源自微生物的肠道-大脑轴介导因子：对神经系统疾病的影响

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Microbial-derived Mediators of the Gut-Brain Axis: Implications for Neurological Disorders

　　

Mariam M. Abady | Amal M. Shawky | Dina Mostafa Mohammed

干细胞融合研究中心，韩国生物科学和生物技术研究院（KRIBB），大田 34141，韩国

摘要

肠道与大脑之间的交流通过代谢和信号通路介导，这些通路在大脑发育和认知功能中起着重要作用。最近，肠道微生物群在肠道-大脑轴中的双向作用引起了更多科学界的关注。肠道微生物群是一组自然定植于哺乳动物胃肠道的细菌，可能对影响许多身体活动的神经退行性疾病产生影响。最近有报道称，肠道微生物群变化产生的一些介质与神经退行性疾病有关。此外，宿主免疫系统也在肠道-大脑交流中发挥作用，因为肠道微生物群是中枢神经系统中免疫细胞的强大调节因子。不幸的是，当前大多数策略都基于临床前研究，对于其原因和分子机制了解甚少。本文总结了支持神经退行性疾病和肠道-大脑交流中介介质的综合假说的证据，这些证据源于与肠道微生物群独特组成相关的生物保守相互作用和因素。我们还提到了需要为微生物群-肠道-大脑轴的特定部分建立标准化方法、进行彻底的生物样本分析、制定饮食策略，并认识新的治疗范式。同时，迫切需要加强对组学技术以及先进的体外和体内模型的重视。这将使关于微生物群-肠道-大脑轴的研究进入新的阶段，使我们能够找到改进微生物群以提升大脑健康的实际机会。

引言

肠道微生物群是指居住在胃肠道（GIT）中的一组多样化的微生物，包括细菌、病毒、真菌和原生动物，它们在维持肠道稳态、营养吸收和免疫功能方面起着关键作用。肠道微生物群包含六个细菌门：拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）。研究表明，厚壁菌门和拟杆菌门是最主要的类型，而酵母菌（Saccharomyces）、马拉色菌（Malassezia）、念珠菌（Candida）和枝孢菌（Cladosporium）是最常研究的真菌（肠道真菌群）。除了真菌和细菌外，人类肠道微生物群还包括古菌和噬菌体，主要是Smithii短甲烷菌（Methanobrevibacter smithii）[1,2]。大多数研究显示，微生物群从出生时就存在（主要是放线菌门和变形菌门），其组成和多样性会随着生活环境的不同而变化[3]，最终形成成年后的独特微生物谱型（图1）。

肠道-大脑轴是神经科学和生理学的一个新领域，它是肠神经系统与中枢神经系统（CNS）之间的双向交流通道，将大脑的认知和情感区域与消化系统连接起来。这一过程涉及到内分泌、神经和免疫信号之间的复杂相互作用，以及与肠道微生物群的交互。肠道-大脑轴的功能障碍与多种神经和胃肠道疾病有关，这突显了理解这种联系对于维护整体健康和福祉的重要性[4,5]。宿主和肠道微生物群之间存在共生关系，它们产生的代谢物对能量、营养、大脑功能和健康至关重要。肠道微生物群可以产生多种代谢物，包括神经递质[6]、短链脂肪酸（SCFAs）（神经活性化合物）[6,7]和次级胆汁酸（BAs）[8]。肠道微生物群产生的神经递质会影响行为、记忆和情绪[9]。菌群失调会破坏这种平衡并影响大脑功能（表1）。

肠道-大脑轴的跨学科方法带来了新的发现，并有潜力整合新技术来研究治疗干预措施和社会影响[16]。微生物组包括体内各种微生物，受年龄、饮食、运动和药物等因素的影响[17]。肠道微生物群在促进胃肠道与中枢神经系统之间的双向连接方面具有重要意义，这一关系常被称为肠道-大脑轴。这种复杂的关系对神经发育和行为模式有深远影响。菌群失调（即微生物群组成的不利变化）与炎症性肠病、肥胖症和包括帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）在内的神经系统疾病有关。然而，由于个体差异和时间变化，定义正常的肠道微生物组颇具挑战性[18,19]。本综述重点讨论了脑部疾病和神经退行性疾病，以及新的治疗范式。同时还强调了在肠道-大脑轴研究中使用组学技术和先进的体外及体内模型的重要性。

部分摘录

微生物群-肠道-大脑轴的机制及信号通路

多种机制可以介导大脑与肠道微生物群之间的双向互动[4]，包括神经通路、神经内分泌系统、微生物代谢物、免疫系统的调节以及屏障功能（图2）。

针对微生物群-肠道-大脑轴的治疗和营养策略

在人类健康这个复杂的领域中，微生物群-肠道-大脑轴已成为一个核心因素，调节着从消化和代谢到免疫功能和应激反应等一系列生理过程。它是肠道微生物群（包含数万亿微生物）与大脑之间进行双向交流的关键节点。最近的研究强调了这一轴在健康和疾病中的关键作用，其微妙平衡的紊乱会对健康产生严重影响。

肠道-大脑轴的进展、挑战、关键差距及未来方向

多个学科（包括测序、微生物组研究、表观遗传学、代谢组学和宏基因组学）的显著进展增强了人们对肠道-大脑轴的理解。多组学研究的进步极大地有助于阐明微生物群-肠道-大脑轴的行为影响（图6）。

高通量遗传学和代谢组学技术被用于分析肠道细菌的遗传构成和代谢产物，以识别相关基因。

结论

近年来，大量研究表明肠道微生物群对免疫系统有重大影响，同时也揭示了大脑与肠道之间复杂的关系。肠道微生物群在维持和促进健康大脑功能方面的重要性已得到广泛认可，最新发现支持其在神经退行性疾病和炎症性肠病发展中的作用。然而，相关细节仍不完全清楚。

作者贡献

MMA：撰写原始稿件、审稿和编辑、研究、验证、监督、概念构建。AMS：撰写原始稿件、研究。DMM：撰写原始稿件、审稿和编辑、研究、监督、概念构建。

资金情况

我们声明本研究未获得任何外部资金或财务支持。

作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。

Mariam M. Abady：审稿和编辑、撰写原始稿件、数据可视化、项目管理、概念构建。Amal M. Shawky：撰写原始稿件、数据可视化。Dina Mostafa Mohammed：审稿和编辑、撰写原始稿件、验证、研究。

作者声明他们没有任何已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

所有作者都已阅读了期刊的作者协议，手稿也已得到所有署名作者的审阅和批准。