免疫抑制药物与类风湿性关节炎患者的非严重感染：一项前瞻性队列研究

《ACR Open Rheumatology》：Immunosuppressive Medications and Nonserious Infections in People With Rheumatoid Arthritis: A Prospective Cohort Study

　　摘要

目的
类风湿性关节炎（RA）患者发生严重感染的风险增加，但对于非严重感染的了解较少。我们的前瞻性队列研究评估了RA药物与非严重感染风险之间的关联。

方法
我们通过一个基于社区风湿病实践的研究网络远程招募了RA成人患者。参与者加入了ArthritisPower登记系统（现称为PatientSpot），并完成了基线调查以及最多六次月度随访调查。利用连续月度调查的数据，我们分析了前一次调查中的药物使用情况与后续调查中的感染报告之间的关联，并调整了混杂因素。

结果
我们共招募了351名RA患者（平均年龄60岁，84%为女性），他们报告了439次感染（每100患者年330次感染）。在1,075个符合条件的观察结果中，分析了药物使用与感染之间的关联，其中289次感染（27%）伴随医疗就诊或抗生素使用。与未使用生物制剂或JAK抑制剂（JAKi）的传统合成疾病修饰抗风湿药（DMARDs）患者相比，当前使用生物制剂或JAKi与任何感染结局均无关联。每日使用≥10毫克糖皮质激素的患者感染发生率更高（比值比1.94，95%置信区间0.89–4.24）。季节、既往感染、功能较差以及居住在农村地区与一种或两种感染结局显著相关。

结论
与传统疗法相比，生物制剂和JAKi并未增加非严重感染的风险。鉴于非严重感染的风险可能更多由暴露因素和整体健康状况决定，未来的研究应评估在患者感染时中断药物治疗是否会影响结果。

引言
感染是类风湿性关节炎患者发病和死亡的主要原因之一。严重感染是RA患者死亡的三大原因之一。共病和RA的严重程度会增加感染风险，但免疫抑制药物是主要的可改变风险因素。
然而，对于更常见的非严重感染的风险知之甚少。这些感染往往不会导致正式的医疗就诊或抗生素处方，因此可能在行政数据中未能完全记录。此外，大多数患者登记系统和试验中数据收集的频率不足以及缺乏针对非严重感染的特定问题，限制了全面了解这些结局及其对患者影响的能力。非严重感染在RA患者中比严重感染更为普遍，并可能对生活质量产生重大影响。这些感染还可能影响RA的治疗决策并导致治疗中断。
我们进行了一项前瞻性观察性研究，通过每月调查的患者自我报告来全面收集非严重感染情况。我们的目标是评估不同的RA治疗方法（包括疾病修饰抗风湿药[DMARDs]和糖皮质激素）与非严重感染风险之间的关联，假设高剂量糖皮质激素与非严重感染风险的关联最为密切。

患者与方法
我们在2022年7月至2023年7月期间远程招募了在“Excellence Network in Rheumatology to Innovate Care and High-Impact Research (ENRICH)”中就诊的成人患者。在同意参与研究的风湿病医生的患者中，我们利用电子健康记录（EHR）筛选出年龄≥19岁、诊断为RA、无狼疮、炎症性肠病或强直性脊柱炎，并且在EHR中记录为正在接受肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、JAK抑制剂（JAKi）、阿巴西普或甲氨蝶呤（未使用JAKi或生物制剂）治疗的患者。尽管接受其他DMARDs的RA患者也有资格参与，但我们重点招募了特定类型的药物使用者，以确保有足够的亚组进行分析。首先，通过电子邮件向潜在符合条件的患者发送邀请。随后，远程招募人员通过短信联系患者，再通过电话介绍研究内容，并最终发送电子邮件或短信链接让他们参与研究。如果无法联系到患者，一周后会再次尝试联系。潜在参与者会被引导至一个同意参与的页面，提供知情同意书并回答筛查问题以确认资格。符合条件的患者使用智能手机或电脑注册ArthritisPower（现称为PatientSpot）。注册后，他们会在PatientSpot应用程序中完成初始调查。还通过基于网络的调查收集了一些额外基线信息。患者随后被要求每30天在PatientSpot应用程序中完成一次随访调查。到期时会通过电子邮件和应用程序锁屏通知提醒他们完成调查。未完成调查的患者会由研究协调员通过短信或电话提醒。参与者每完成一次随访调查可获得15美元。

