含有2-(2-吡啶基)苯并咪唑衍生物的铜复合物的结构及其抗肿瘤活性

《Journal of Inorganic Biochemistry》：Structure and antitumor activity of cupric complexes incorporating 2-(2-pyridyl)benzimidazole derivatives

　　

王珊珊|莫曦宇|梁玉宁|周丽敏|胡焕成|刘东成|陈梓璐

药物资源化学与分子工程重点实验室（中国教育部），广西药物资源化学与分子工程重点实验室，广西特色药物资源化学工程研究中心，广西师范大学化学与药学院，中国桂林541004

摘要

我们合成了六种单核Cu^II配合物，其化学式为[Cu(PBDⁿ)₂(NO₃)]NO₃（Cu1–Cu6），并对其结构进行了表征。其中PBDⁿ（n = 1–6）代表带有7-甲基、6,7-二甲基、7-氟基、7-氯基、7-溴基和1-苄基取代基的2-(2-吡啶基)苯并咪唑衍生物。在这些配合物中，Cu^II离子呈现出严重畸变的八面体几何结构，且两个配位的吡啶基苯并咪唑配体以特定的二面角扭曲。这些配合物能够类似Fenton反应生成?OH，并表现出比顺铂更高的抑制活性，尤其是对某些癌细胞系的抑制效果更为显著。值得注意的是，含卤素取代基的配合物表现优于其他取代基的配合物。研究表明，它们通过诱导线粒体功能障碍（包括膜电位降低、通透性增加、Ca²⁺内流以及细胞内ROS水平升高）来促进细胞凋亡。在所有配合物中，Cu5的体外活性最佳，因此被选用于HeLa肿瘤小鼠模型的进一步评估，其抑制实体瘤生长的效果与顺铂相当。这些发现表明，此类配合物具有成为抗癌治疗候选药物的良好潜力。

引言

癌症，又称恶性肿瘤，是人类生活中一种严重扰乱日常生活并威胁健康的疾病[1],[2],[3]。其发病过程复杂且具有危害性，因此成为医学研究和公共卫生的关注焦点。高昂的治疗费用给患者及其家庭带来了巨大的经济负担[4],[5]。目前可用的主要癌症治疗方法包括化疗、手术和放疗，但这些方法的疗效受到术后损伤、药物耐受性和放疗副作用的影响[6],[7]。因此，开发一种经济高效的治疗癌症的方法至关重要。

化学动力学疗法（CDT）是一种新兴的癌症治疗策略，它基于类似Fenton的反应[8],[9],[10],[11]。该疗法利用其他过渡金属离子或催化活性纳米材料替代Fenton反应中的Fe²⁺，在温和条件下从H₂O₂生成?OH[12],[13],[14]。众所周知，Cu^II离子参与多种生物化学反应和生理过程，可促进胶原蛋白沉积、细胞迁移、血管生成和细胞增殖[15],[16],[17]。因此，铜配合物在抗癌研究中被广泛研究。为了优化铜配合物的抗癌效果，配体的设计至关重要。苯并咪唑因具有多种 favorable 生物活性，在过去十年中被广泛用作药物的骨架[18],[19],[20]。为了提高苯并咪唑配体的配位能力并增强铜配合物的稳定性，引入了吡啶基团，开发出了新的抗癌铜配合物[21],[22],[23],[24]。2018年，Le团队将5-甲基-2-(2′-吡啶基)苯并咪唑引入Cu(II)二肽配合物中，用于抗癌和抗菌[25]。2020年，报道了一系列2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶金属配合物作为潜在的抗癌剂[24]。研究证实这些铜配合物能够结合甚至切割DNA，激活ROS生成，并诱导线粒体功能障碍和细胞凋亡。

尽管已经有一些关于吡啶基苯并咪唑铜配合物抗癌作用的研究，但系统探讨其取代基对抗癌效果的影响仍不充分。因此，我们设计并制备了六种不同的吡啶基苯并咪唑衍生物（见方案1），取代基包括7-甲基、6,7-二甲基、7-氟基、7-氯基和1-苄基，旨在研究这些2-(2-吡啶基)苯并咪唑-Cu^II配合物的抗肿瘤效果，并优化取代基的选择。它们与Cu^II离子的反应生成了六种Cu^II配合物（见方案1），可作为抗癌CDT试剂。通过MB降解测定和EPR实验确认了它们的类似Fenton的活性，并评估了它们的体外和体内抗肿瘤效果。

章节摘要

Cu1-Cu6的晶体结构

Cu1-Cu6是通过在密封玻璃管中分别用Cu(NO₃)₂与PBD¹-PBD⁶进行溶剂热反应制备的（见方案1）。它们的结构通过单晶X射线衍射分析确定（见图1）。相关细节和数据汇总在表S1-S4中。Cu1、Cu4和Cu5属于P₂n空间群，Cu2、Cu3和Cu6分别属于Pī、Pnna和C2/c空间群。Cu1-Cu6为单核结构，Cu^II离子以严重畸变的八面体形式与六个配体配位。

结论

材料、试剂和仪器

所有用于化学反应和表征的试剂、溶剂，以及生物实验和测量所需的设备均按标准规格使用。这些试剂、测量方法和生物实验程序的详细信息均记录在补充材料中。

PBD¹-PBD⁵的配体是通过参照现有方法[51]，通过2-吡啶羧酸与苯二胺衍生物的磷酸化反应合成的。PBD⁶的配体也是通过类似方法合成的。

王珊珊：撰写初稿，参与实验研究。莫曦宇：参与实验研究。梁玉宁：指导实验。周丽敏：指导实验。胡焕成：指导实验。刘东成：指导实验。陈梓璐：指导实验，负责项目管理和资金申请。

[52]

广西科学技术计划（项目编号：GUIKE AD25069038）的支持。