利用澳大利亚的相关数据评估口服COVID-19抗病毒药物的有效性：挑战与机遇

《Journal of Infection and Public Health》：Measuring oral COVID-19 antiviral effectiveness using linked Australian data: challenges and opportunities

　　帕尔维恩·法蒂玛 | 阿尼什·斯卡里亚 | 桑德琳·斯泰皮恩 | 艾伦·C·程 | 劳拉·J·爱德华兹 | 伊丽莎白·J·罗宾逊 | 卡罗琳·萨姆普顿 | 贾纳基·阿明 | 贝特·刘
悉尼公共卫生学院，悉尼大学，新南威尔士州，澳大利亚

**摘要**
随着SARS-CoV-2新变种的出现以及疫苗接种率的提高和混合免疫力的增强，及时监测COVID-19抗病毒药物的有效性变得至关重要，尤其是在高风险人群中。本研究评估了利用澳大利亚维多利亚州常规收集的健康数据来估计口服抗病毒药物（莫努匹拉韦和尼玛特雷韦-利托那韦）对严重COVID-19结果的现实世界效果的可行性。

**方法**
我们分析了2022年7月至2023年3月期间确诊为COVID-19的70岁及以上人群的记录关联常规健康数据。应用了三种分析方法（多变量逻辑回归、Cox回归和目标试验模拟）来评估抗病毒治疗与COVID-19发病后35天内住院或死亡风险之间的关联。

**结果**
在所有方法中，抗病毒治疗均与较少的严重结果相关。估计的效果范围从调整后的Cox模型中的风险比0.62（95%置信区间：0.57–0.68）和目标试验模拟中的0.45（95%置信区间：0.41-0.49），到调整后的逻辑模型中的比值比0.28（95%置信区间：0.25-0.30）。

**结论**
总体而言，研究结果支持在老年人中使用口服抗病毒药物。效果估计的差异反映了不同的方法学假设和估计量，而不是治疗效果的直接差异，这突显了使用观察性数据时结合多种分析方法的价值。该研究还强调了提高常规健康数据的质量和标准化的重要性，以加强大流行准备，并支持未来疫情中的及时、基于证据的公共卫生响应。

**引言**
抗病毒药物可以减轻2019冠状病毒病（COVID-19）的严重程度，特别是在高风险人群中。[1] 最常用的两种口服抗病毒药物——尼玛特雷韦-利托那韦（Paxlovid）和莫努匹拉韦（Lagevrio）通过抑制SARS-CoV-2复制起作用，早期使用时可减少疾病进展为重症的情况。[2] 在澳大利亚，这两种药物分别在2022年3月和5月获得批准，并通过药品福利计划（PBS）得到政府资助，用于高风险患者。[3,4] 随机对照试验（RCTs）已证明这两种药物显著降低了高风险且未接种疫苗人群的住院和死亡风险，[5] 但最近的试验[6,7]显示结果不一。多项真实世界研究一致表明尼玛特雷韦-利托那韦有益，而莫努匹拉韦的效果则存在差异。[5,8,9] 新SARS-CoV-2变种的出现、更新/新型疫苗的可用性以及人群中日益增长的混合免疫力（来自疫苗接种和先前感染）意味着需要持续和及时监测这些药物的有效性。这不仅对优化患者结果至关重要，也对制定临床指南、公共卫生政策和资源分配具有指导意义。

**监测和评估当前后急性大流行阶段COVID-19抗病毒药物的有效性面临独特的方法学和后勤挑战。** 在当前情况下进行新的RCT难以实现，因为COVID-19抗病毒药物已成为临床实践中的常规用药。从对照组中 withheld 治疗引发了伦理问题和实际障碍，使得新的试验可行性降低。此外，由于广泛接种疫苗和出现较不严重的变种，严重结果的发生率降低，需要更大的样本量才能检测到临床结果的显著差异。因此，使用大型健康数据集进行的真实世界观察性研究对于在高度接种疫苗和先前感染的人群中生成及时且与政策相关的证据至关重要。

