与焊接烟雾暴露相关的定量CT表现形式及功能损伤，同时考虑吸烟这一混杂因素的影响

《Canadian Respiratory Journal》：Quantitative CT Patterns and Functional Loss Related to Welding Fume Exposure, While Handling the Confounding Effect of Cigarette Smoking

　　摘要

引言
中心小叶结节是焊接烟雾（WF）暴露最常见的放射学征象，由于其共同的病理生理特征，也经常出现在与吸烟相关的呼吸性细支气管炎中。因此，吸烟通常是诊断焊工尘肺的混淆因素。本研究旨在调查与WF暴露相关的定量计算机断层扫描（QCT）模式，同时考虑吸烟的影响。此外，还评估了WF暴露与肺功能测试（PFTs）之间的关系作为次要结果。

方法
本研究共纳入136名男性员工，包括66名焊工和70名对照组。WF暴露指数是通过半定量暴露评估方法回顾性估算的，并记录了他们的吸烟包年数。两位不知道暴露信息的放射科医生进行了QCT分析，这是一种客观且可重复的方法。同时比较了PFT结果。

结果
与吸烟的影响相比，WF暴露显著降低了直方图的偏度和峰度。多变量分析显示，当调整了吸烟因素后，?949至?850 HU范围内的体素百分比下降（p = 0.037），而大于?750 HU的体素百分比显著增加。每个增加的WF暴露指数与预测的FEV1%（第一秒用力呼出容积）下降了0.39%相关。

结论
我们发现了与WF和香烟烟雾暴露相关的功能损失和不同的QCT模式，这两者都可能导致慢性肺部炎症。这些发现可能为进一步的研究提供有价值的见解。

亮点
- 通过放射学诊断焊工尘肺具有挑战性，而且由于焊工中的高吸烟率，这种情况常常被低估。
- 确定性诊断对于尽早终止暴露以及工人的赔偿和法律权益至关重要。
- 我们发现了吸烟者和焊工在QCT中的直方图模式的显著差异。
- 我们还证实了先前的研究结果，即焊接烟雾暴露会导致功能损失。

1. 引言
焊接烟雾（WF）含有多种颗粒，包括铁、镍、锰、硅、铍、氮和臭氧[1]。肺组织对这些可吸入颗粒的炎症反应会在放射学表现上有所不同。最常见的发现是中心小叶结节。然而，这些结节并不特指WF暴露；它们也可能出现在其他情况下，如过敏性肺炎或呼吸性细支气管炎[1, 2]。呼吸性细支气管炎常见于吸烟者，表现为轻度慢性炎症和呼吸性细支气管及相关肺泡中的色素巨噬细胞积聚[3]。尽管呼吸性细支气管壁可能存在轻度纤维化，但病例通常是无症状的[4]。不同年龄组的吸烟率差异从20%到60%不等，尤其在焊工中较为常见[5, 6]。由于吸烟的混淆效应，通过放射学诊断焊工尘肺变得具有挑战性，可能导致对WF导致的影响被低估。准确诊断焊工尘肺对于尽早终止暴露以及患者的赔偿和法律权益至关重要。如果暴露有限，焊工尘肺可能是可逆的；而长期暴露于过量WF可能导致不可逆的纤维化[7]。焊工尘肺的诊断通常基于暴露史、肺部影像学检查和其他鉴别诊断的排除。此外，在肺标本中显示出含铁血黄素的巨噬细胞也可能表明外源性氧化铁的积聚[8]。然而，在各种原因引起的肺出血或间质性肺疾病中也可能出现这种情况[9, 10]。支气管肺泡灌洗液或血清中铁蛋白浓度的升高也被建议作为焊工尘肺的另一种诊断工具[6]，但这也可能是由吸烟引起的[11]。此外，中心小叶结节是焊工尘肺的主要放射学征象，除非严重，否则可能具有主观性。区分正常和异常情况往往具有挑战性[1, 12]。相关地，不同观察者对中心小叶结节评估的差异也经常被观察到[13]。然而，定量计算机断层扫描（QCT）是一种新的、客观且可重复的方法[14]。许多出版物研究了QCT与各种疾病肺功能之间的关系。人们认为它在随访中非常有用，特别是在纤维化疾病中[14, 15]。文献中还进行了关于其他类型尘肺的QCT研究，并强调了QCT由于其客观性而是一个良好的诊断工具[16]。已知吸烟和职业污染物都可能导致肺功能下降[17]。超过预测的年龄相关下降率（FEV1每年降低29 mL）的功能损失与慢性阻塞性肺病和心血管疾病的发病率和死亡率增加有关（大约50–90 mL/年）[17]。因此，除了香烟烟雾外，量化WF引起的FEV1损失程度对于监测工作场所中焊工的健康状况至关重要。

