失衡与产前发育不良的关联

目前主流观点认为，母体肠道微生物并非直接进入子宫影响胎儿，而是通过“肠-生殖轴”整合环境信号，间接影响胎儿发育。

2.4.1 母体肠道菌群在胎盘中的信号机制：孕早期母体肠道菌群的缺失可通过影响血管生成蛋白水平损害胎盘血管成熟。菌群产生的硫胺素可激活胎盘Notch信号通路，促进胎盘血管生成。胎盘外泌体可递送菌群调节的信号分子。菌群产生的色氨酸代谢物可促进髓源性抑制细胞和RORγt+调节性T细胞向胎盘募集。菌群失衡导致异常的色氨酸代谢产物可穿过胎盘屏障，抑制胎盘和胎儿大脑中的IFN-β信号通路，损害胎儿血脑屏障发育。菌群失衡还可通过调节胎盘糖代谢影响NK细胞的IFN-γ分泌。

2.4.2 孕前母体肠道菌群失调对卵母细胞发育的影响：肠道菌群失调与多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、不孕症和妊娠并发症相关。例如，肥胖相关的菌群移植和高脂饮食诱导的Christensenellaceae R-7 group丰度下降，可通过损害卵巢嘧啶代谢、降低丁酸水平以及改变卵巢组织中DNA甲基化和组蛋白修饰水平，导致卵母细胞减数分裂异常、母体mRNA损伤和胚胎发育能力受损。

2.4.3 肠道菌群对胚胎发育的调控：母体肠道菌群失衡与胚胎发育异常显著相关，尤其是神经系统发育。这种失衡可能导致炎症反应增加，从而影响胚胎细胞分化和器官形成。菌群失衡会提高脂多糖水平，通过激活NF-κB和IL-6信号阻碍胎儿神经发生。摄入益生菌可缓解炎症相关的胚胎发育障碍。某些菌群（如Bacteroidetes family S24-7和乳杆菌）的富集可增强子宫容受性，有益于胚胎存活。然而，母体孕期感染幽门螺杆菌可能损害叶酸和维生素B₁₂的吸收，增加子代神经发育障碍风险。

2.4.4 肠道菌群对胎儿发育的调控：孕期正常的肠道菌群可促进调节性T细胞的产生，维持母体对胎儿的免疫耐受。菌群失衡可显著减少母体调节性T细胞数量，增加早产风险，而补充丁酸盐可恢复Treg细胞数量。母体肠道菌群可通过增加色氨酸代谢产物，抑制母胎界面过度活跃的IFN-γ+和IL-17+ T细胞反应，防止因免疫紊乱导致的胎儿吸收。

2.4.5 肠道菌群对产后发育的调控：孕期使用抗生素可能抑制菌群多样性，影响产后新生儿肠道菌群的建立。孕早期暴露于抗生素可降低母体肠道中罗伊氏乳杆菌的丰度，通过丙酸盐介导的GPR41-GDNF/RET/SOX10信号通路影响子代肠道神经系统发育。在母体免疫激活等情况下，补充吲哚-3-丙酸可能通过增加益生菌丰度来降低子代对结肠炎的易感性。

3 表观遗传机制在母体肠道菌群影响产前发育中的作用

大量研究表明，产前发育期发生的疾病与表观遗传改变密切相关。表观遗传学通过DNA甲基化、RNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA修饰等化学标记调控基因表达。母体肠道菌群对胚胎和胎儿发育影响的研究揭示，表观遗传调控提供了一个新视角。

3.1 DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶催化下，在DNA分子特定位点选择性添加甲基的化学修饰过程，主要发生在CpG位点。母体叶酸缺乏可损害甲基供体的产生，影响胎盘和胚胎的整体DNA甲基化水平。母体肠道菌群一方面可能通过其代谢物SCFAs影响胚胎DNA甲基化模式；另一方面，可能通过调节甲基供体的可用性直接调控胚胎和胎儿的DNA甲基化过程。例如，某些益生菌可产生叶酸和B族维生素作为DNA甲基化的甲基供体。无菌小鼠肠道DNA甲基化水平显著降低，而重新定植菌群后可显著增强。