**在本研究中，我们评估了利用澳大利亚常规收集和链接的数据来监测COVID-19抗病毒药物效果的时间可行性，并比较了评估其对严重和致命COVID-19结果影响的不同方法学方法。此外，我们还为未来新兴威胁和干预措施的方法学评估制定了建议，包括最低数据要求。**

**研究设置**
我们使用与澳大利亚维多利亚州确诊COVID-19的个体相关的概率链接数据进行了回顾性队列研究。截至2022年6月，维多利亚州是澳大利亚人口第二多的地区，估计人口为663万，其中11.7%的年龄在70岁及以上。[10]

**数据来源**
我们使用了维多利亚州卫生部COVID-19监测数据集（Transmission and Response Epidemiology Victoria, TREVi）中的去标识化数据，该数据集与由澳大利亚政府卫生部、残疾和老龄化部管理的澳大利亚免疫登记-个人级别集成数据资产（AIR-PLIDA）相关联；PLIDA本身由澳大利亚统计局（ABS）管理和维护。AIR-PLIDA结合了关于疫苗接种、教育、政府支付、收入和税收、就业和人口统计的信息。[11] TREVi和AIR-PLIDA数据集通过ABS的独特个人链接机制安全链接，去标识化数据可供研究人员分析。本研究中使用的链接AIR-PLIDA数据集详见补充表1，并已在其他地方描述。[12]

**研究定义**
我们纳入了TREVi数据集中2022年7月11日起70岁及以上的维多利亚州居民的COVID-19确诊病例，这些病例在PLIDA数据库中有记录，且发病日期在2022年7月11日至2023年3月26日之间。分析中仅包括每个人的第一次报告。选择2022年7月11日作为截止日期，是因为这一天标志着尼玛特雷韦-利托那韦和莫努匹拉韦的公共资助资格扩大到所有70岁及以上的澳大利亚人，不论其合并症或疫苗接种状况如何。2023年3月26日的截止日期是因为这是TREVi中有完整随访数据的最后一段时间。对于本研究，COVID-19的发病日期计算为TREVi中记录的以下最早日期：症状出现日期、第一个阳性样本日期或最早报告日期。

**关注的关键暴露因素是** 在PBS数据集中记录的尼玛特雷韦-利托那韦（PBS项目代码12996B）或莫努匹拉韦（PBS项目代码12910L）的配药情况。暴露定义为从发病日期前2天到发病日期后7天内有配药记录。对于在发病日期前2天内配药的个体，发病日期被重置为抗病毒药物配药日期，以确保随访和结果正确对齐。虽然这个配药窗口比临床推荐的用药时间更宽，但选择这个窗口是在检查了抗病毒药物的PBS配药日期和计算的COVID-19发病日期之间的对齐情况后确定的（见补充图1a）。研究期间每位个体的首次抗病毒药物配药情况被纳入分析。

**主要结果指标**
主要结果指标是计算发病后35天内与COVID-19相关的住院或全因死亡，以先发生者为准。与COVID-19相关的住院（以下简称“住院”）定义为根据维多利亚州医疗相关感染监测协调中心（VICNISS）实时报告的因COVID-19而住院的病例。死亡数据来自关联的死亡登记。