2. 方法
2.1. 研究人群
回顾了2013年至2022年间在Dokuz Eylul大学医院职业健康诊所接受计算机断层扫描（CT）的1155名活跃员工的记录。其中，确定了95名焊工和90名无职业性呼吸暴露（如硅尘或煤尘）的对照组（男性活跃员工）。本研究未进行抽样；所有符合条件的患者均被纳入。由于所有焊工均为男性，对照组也仅包括男性，以考虑先前研究中关于直方图分析的性别相关差异[19, 20]。CT检查的原因包括在工作场所健康筛查中ILO评分超过1级，以及在粉尘较多的行业中工作，即使他们本人没有直接接触粉尘或没有任何呼吸系统症状。所有病例的人口统计特征和暴露史都是从医院入院时提供的标准暴露信息文件中回顾性获得的。在90名对照组病例中，有6人因放射学上的肿块/瘢痕/纤维化或伪影被排除，14人因肺功能测试（PFT）不合格被排除。在95名焊工中，有16人因之前的硅尘暴露被排除，5人因放射学上的肿块或结核病瘢痕/纤维化被排除，1人因肺功能测试不合格被排除。另有73名焊工接受了两位职业医生的详细半定量WF暴露评估。有5名焊工因电话号码过时无法联系到，2人拒绝参与。最终共有136例参与研究，包括66名焊工和70名对照组。研究的人员流程图如图1所示。已获得Dokuz Eylul大学当地伦理委员会的批准（编号：2022/21-10）。

2.2. 半定量WF暴露评估
研究人员开发的方法与文献中的研究类似[21]。根据该方法，使用“概率×强度×频率×持续时间”的公式来确定累积WF指数。焊工的WF暴露概率设为“1”，而对照组的概率设为“0”。因此，对照组的累积暴露指数如预期为零。强度是通过总结变量（如封闭工作区域、缺乏通风设施、使用呼吸防护装置以及同时进行的焊接活动）的得分（0或1）来估算的。频率是通过将每周工作日数（7天）乘以每日工作时间（24小时）来确定的。由于焊工在其职业生涯中可能在多个工作场所工作，因此根据他们最后三个工作场所的数据计算了强度和频率的时间加权平均值。最后，持续时间是通过从开始焊接工作的年份减去进行CT检查的年份来确定的。半定量评估方法的详细信息见图2。

2.3. 定量CT评估
胸部CT检查使用64层CT扫描仪（Philips Brilliance 64；Philips Medical Systems，荷兰）进行，未使用静脉注射造影剂。所有图像均在患者深吸气时保持屏息状态下获取。扫描参数如下：电压120 kV，电流110 mA，层厚0.9 mm。CT直方图测量使用授权的图像分析软件（Myrian；Intrasense，法国）进行。分析由具有21年经验的AT完成，并由具有24年经验的NSG监督。放射科医生不知道暴露信息。感兴趣区域（ROI）是通过在第四胸椎棘突水平绘制肺区轮廓来确定的，因为肺的上叶大多受尘肺影响。通过分别在两个肺上叶的实质窗中分割右肺和左肺部分来手动进行面积直方图分析。本研究中测量的体素（三维图像的最小元素）衰减的下限和上限分别在（?）1000和（+）100 Hounsfield单位（HU）之间。所有病例选定肺切片中所有体素的平均肺衰减（MLA）、峰度（直方图的尖锐程度）和偏度（直方图的不对称性）被作为研究的主要因变量。对于回归分析，（?）1000至（+）100 HU之间的衰减值被分为11个衰减组（HU 1–11）。每个患者肺部的每个衰减组的百分比（体素%）被作为因变量。

2.4. 肺功能测试（PFTs）
测量由一名技术人员使用Jaeger Master Screen肺活量计按照相关指南[22]进行。设备自动选择了每位患者至少3次可接受测量的FEV1和用力肺活量（FVC）值。报告了FEV1、FVC、FEV1/FVC以及用力呼气流量在肺活量25%至75%之间的值（FEF25-75）。设备根据性别、年龄、身高和种族变量计算了预测值的百分比（% predicted）用于统计分析。