数据收集
基线数据包括人口统计学特征、RA病程、既往RA治疗、共病和其他患者特征。我们还从EHR中提取了糖尿病（诊断或在入组前一年使用糖尿病药物）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘（入组前一年诊断）的信息，以及之前使用的生物制剂或JAKi的数量（所有数据均来自入组前）。我们使用入组前最近的记录提取了关节压痛和肿胀的数量、医生总体评估分数和C反应蛋白结果。在基线调查和所有随访调查中，参与者报告了当前使用的药物（包括糖皮质激素剂量）、自我报告的结局以及过去30天的RA发作情况。通过美国国家卫生统计中心的县分类来确定城市与农村居民身份。
参与者报告了过去30天的感染情况（主要研究结局）。有感染的患者报告了感染类型、持续时间、感染是否持续、严重程度（1-7李克特量表）、修改后的Jackson症状调查（测量上呼吸道感染八种症状的存在和严重程度，范围0-32，≥5符合临床疾病的主观标准），以及感染是否导致缺勤、使用抗生素、暂时停用RA药物、就诊医生办公室或紧急护理中心、急诊科就诊或住院。

统计分析
基线时队列特征的描述性分析。感染发生率按人年计算，即每月有感染记录的调查次数除以总调查次数再乘以12，同时排除了上个月调查中报告持续感染的调查，以避免重复计算跨越两个月份的感染。一个月内有多于一次感染的患者被计为一次感染。为了分析药物使用与感染之间的关联，我们将分析限制在当前调查前一个月已有完整调查的情况下，以便捕获前一次调查中的暴露因素（如药物）和当前调查中的结局（过去30天的感染）。同样，排除了上一次调查中有持续感染的患者。主要关注的暴露因素包括DMARD使用和糖皮质激素剂量。DMARDs分为：（1）未使用生物制剂或JAKi的传统合成疾病修饰抗风湿药（csDMARDs）；（2）TNFi；（3）非TNFi生物制剂；（4）JAKi（每种情况都可伴有或不伴有csDMARDs）。仅使用csDMARDs的组进一步分为两组：一组之前未使用过生物制剂或JAKi（参考组），另一组之前使用过生物制剂或JAKi（根据先前的文献显示这些人群的感染风险存在显著差异，可能是由于在治疗后避免使用生物制剂或JAKi所致），以及我们自己的观察结果。糖皮质激素剂量根据患者的自我报告分为：未使用、≤5毫克/天、>5毫克/天或>10毫克/天。主要结局是当前调查中报告的任何感染（其中绝大多数是非严重感染）。预先指定的次要结局是感染导致抗生素使用或医疗利用（就诊医生、紧急护理、急诊科就诊或住院），排除了这些细节不明确的感染（523次感染中的11次）。