**统计分析**
为了评估使用链接数据的可行性，我们首先描述了研究人群中的关键暴露因素和结果变量，并检查了从计算的COVID-19发病日期到抗病毒药物配药日期以及首次事件（住院或死亡）之间的时间。然后，我们根据抗病毒类型（尼玛特雷韦-利托那韦或莫努匹拉韦）对接受治疗和未接受治疗的个体，在35天内住院或死亡之间的关联进行了估计。借鉴文献中常用的方法，我们采用了三种分析方法来评估COVID-19抗病毒药物的有效性：
1) 使用多变量逻辑回归模型（调整了相关基线混杂因素），估计接受抗病毒治疗的个体与未接受治疗的个体在35天内住院或死亡的调整后比值比（aOR）和95%置信区间（CI）。
2) 使用考虑时间变化暴露的Cox比例风险模型（调整了基线混杂因素），估计抗病毒治疗与35天内住院或死亡率之间的关联风险比（aHR）和95%置信区间。随访从计算的发病日期开始，直到首次住院、死亡或35天（删失）。Cox模型适用于计数过程，其中接受治疗的个体的 person-time 被分类为从随访开始直到抗病毒药物配药日期之前的未治疗时间；之后，个体贡献了治疗后的 person-time。从未接受治疗的个体仅贡献了未治疗时间。
3) 应用目标试验模拟框架来估计COVID-19抗病毒药物的因果效应。假设的目标试验的主要组成部分和我们的模拟试验的详细信息见补充表2。通过倾向得分匹配和精确匹配相结合来平衡测量混杂因素。接受治疗的个体与未接受治疗的个体在COVID-19发病日期（±7天）、年龄（2年范围）、性别、居住在养老机构以及COVID-19疫苗接种状况上进行精确匹配。倾向得分匹配使用了以治疗为因变量、其余混杂因素（见下文）为预测因子的逻辑回归进行计算。由于接受治疗的个体数量是未接受治疗个体的两倍，因此进行了有放回和无放回的匹配，允许对照组重复使用。时间零点（索引日期）定义为接受治疗个体的抗病毒治疗开始日期；对于匹配的未接受治疗的对照组，它与治疗组对应的COVID-19发病日期之后的相同天数对齐。对匹配后的队列应用了具有稳健方差的单变量Cox回归模型来估计HR和95%置信区间。随访时间从时间零点开始，直到住院或死亡，或在发病后35天删失。

**补充表3总结了每种方法中估计的目标（因果）问题、相应的估计量和效应度量。**

**对于所有效果分析，如果住院或死亡发生在计算的COVID-19发病日期之前或当天，或与索引日期相同，则排除这些个体。** 如果在抗病毒药物配药后一天内出现结果，则将该个体归类为未接受治疗，因为治疗不太可能有足够的时间发挥治疗效果。

**所有分析中考虑的关键混杂因素均来自链接数据集（见补充表1）。** 简而言之，包括：年龄、性别、居住区域、最高教育水平、家庭每周收入、在家说英语的情况、出生国、原住民身份以及居住在养老机构的情况。健康相关协变量包括：根据药物配药数据计算的合并症数量（基于Rx-risk [14]）、过去12个月内看全科医生的次数、COVID-19疫苗接种状况、基于利物浦药物相互作用资源在90天内使用尼玛特雷韦-利托那韦禁忌药物的次数，以及之前的COVID-19报告记录。

**所有分析均使用SAS v9.4和R v4.4.1进行。** 为保持数据保密，在分析后对输出数据进行了扰动，以符合澳大利亚统计局的数据发布要求。

**结果**
在2022年7月11日至2023年3月26日期间，共有72,255名70岁及以上的维多利亚州居民在TREVi数据集中至少有一次COVID-19记录。在记录了抗病毒药物配药的个体中，大约9%（n=4,743/54,282）的配药日期早于报告的发病日期；1,872名个体在计算的COVID-19发病日期前两天接受了治疗（见补充图1 A）。在记录的发病后35天内住院或死亡的个体中，65%（n=5,553/8,511）的发病日期在报告的住院日期（或死亡日期）之后或当天，因此无法进一步分析（见补充图1B，图1）。