2.5. 统计分析
分类变量以数字和百分比（%）表示，连续变量以均值±标准差（mean±SD）表示。我们使用皮尔逊卡方检验或费舍尔精确检验来比较分类数据。根据正态性，连续变量使用学生t检验或Mann–Whitney U检验在焊工和对照组之间进行比较。研究人群根据吸烟和WF暴露情况分为四组，以比较直方图模式。进行了Kruskal–Wallis检验和事后分析。我们使用单变量线性回归分析来识别WF指数与直方图参数之间的关联。此外，在多变量分析中考虑了吸烟指数（包年数）和鸟类暴露（年数）的影响。最后，建立了PFTs的多变量线性回归模型。WF指数、吸烟包年数和鸟类暴露年数被纳入多变量模型。双侧p值小于0.05被视为显著。统计分析使用R Version 4.3.1软件进行（一种用于统计计算的语言和环境）。R统计计算基金会，维也纳，奥地利。https://www.R-project.org/。

3. 结果

焊工和对照组的平均年龄分别为40.86岁（±7.415）和42.59岁（±8.214岁）。除了14例哮喘病例外，没有其他慢性呼吸系统疾病。其中7例哮喘患者是焊工，另外7例是对照组。两组之间的呼吸功能测试结果没有显著差异，除了FEF 25-75数值。超过一半的焊工（51.5%）和61.4%的对照组当前吸烟。焊工的平均工作年限为21.37年（±10.073年）。共有26例长期接触鸟类，7例还检测到环境中的石棉暴露。两组之间的环境暴露没有统计学差异（表1）。

表1. 焊接烟雾暴露组特征

| 对照组 | 焊工组 |
| ---- | ---- |
| 年龄，平均值（标准差）（岁） | 42.59（±8.214） |
| 40.86（±7.415） | 0.202 |
| 体重指数，平均值（标准差）（kg/m2） | 27.74（±4.224） | 27.16（±3.513） |
| 吸烟指数，平均值（标准差），包年数 | 15.26（±13.948） | 13.77（±11.658） |
| 吸烟史，n（%） | 11（15.7%） | 10（15.2%） |
| 戒烟 | 16（22.9%） | 22（33.3%） |
| 目前吸烟 | 43（61.4%） | 34（51.5%） |
| 焊接工作年限，平均值（标准差） | 21.37（±10.073） | <0.001 |
| 焊接烟雾指数，平均值（标准差） | 0.00（±0.000） | 13.67（±8.544） |
| 接触鸟类，n（%） | 17（24.3%） | 9（13.6%） |
| 接触环境石棉，n（%） | 53（75.7%） | 57（86.4%） |
| 环境石棉暴露存在，n（%） | 3（4.3%） | 4（6.1%） |