分析方法
使用逻辑回归和广义估计方程以及稳健的方差估计量来评估前一次调查中的药物使用与当前调查中的感染报告之间的关联，考虑了每个参与者的多次观察结果，并调整了预先指定的混杂因素。主要分析中的协变量包括：（1）基线调查中的年龄类别、性别、种族和民族（自我报告）、地区、居住地区（城市或农村）、糖尿病、哮喘或COPD、吸烟状况；（2）阿片类药物、非甾体抗炎药、RA发作、患者报告的结局测量信息系统（PROMIS）功能、医生总体评估分数和前一次调查中的感染；（3）当前调查中的季节。还进行了多项敏感性分析，包括：（a）对基线变量缺失较多的情况（如COVID-19和流感疫苗接种、过去一年的感染和住院、与幼儿同住）进行额外调整；（b）对EHR变量（如关节压痛和肿胀数量、医生总体评估分数、体重指数（BMI）和C反应蛋白的对数转换值）进行多重插补和线性回归及链式方程调整；（c）仅限于接受稳定DMARD治疗三个月的患者；（d）排除前一次调查中有任何感染的患者（不仅仅是持续感染）。为了评估不同治疗类型或糖皮质激素剂量患者的感染特征或感染严重程度是否存在差异，我们描述性地比较了不同DMARD类别和糖皮质激素剂量类别中的感染类型，并使用线性回归比较了感染严重程度和医疗利用的测量结果，对于分类变量则使用卡方检验或费希尔精确检验。该研究是经机构审查委员会（IRB）批准的研究方案（Advarra #201607783）的子研究。IRB认为该子研究无需额外审批。所有受试者均对主研究及其附加内容提供了知情同意。

招募和队列特征
在727名访问同意参与页面的参与者中，660人（90.8%）完成了同意书，641人（88.2%）通过了筛选问题，418人（57.5%）在PatientSpot注册，351人（48.3%）开始参与并完成了基线调查。在5,248名收到邮件邀请的患者中，258人（4.9%）成功在PatientSpot注册；在1,316名被远程招募人员联系的患者中，155人（11.8%）在PatientSpot注册。351名参与者中，平均年龄为60岁，84%为女性，87%为非西班牙裔白人（表1，补充表1）。基线时，78%的参与者正在使用生物制剂或JAKi，最常见的是TNFi，22%的参与者仅使用csDMARDs（其中83%使用甲氨蝶呤）。24%的参与者使用了糖皮质激素，大多数（71%）的剂量≤5毫克/天。参与者通常患有长期RA，关节压痛和肿胀较少，医生总体评估分数较低（表1）。**基线参与者特征***

- 至少完成一次随访调查的受试者，n = 293
- 仅完成基线调查的受试者，n = 58
- 所有受试者，n = 351

**随访调查次数，中位数（IQR）**
- 5次（3–6次）
- 0次（0–0次）
- 5次（1–6次）

**年龄，平均值（SD），岁**
- 59.8（13.6）
- 61.4（12.9）
- 60.1（13.5）

**性别，n（%）**
- 女性，251（85.7）
- 男性，44（75.9）
- 其他，295（84.0）

**白人非西班牙裔，n（%）**
- 256（87.4）
- 50（86.2）
- 其他，306（87.2）

**合并症，n（%）**
- 糖尿病，37（12.6）
- 哮喘或COPD，54（18.4）
- 纤维肌痛或慢性疼痛，67（25.5）
- 目前吸烟，17（5.8）

**基线用药**
- 仅使用常规合成疾病修饰抗风湿药（csDMARD），41（14.1）
- 同时使用常规合成疾病修饰抗风湿药和生物制剂或JAK抑制剂（csDMARD + biologic/JAKi），49（14.0）
- 仅使用生物制剂或JAK抑制剂（biologic/JAKi），26（8.9）
- 使用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi），122（41.9）
- 使用非TNFi生物制剂，69（23.7）

**当前使用的DMARD**
- 仅使用csDMARD，41（14.1）
- 同时使用csDMARD和生物制剂或JAK抑制剂，8（13.8）
- 同时使用csDMARD和JAK抑制剂，28（8.0）
- 使用TNFi，34（58.6）
- 使用非TNFi生物制剂，77（22.1）
- 使用JAK抑制剂，28（9.6）