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**图1. 研究队列的流程图及其在不同分析中的纳入情况。** 由于数据扰动，流程图中按治疗情况划分的数量可能与报告的总数不符。**
应用排除标准后，共有66,615名个体被纳入研究（见图1）。在纳入的病例中，52%（n=34,876）接受了莫努匹拉韦，18%（n=11,857）接受了尼玛特雷韦-利托那韦，30%（n=19,884）未接受任何抗病毒治疗。在基线时，根据治疗状态，研究队列的特征存在差异，这些差异已在其他地方[12]和表1中详细说明；简而言之，社会经济地位较低、教育水平较低以及海外出生的人接受治疗的可能性较小。排除这些因素后，研究人群中有4%（n=2615人）在计算出的发病日期后的35天内发生了事件（住院或死亡）。表1显示了2022年7月11日至2023年3月26日期间维多利亚州70岁及以上的COVID-19确诊病例的基线特征，按治疗状态分类。

特征 Molnupiravir N=34,876 Nirmatrelvir/Ritonavir N=11,857 未接受治疗 N=19,884
年龄（岁）平均值（SD） 79.7 (7.2) 77.0 (6.0) 78.8 (7.3)
年龄组 70-74 10,332 29.6 4,959 18.7 75-79 8,947 25.7 3,544 29.9 4,975 25.0
80-84 6,627 19.0 18.5 15.7 3,179 16.0
>=85 8,970 25.7 14.9 22.6 4,500 22.6

性别 男性 15,191 43.6 5,070 42.8 9,332 46.9
女性 19,684 56.4 6,786 57.2 10,558 53.1

居住地 澳大利亚主要城市 25,217 72.3 8,559 72.2 14,223 15.7
澳大利亚内陆地区 7,982 22.9 2,641 12.2 4,441 12.3
澳大利亚边远地区 1,548 4.4 588 5.0 1,166 5.9
澳大利亚偏远/非常偏远地区 126 0.4 73.0 58.0 0.3

家庭周收入 0-499 8,245 23.6 2,727 23.0 5,277 26.5
500-999 11,571 33.2 4,381 36.9 6,501 13.2
1000-1499 3,921 11.2 1,728 14.6 2,156 10.8
1500-1999 1,654 44.7 377 19.4 94.7
>=2000 1,818 5.2 988 48.4 89.4

最高教育水平 证书及以下 19,787 56.7 5,790 48.8 11,931 60.0
文凭/证书或本科学位 7,430 21.3 3,390 28.6 3,748 18.8
研究生学位或研究生文凭/证书 2,355 6.8 1,474 12.4 1,126 5.7
未说明或无教育 5,304 15.2 1,205 10.2 3,080 15.5

在家说的语言 英语 28,165 80.8 10,203 86.1 15.0 275.7
其他语言 6,686 19.2 16.4 51.3 4,795 24.1
未说明 240 0.1 10.1 18.5 15.7 3,179 16.0
>=85 8,970 25.7 1,492 12.6 4,500 22.6

药物治疗风险（共病评分） 0-1 2,931 8.4 2,232 18.8 2,936 14.8
2-3 8,361 124.0 4,082 234.4 5,387 27.1
4-5 10,351 129.7 3,137 26.5 5,258 26.4
>=6 13,236 38.0 2,412 20.3 6,307 31.7

过去一年看全科医生的次数 0-21 14,814 4.2 85.8 7.2 1,548 7.8
3-6 5,744 16.5 3,085 26.0 3,946 19.8
7-12 10,504 30.1 4,305 36.3 30.0 330.0
>=13 17,149 49.2 3,610 30.4 8,428 22.4

居住在养老机构 是 6,757 19.4 40.0 3.4 256 16.4

COVID-19疫苗接种情况 <3剂 1,442 4.1 364 3.1 1,780 9.0
加强针 < 3个月 8,263 23.7 1,984 16.7 5,102 22.5
加强针 3-6个月 18,215 52.2 26,203 52.3 994 5.8
加强针 6+个月 6,957 19.9 311 127 901 19.6