3.2 RNA甲基化

RNA甲基化主要指在RNA分子的特定碱基上添加甲基，主要包括m⁶A、m⁵C和m⁷G，在RNA稳定性、翻译效率和选择性剪接中起关键作用。体内m⁶A水平可能受肠道菌群调节。例如，肠道共生菌可通过甲硫氨酸调节胰岛素受体RNA的m⁶A甲基化。乳杆菌和双歧杆菌可通过叶酸增加肠道组织RNA中的m⁶A水平。m⁶A修饰在早期胚胎发育和免疫耐受中起关键作用。研究表明，母体肠道菌群可能参与胎儿大脑m⁶A修饰的动态调节。

3.3 蛋白质与非编码RNA修饰

组蛋白修饰是指发生在组蛋白蛋白质上的化学修饰，通过调整DNA的缠绕紧密程度来精确调控基因的“开启”与“关闭”。在胚胎发育过程中，组蛋白修饰的动态变化至关重要。类似于DNA甲基化，组蛋白修饰也可受肠道菌群及其代谢物的调节。肠道菌群倾向于通过调节甲基供体的产生来影响组蛋白甲基化水平，而肠道代谢物则更显著地调节组蛋白乙酰化修饰。在组蛋白乙酰化中，菌群产生的SCFAs可抑制组蛋白去乙酰化酶表达，从而促进组蛋白乙酰化。孕期母体肠道菌群的改变也会影响胎儿的组蛋白修饰。

非编码RNA不编码蛋白质，但在调控胚胎基因表达和细胞功能中起关键作用。其表达受DNA和RNA甲基化调控。值得注意的是，肠道菌群与非编码RNA保持密切的相互作用。例如，益生菌可通过下调miR-144抑制肠上皮细胞通透性。下调的miR-30a-5p可抑制小鼠和人类肠道中罗伊氏乳杆菌的生长。长链非编码RNA也受肠道菌群调控。虽然多种迹象表明母体肠道菌群可能通过非编码RNA调控影响胚胎发育，但具体机制尚待证实。

3.4 表观遗传调控的可塑性与环境适应

表观遗传可塑性是指在不改变DNA序列的情况下，通过表观遗传修饰动态调控基因表达，使生物体能够适应环境变化。在产前发育期间，表观遗传修饰展现出显著的可塑性，能够响应母体环境变化，并诱导基因表达的持久改变。肠道菌群作为连接人类与环境的哨兵，可以通过改变表观遗传修饰对环境变化做出快速响应。此外，表观遗传修饰不仅能在胚胎发育期间发挥作用，还可能通过对后代表型和适应性的代际效应产生影响。

4 影响母体肠道菌群和产前发育的环境因素的表观遗传机制

4.1 环境暴露引起的表观遗传变化

在早期胚胎发育中，药物暴露可能通过改变γ-氨基丁酸系统功能导致子代大脑发育和行为异常。越来越多的研究表明，环境暴露可能通过表观遗传改变来影响基因表达和调控。环境毒素主要通过改变DNA甲基化和组蛋白修饰来影响与产前发育相关的基因表达。此外，孕前父系环境暴露可能通过精子中的表观遗传标记影响后代健康。父系暴露于环境毒素可修饰表观遗传标记，调节与肿瘤和细胞生长相关的基因表达。

4.2 母体肠道菌群介导的环境影响传递机制

环境变化也可以通过改变母体肠道菌群的组成间接影响产前发育。母体肠道菌群作为一个动态且敏感的生态系统，是孕期的关键“环境传感器”和“信号转导器”。它通过将外部环境因素转化为内部生物信号，再通过胎盘传递给胎儿，从而影响胚胎的健康发育。例如，产前暴露于抗生素可增加辅助性T细胞1的数量，同时降低辅助性T细胞2、辅助性T细胞17和双阳性T细胞的水平。暴露于环境毒素会显著改变孕鼠的肠道菌群组成，这种失调与新生儿发育缺陷风险增加相关。相反，摄入叶酸、维生素和益生菌可以在一定程度上减轻对胚胎的毒性作用。

5 母体营养与肠道菌群对表观遗传调控的影响

5.1 孕期营养状况对肠道菌群的调节作用

孕期营养状况显著影响母体肠道菌群的组成和功能，进而影响胎儿健康发育。不良的营养状况会导致微生物多样性减少和菌群失调。具体而言，超重或肥胖孕妇的肠道菌群与正常体重孕妇存在差异。