**糖皮质激素（过去30天内）**
- 未使用，227（78.0）
- 使用≤5 mg，46（15.8）
- 使用5–10 mg，9（3.1）
- 使用>10 mg，9（3.1）

**既往使用生物制剂或JAK抑制剂**
- 248（84.6）
- 49（84.5）
- 297（84.6）

**疾病活动度，中位数（IQR）**
- 医生总体评估（0–10分），1.0（0–3.5）
- 关节压痛计数（0–28个），2（1–6）
- 关节肿胀计数（0–28个），1（0–4）
- CRP（mg/dL），0.3（0.1–0.6）

**其他患者特征**
- 过去一年住院感染，15（5.7%）
- 过去一年接种流感疫苗，170（64.6%）
- 曾接种COVID疫苗，229（87.1%）

**注释：**
COPD：慢性阻塞性肺疾病；CRP：C-反应蛋白；csDMARD：常规合成疾病修饰抗风湿药；DMARD：疾病修饰抗风湿药；EHR：电子健康记录；IQR：四分位距；JAKi：JAK抑制剂；TNFi：肿瘤坏死因子抑制剂。

* 数据基于患者报告，除部分使用EHR数据（针对完成随访调查的30名患者和未完成随访调查但基线数据缺失的5名患者）。吸烟数据来自门诊就诊时的患者报告，否则来自EHR记录。糖尿病定义基于糖尿病诊断或使用糖尿病药物。

**注意事项：**
- 有些患者的用药信息缺失。
- 部分患者的CRP值缺失。
- 完成随访调查的293名患者中，83%完成了≥1次随访调查（中位数为5次）。完成随访调查的患者中，女性比例较高，更多使用甲氨蝶呤和非TNFi生物制剂。

**感染情况：**
共完成1,681次调查（351次基线调查和1,330次随访调查），报告了523例感染。7次调查中感染数据缺失，84名参与者在上次调查时报告仍有感染。排除这些调查后，1,590次调查中有439例感染（27.6%）。感染发生率为每人每年3.3次（330次/100人年）。

**感染类型：**
最常见的感染是上呼吸道感染（55.6%），其次是COVID（11.4%）、尿路感染（8.9%）和胃肠道感染（7.1%）。

**药物与感染的关系：**
在1,330次随访调查中，1,242名参与者在上个月完成了调查。其中，35名参与者数据缺失或未使用DMARD，因此有1,207次有效随访调查。1,075名参与者中有132名报告上个月仍有感染，用于主要分析。这些观察结果中，289例感染导致了医疗就诊或抗生素使用。

**药物与感染关联：**
- 在完成随访调查的参与者中，93.4%在前一个月完成了调查。其中，35名参与者数据缺失或未使用DMARD，因此有1,207次有效随访调查。1,075名参与者中有132名报告上个月仍有感染。这些观察结果中，289例感染导致了医疗就诊或抗生素使用。
- 不同DMARD使用类型与感染之间的关联见表2，调整后的结果见图1。
- 未使用生物制剂或JAK抑制剂但过去使用过生物制剂或JAK抑制剂的人感染频率最高（36.9%）；单独使用生物制剂、JAK抑制剂或csDMARD且无既往使用史的人感染频率相似（17.4%–29.8%）。
- 在未调整和调整后的分析中，不同DMARD类别之间的感染风险无显著差异。
- 单独使用csDMARD且过去使用过生物制剂或JAK抑制剂的人发生医疗就诊或抗生素使用的风险显著高于单独使用csDMARD的人（22.9% vs 12.1%，调整后的比值比2.65 [置信区间1.09–6.45]）。

**感染类型与下个月调查中的感染报告关联：**
- 所有感染，n（%）；未调整的OR（95% CI）；调整后的OR（95% CI）
- DMARD类别与感染的关系：
- 仅使用csDMARD且无既往使用生物制剂或JAK抑制剂，142例，38例（26.8%）
- 仅使用csDMARD且之前使用过生物制剂或JAK抑制剂，84例，31例（36.9%）
- 使用TNFi，463例，138例（29.8%）
- 使用非TNFi生物制剂，254例，59例（23.2%）
- 使用JAK抑制剂，132例，23例（17.4%）
- 使用糖皮质激素，856例，218例（25.5%）