既往感染 是 1,870 5.4 61.2 125.2 1,219 6.1

过去90天内是否有Nirmatrelvir/Ritonavir禁忌药物的处方 是 26,957 77.3 70.7 85.9 13,888

*由于数据扰动，各列中的数值可能不等于总数。
a. 以澳大利亚元计的周收入
b. 排除了以下英语国家：新西兰、英国、加拿大、爱尔兰和美国

**跨分析方法的队列纳入**：
对于多变量逻辑回归和Cox比例风险模型，我们纳入了46,733名接受治疗的患者（34,876名接受Molnupiravir和11,857名接受Nirmatrelvir-Ritonavir）和19,884名未接受治疗的患者。对于目标试验模拟分析，通过不放回的匹配，我们纳入了15,115名接受治疗的患者（11,245名接受Molnupiravir和3,870名接受Nirmatrelvir）和同等数量的未接受治疗的患者。在放回匹配分析中，34,465名接受治疗的患者（25,305名接受Molnupiravir和9,160名接受Nirmatrelvir）与12,315名独特的未接受治疗的患者进行了匹配。匹配队列的基线特征按治疗状态分别详细列在补充表4和表5中。

**抗病毒治疗预防COVID-19相关结果的有效性**：
表2显示了使用不同分析方法获得的抗病毒治疗效果估计值。在所有方法中，每100人年的住院或死亡发生率在接受治疗组中明显低于未接受治疗组。与不接受治疗相比，抗病毒治疗在预防住院或死亡方面的估计效果在调整后的Cox模型中为38%（95% CI：32, 43），在目标试验模拟（带放回匹配）中为55%（95% CI：51, 59），在调整后的逻辑回归模型中为72%（95% CI：70, 75）。

**表2. 2022年7月11日至2023年3月26日期间维多利亚州70岁及以上的COVID-19确诊病例的结局（住院或死亡）数量和发生率，按分析类型和治疗状态分类。**

| 分析类型 | 治疗状态 |
|--------------|-------------|
| ----------------|------------|
| 未接受治疗 | 1,550 |
| ----------------|------------- |
| Molnupiravir | 9,153 |
| ----------------|------------- |
| Nirmatrelvir/Ritonavir | 15,0 |
| ----------------|------------- |
| Cox比例风险模型 | 1,550 |
| ----------------|------------- |
| 未接受治疗 | 1,978.8 |
| Molnupiravir | 9,153 |
| ----------------|------------- |
| Nirmatrelvir/Ritonavir | 15,0 |
| ----------------|------------- |
| 目标试验模拟（带放回） | 1,395 |

**a. 事件（住院和/或死亡）**：
**b. 人口数量 和 人年**：
**c. 发生率（每100人年）（95% CI）**：
**d. 调整后的比值比/风险比（95% CI）**：
**e. 有效性（%）（95% CI）**：

表格中的数据说明：
- a. 以澳大利亚元计的周收入
- b. 排除了以下英语国家：新西兰、英国、加拿大、爱尔兰和美国
- c. 不同分析方法包括多变量回归和Cox比例风险模型
- d. 有效性计算为1-aOR或1-aHR
- e. 根据COVID-19发病日期（±7天窗口内）、年龄（2岁区间）、性别、COVID-19疫苗接种状态、是否居住在养老机构进行精确匹配