表1显示，焊接烟雾暴露组的特征与对照组没有显著差异。p值为0.202。

4. 讨论

根据结果，接触焊接烟雾降低了直方图的偏度和峰度，这与吸烟的影响相反。这种降低在单变量和多变量回归模型中都显著成立。在我们的研究中，累积焊接烟雾暴露与LDA（低密度区域，范围为?949至?850 HU）的频率之间存在显著负相关。这一关系也曾在其他尘肺病研究中观察到。与我们的结果类似，Liu等人也发现，随着ILO分期（煤工尘肺病的0期、I期、II期和III期），?983至?778 HU区域的频率值有所下降[16]。与LDA相反，我们的研究发现?740至?450 HU范围内的频率与焊接烟雾暴露呈正相关。一些研究建议将?750 HU以上范围用于预测磨玻璃样混浊（GGO）。例如，Kauczor等人将GGO的范围定义为?750至?300 HU，而Kim等人定义为?740至?174 HU[23, 24]。基于这些背景，我们可以得出结论，焊接烟雾暴露可能会引起GGO的轻微增加（范围为?750至?450 HU）。根据Fleischner协会对COPD亚型的分类，小气道疾病是吸烟早期肺部变化的标志，其特征是缺乏肺气肿，同时在呼气QCT上有生理阻塞或气体滞留的证据（在?856 HU时的比率> 20%[12, 25]。尽管我们在研究中使用了吸气CT扫描，但仍获得了关于吸烟指数的显著结果。我们发现LDA的频率（范围为?949至?850 HU）增加，而?950 HU以下的区域减少，这可以预测定量肺气肿。我们还观察到，LDA的频率（?949至?850 HU）随着吸烟指数的增加而逐渐增加（对于从未吸烟者、≤ 20包年吸烟者和> 20包年吸烟者，比率分别为46%、49%和52%）。这些发现可能与吸烟者的小气道疾病有关。文献中定义的定量肺气肿是指吸气CT上≥?950 HU的衰减区域占肺体积的5%以上[19, 26]。然而，关于非COPD吸烟者中定量肺气肿与吸烟关系的研究结果并不一致。Grydeland等人没有发现非COPD吸烟者在< 950 HU区域的任何显著增加，这与COPD患者的情况相反[20]。此外，一些研究在肺气肿的视觉评估和QCT预测之间也存在差异。Amaza等人报告说，仅凭视觉观察的肺气肿与每增加10包年的吸烟强度相关[19]。其他具有类似发现的研究者普遍认为，吸烟相关的炎症可能会掩盖肺气肿，从而人为地降低测得的肺密度降低，但从视觉上看，肺气肿仍然可以察觉[19, 25]。同样，在我们的研究中，我们也观察到随着吸烟包年的增加，< ?950 HU衰减区域的百分比有所减少。尽管这些结果似乎与吸烟相关肺气肿的预期相反，但可以解释为我们的研究对象保持了健康状态（没有患慢性阻塞性肺病（COPD））。此外，根据Fleischner协会的定义，小气道疾病亚型中不应出现肺气肿[12]。根据我们的研究结果，WF指数的每一个增加单位都与FEV1（预测值）减少0.38%相关。另一方面，吸烟每增加一包年，FEV1也显著减少0.30%。先前的研究也报告称，焊工的FEV1下降幅度比参考人群更大，但总体差异并不显著[27–29]。在一项纵向队列研究的荟萃分析中，Szram等人报告称，焊工与参考组的年FEV1下降量加权平均差异为-9毫升/年（95%置信区间：-22.5至4.5，p=0.193）。分层分析显示，吸烟焊工与参考组的年FEV1下降量加权平均差异为-13.7毫升/年（95%置信区间：-33.6至6.3，p=0.179）。相比之下，非吸烟者的差异为-3.8毫升/年（95%置信区间：-20.2至12.6，p=0.650）[27]。随后，Pouryaghoub等人也展示了WF（焊接飞尘）和吸烟对呼吸功能的共同影响[30]。总体而言，证据表明吸烟焊工的影响更大；因此，需要优先考虑实施工作场所戒烟策略和职业安全措施。我们的研究未发现WF暴露增加与FEV1/FVC比率显著下降有关。关于FEV1/FVC比率与WF暴露的相关文献数据也存在不一致性[28, 29, 31]。这可能与FVC同时减少有关，因此也可能存在限制因素[27]。此外，FEV1/FVC比率更能够反映大气道阻塞情况。然而，由于生理原因，小颗粒物质更容易在小气道中积聚，且该区域的病理变化通常首先发生[32]。因此，我们还使用了FEF 25–75这一常用参数来评估小气道功能。研究发现，FEF 25–75在WF暴露和吸烟的影响下均显著下降。这一发现可能有助于早期发现相关线索。本研究的首要优点是充分考虑了各种控制措施，包括封闭区域、排气通风和评估期间的呼吸保护。其次，与基于瞬间暴露测量的横断面研究不同，本研究采用了半定量累积暴露评估方法，考虑了焊工的终生暴露情况。由于病理生理变化是累积暴露的结果，瞬间测量可能不足以预测不同工作环境中的终生暴露情况。最后，通过排除两组中的任何放射性肿块、疤痕或纤维化，并纳入性别相同、年龄相近且未接触过其他职业性呼吸危害的参与者，从而控制了潜在的混杂因素。该研究的主要局限性之一是暴露评估采用半定量、回顾性设计，可能导致回忆偏差和主观性。另一个局限性是由于样本量有限，统计显著性可能接近于零，尤其是在分层组内。按吸烟状态分层后直方图差异的显著性丧失可能与此效应有关。需要更大样本量的进一步研究来验证这一观点。最后，仅纳入男性参与者可能会限制研究结果的普遍性。总之，WF和吸烟都可能导致肺部慢性炎症和功能障碍。然而，需要更全面的研究来区分这些相似的效应，以避免尘肺病的漏诊，这对防止疾病进展和保障合法赔偿尤为重要，尤其是对于吸烟的焊工来说。

**作者贡献**
所有作者都参与了研究的启动工作。Merve Demirci Atik、Aylin ?ifci和Alp Erg?r制定了研究概念和方法。Merve Demirci Atik和Aylin ?ifci负责数据收集。Abdullah Taylan和Naciye Sinem Gezer进行了放射学测量。Merve Demirci Atik和Ahmet Naci Emecen进行了统计分析。Merve Demirci Atik撰写了文章。Alp Erg?r、Eyüp Sabri U?an和Naciye Sinem Gezer提供了指导。所有作者共同参与了文献研究，对最终稿件进行了严格审查并予以批准。

**资金**
本文未获得任何财政支持。

**利益冲突**
作者声明没有利益冲突。

**数据提供**
支持本研究结果的数据可向相应作者提出合理请求后获取。