**不同剂量糖皮质激素与感染的关系：**
- 每天使用≤5 mg，153例，47例（30.7%）
- 每天使用5–10 mg，33例，8例（24.2%）
- 每天使用>10 mg，33例，16例（48.5%）

**感染导致医疗就诊或抗生素使用的关联：**
- 仅使用csDMARD且无既往使用生物制剂或JAK抑制剂，141例，17例（12.1%）
- 仅使用csDMARD且之前使用过生物制剂或JAK抑制剂，83例，19例（22.9%）
- 使用TNFi，461例，74例（16.0%）
- 使用非TNFi生物制剂，251例，28例（11.2%）
- 使用JAK抑制剂，131例，8例（6.1%）
- 使用糖皮质激素，849例，114例（13.4%）

**结论：**
- 不同DMARD类别和糖皮质激素剂量与感染的关系存在差异。
- 单独使用csDMARD且过去使用过生物制剂或JAK抑制剂的人感染风险较高。
- 使用糖皮质激素剂量>10 mg/天的患者感染频率和导致医疗就诊或抗生素使用的频率最高。特定感染类型及在不同DMARD治疗组中的感染特征*

**csDMARD组（未使用过生物制剂或JAK抑制剂）**
**csDMARD组（曾使用过生物制剂或JAK抑制剂）**
**TNFi组**
**非TNFi生物制剂组**
**JAK抑制剂组**

| 观察例数 | 感染例数（%） |
|---------|-----------|
| 142 | 38 (26.8) |
| 84 | 31 (36.9) |
| 463 | 138 (29.8) |
| 254 | 59 (23.2) |
| 132 | 23 (17.4) |

**具体感染类型（%）**
|------------|-----------|
| 上呼吸道感染 | 21 (14.8) |
| COVID-19 | 6 (4.2) |
| 流感/“流感” | 1 (0.7) |
| 肺炎 | 0 (0.0) |
| 尿路感染 | 3 (2.1) |
| 皮肤或软组织感染 | 2 (1.4) |
| 带状疱疹 | 0 (0.0) |
| 胃肠道感染 | 3 (2.1) |
| 其他 | 2 (1.4) |

**感染持续时间（%）**
| ≤1周 | 13 (35.1) |
| 1–2周 | 18 (48.6) |
| 2–3周 | 3 (8.1) |
| 3–4周 | 3 (8.1) |
| >4周 | 7 (3.3) |

**医疗资源利用情况（%）**
| 使用抗生素 | 12 (32.4) |
| 就诊医生或紧急护理 | 18 (45.0) |
| 急诊 | 11 (5.2) |
| 住院 | 2 (0.9) |
| 错过工作 | 73 (34.6) |

**感染严重程度（1–7分，平均值±标准差）**
| 3.77 (1.57) |
| 3.96 (1.41) |
| 3.45 (1.82) |

**讨论**
在这项针对类风湿性关节炎（RA）患者的前瞻性研究中，我们专门关注非严重感染情况。研究发现，使用生物制剂或JAK抑制剂的参与者，并不比仅使用传统DMARD治疗的参与者更易发生感染。正如预期，之前曾使用过生物制剂或JAK抑制剂但当前仅服用csDMARD的患者的感染率最高；先前的研究也证实了这一群体中感染风险较高，可能是因为之前的感染或其他不良事件导致许多人停止使用这些药物。值得注意的是，糖皮质激素并未显著增加感染风险，尽管每天服用超过10毫克泼尼松的参与者中感染数量较多。此外，研究未发现生物制剂、JAK抑制剂或糖皮质激素与感染持续时间或严重程度存在显著关联。

不同治疗组之间在感染持续时间、医疗资源利用情况或感染严重程度方面未见统计学差异。然而，接受每天5至10毫克糖皮质激素治疗的患者的平均感染严重程度更高（线性回归分析P = 0.005），且这些患者的感染严重程度更可能达到6至7分（Fisher确切检验P = 0.01）。

**糖皮质激素剂量分类下的感染类型和特征**

| 糖皮质激素使用情况 | 观察例数 | 感染例数（%） |
|--------------|---------|-----------|
| 未使用糖皮质激素 | 856 | 218 (25.5) |
| ≤5毫克/天 | 153 | 47 (30.7) |
| >5至≤10毫克/天 | 33 | 8 (24.2) |
| 10毫克/天 | 33 | 16 (48.5) |