**讨论**：
本研究评估了口服抗病毒药物Molnupiravir和Nirmatrelvir-Ritonavir在2022年7月11日至2023年3月26日期间降低维多利亚州70岁及以上成人严重COVID-19结果的现实有效性，使用了链接的健康数据。通过多种分析方法（包括多变量回归和目标试验模拟），抗病毒治疗与在计算出的COVID-19发病日期后的35天内住院或死亡风险降低有关。我们研究中观察到的Nirmatrelvir-Ritonavir和Molnupiravir的效果估计与其他针对老年人的现实世界队列研究相当，[15]其中Nirmatrelvir-Ritonavir始终显示出比Molnupiravir更强的保护作用。[15]
效果的估计值因分析方法而异。每种方法都有其优势和局限性，并且对缺失数据、混杂因素和其他观察性研究固有的偏差的敏感性不同。观察到的差异可能反映了分析框架的选择如何影响效果估计，因为每种方法回答的是稍微不同的问题，基于不同的假设，并估计不同的关联度量。例如，带有协变量调整的逻辑回归模型估计的是条件比值比，即在治疗特定协变量模式下的效果；带有协变量调整的Cox比例风险模型估计的是条件风险比，反映的是相对瞬时风险；而目标试验模拟估计的是边际风险比，即在与明确定义的资格标准、时间零点和指定时间范围内的干预策略相匹配的人群中的平均治疗效果。
逻辑回归模型没有考虑到事件相对于治疗开始的时间，因此容易受到不朽时间偏差的影响，而Cox模型（无论是条件性的还是边际的）考虑了到事件的时间，并且当时间零点定义得当时可以部分减弱这种偏差。此外，当结局常见时，比值比往往高估了相对风险。在我们的研究中，COVID-19发病后的住院或死亡这一相对频繁的复合结局，加上不朽时间偏差，可能解释了逻辑模型中观察到的较大效果估计。因此，不同方法的结果无法直接比较，这强调了在使用观察数据来指导公共卫生决策时方法透明度和三角验证的重要性。

**建议未来的数据收集**：
我们的研究强调了使用常规收集的健康数据评估抗病毒治疗效果时面临的几个数据相关挑战。在事件（如诊断、治疗和结局）的时间和顺序在短且临床相关的时间内发生的情况下，准确的时间数据至关重要。疗效试验表明，COVID-19的抗病毒治疗在疾病早期狭窄的时间窗口内使用时最有效，[16]因为住院或死亡等结局通常很快就会发生。监测数据（如这些分析中使用的COVID-19通报数据）复杂且随时间变化，反映了公共卫生报告系统的运作 reality。抗病毒药物分发、住院和死亡的日期通常由于国家报告系统的建立而可靠。然而，COVID-19病例的症状发作日期往往不可用或不精确，特别是对于社区报告的病例，因为病例随访程序的变化。例如，在维多利亚州，除了实验室检测的阳性PCR结果外，研究期间还广泛使用了自我报告的快速抗原测试（RAT），[17]这扩大了病例检测范围，但引入了数据质量和病例确定性的变化。这需要依赖代理日期，可能会导致对真实症状发作日期的误分类。我们预计这种误分类通常会将估计的发作日期推迟到真实的首发症状日期之后，并影响接受治疗（暴露）和未接受治疗（未暴露）的个体。

**补充图1**展示了抗病毒治疗、住院和COVID-19计算发作日期在时间上的两个显著模式。首先，许多个体似乎在计算出的发作日期之前就接受了抗病毒治疗，这可能是由于社区报告的RAT通知延迟，导致使用通知日期作为症状发作日期的代理。其次，相当比例的住院病例的计算症状发作日期是在入院时或之后。虽然这些可能代表报告不一致性，但感染也可能在住院期间获得，[18, 19]或者在无症状或无症状个体中进行常规COVID-19检测时发现，无论他们的入院原因如何；这些病例被排除在外，因为它们超出了评估已经在医院接受治疗的患者的抗病毒效果的范围。这些时间上的不一致性可能会降低暴露和结果分类的准确性，并引入潜在的误分类偏差。

**注意事项**：
监测数据中的确定偏差是不可避免的，并且随着检测、报告和随访实践的变化而变化。通报的病例可能与未报告的感染在未测量的与寻求健康行为和共病负担相关的因素上有所不同。[17]此外，检测政策的变化，包括2022年10月停止强制RAT报告[20]，进一步影响了病例的确定。虽然澳大利亚有定义COVID-19通报的严格指南，[21]但对COVID-19相关住院和死因的定义尚不明确。这种模糊性可能导致分类不一致，影响结果测量的准确性/有效性，进一步复杂化了抗病毒效果的评估。