**具体感染类型（%）**
|------------|-----------|
| 上呼吸道感染 | 122 | 122 (14.3) |
| COVID-19 | 24 | 2 (1.3) |
| 流感/“流感” | 5 | 0 (0.6) |
| 肺炎 | 3 | 0 (0.4) |
| 尿路感染 | 19 | 2 (2.2) |
| 皮肤或软组织感染 | 10 | 1 (0.7) |
| 带状疱疹 | 2 | 0 (0.2) |
| 胃肠道感染 | 18 | 1 (0.7) |
| 其他 | 15 | 8 (3.9) |

总体而言，我们的研究更全面地捕捉到了非严重感染情况，因为每月进行的感染调查比以往的研究更为频繁（每100人年330例感染）。这可能与生物制剂和JAK抑制剂虽然会增加非严重感染风险，但增幅较小有关。此外，糖皮质激素的剂量依赖性也可能影响感染风险。相比之下，类风湿性关节炎（RA）患者中严重感染需要住院治疗的发病率大约为每100患者年2至5例，具体取决于定义和研究的人群。16, 17, 27 此外，非严重感染经常导致医疗资源的使用、抗生素的使用或缺勤，在我们的研究中，约有20%的患者因感染暂时停用了RA药物。我们之前已经报道了这些感染对药物使用中断和生活质量的影响。10 尽管医生可能对这些感染的认识不足或关注度不高，但它们对患者来说可能是一个重要的问题，并可能影响患者的依从性和接受新药物的意愿。28, 29 了解药物在这些感染中的贡献程度对于医生向患者讲解治疗的风险和益处非常重要。需要考虑几个局限性。感染数据基于患者自我报告而非医生评估，分类错误可能导致偏向于“无”结果，但在94%的呼吸系统感染中，杰克逊症状评分（Jackson symptom scores）≥5，表明具有典型的呼吸系统感染症状，说明患者的报告是准确的。虽然我们使用了连续的调查来确保在结果出现之前对药物使用情况进行评估，但将有过感染史或感染高风险的患者纳入特定治疗方案可能会影响研究结果。不过，我们专门区分了之前使用过生物制剂或JAK抑制剂（JAKi）但目前未使用的患者；尽管无法采用新的用户设计，但当我们要求患者已经接受稳定治疗至少3个月时，还是得到了相似的结果。我们没有所有患者的疾病活动数据或间质性肺病的信息，但我们对患者的全身状况和PROMIS功能评分进行了调整，即使根据电子健康记录（EHR）中的疾病活动指标进行调整，结果也相似。参与研究的受试者较少，且主要为白人；参与研究需要具备数字技术使用能力和英语水平；这些因素可能会影响结果的普遍性或观察到的关联关系。选择偏倚也可能导致纳入了比一般人群更可能报告感染的患者。总之，我们发现非严重感染在RA患者中非常普遍，但生物制剂、JAK抑制剂和低剂量泼尼松并未增加这些感染的风险或严重程度。对于那些经历过或担心这些感染风险的患者，医疗提供者可以解释，减少感染暴露、避免高剂量糖皮质激素的使用以及保持RA疾病的控制可能比常用的RA治疗方法对预防非严重感染更有效果。观察到这些非常常见的感染常常会导致治疗中断，这表明有必要确定治疗中断是否有益，或者这些中断是否不必要的导致疾病病情加重。

作者贡献
所有作者至少参与了以下一项手稿准备工作：概念制定和/或方法学设计、软件开发、调查、数据分析、数据整理、可视化以及最终稿件的起草或审阅/编辑。作为通讯作者，George博士确认所有作者都已批准即将发表的版本，并对文章提交的确认（例如，未被其他期刊考虑）、所呈现数据的完整性以及遵守机构审查委员会/赫尔辛基宣言要求的声明负责。

数据可用性
本研究中的去标识化数据将在作者批准正式书面申请后根据合理请求提供。