**结论**：
共病因素的混淆仍是一个主要挑战，因为抗病毒药物优先推荐给高风险人群。尽管我们调整了许多社会和人口统计数据，但在治疗开始时的急性临床严重程度的关键标志（如氧饱和度、症状负担或临床医生评估的疾病严重程度/轨迹）在行政数据集中不可用。如果更严重的患者更有可能接受治疗，残留的混杂因素可能导致治疗效果的低估。此外，数据缺失的原因往往未知且可能不是随机的，引入了系统性偏差。治疗决策背后的临床理由也没有常规记录，限制了我们考虑影响结果的决策过程的能力。最后，不断变化的治疗指南和处方实践使得队列定义复杂化，影响治疗效果的比较。因此，当使用观察数据来指导公共卫生决策时，需要更高分辨率的和可能是前瞻性收集的数据。

**对未来数据收集的建议**：
我们的发现强调了常规收集的健康数据在评估澳大利亚抗病毒治疗效果方面的价值和局限性。虽然这些数据使大规模公共卫生研究成为可能，但当前系统缺乏评估时间敏感干预所需的时间细节。为了解决这些差距，需要更详细和前瞻性的数据收集，鉴于公共卫生系统的资源限制，这是一个挑战。具体来说，未来的公共卫生监测需要：**改进及时性和实时报告：投资于哨兵监测基础设施，以实现更及时和准确的数据捕获和整合。这可以减少对代理事件日期的依赖或误分类的情况，例如在我们的研究中观察到9%的抗病毒药物分发发生在计算出的发病日期之前，以及65%的住院或死亡病例记录在发病日期当天或之前。

• 在各系统之间标准化定义：制定并采用明确的、标准化的病例定义（例如，与COVID-19相关的住院和死因），以确保可比性和一致性。
• 提高数据的完整性和质量：实施结构化的、由提供者记录的发病日期的标准协议，或开发标准化的自我报告工具，要求必须填写所有相关字段以确保数据的完整性。
• 改善现实世界数据的质量：整合电子健康记录，并嵌入试验设计（例如，利用现有的临床工作流程和数据系统将随机对照试验（RCT）整合到常规护理环境中），以解决关联行政数据集中固有的数据质量限制。
• 开发能够应对数据质量问题的分析方法：未来的研究应探索敏感性分析，并使用模拟或定量偏差分析框架来测试关键假设。此外，专门设计用于收集详细临床和时间数据的前瞻性队列研究也可以在减轻偏差和验证来自行政数据集的发现方面发挥关键作用。

总之，虽然我们的研究支持口服抗病毒药物在减少老年人严重COVID-19结局方面的有效性，但也指出了使用常规数据评估和监测抗病毒药物等时间敏感干预措施时存在的重大挑战。通过改进数据基础设施和方法论创新来解决这些挑战对于加强现实世界证据以指导公共卫生政策至关重要。

**缩写**
ABS：澳大利亚统计局
aHR：调整后的风险比率
AIR：澳大利亚免疫登记系统
aOR：调整后的比值比
COVID-19：2019冠状病毒病
GP：全科医生
PBS：药品福利计划
PCR：聚合酶链反应
PLIDA：个人级综合数据资产
RAT：快速抗原检测
RCT：随机对照试验
SARS-CoV-2：严重急性呼吸综合征冠状病毒
TREVi：维多利亚州传播与响应流行病学
VICNISS：维多利亚州卫生部，通过维多利亚州医疗保健相关感染监测协调中心

**伦理批准**
本研究（#2024/HE002222）已经由澳大利亚布里斯班昆士兰大学的研究伦理与诚信部门进行了审查，并根据《澳大利亚国家人类研究伦理行为声明》及昆士兰大学的相关政策（PPL 4.20.07）被判定为无需伦理审查。

**资金支持**
国家免疫研究与监测中心（NCIRS）得到了澳大利亚联邦政府卫生部、残疾与老龄化部的支持。

**关于编写过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明**
在准备本手稿的过程中，作者仅使用Microsoft Copilot来辅助语法修正并提高选定部分的内容清晰度和可读性。使用该工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对提交的手稿内容和最终版本承担全部责任。