《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Linagliptin and/or α-Pinene Attenuate Cisplatin Nephrotoxicity in Rats via Modulating PINK-1/Parkin/LC3II/p62-Assisted Mitophagy.
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阿拉·A·埃尔根迪（Alaa A. Elgendy）、希沙姆·A·内马塔拉（Hisham A. Nematalla）、莫娜·埃尔哈伦（Mona Elharoun）和伊哈布·T·阿卜杜勒-拉希姆（Ihab T. Abdel-Raheem）埃及达曼胡尔大学（Damanhour Uni
阿拉·A·埃尔根迪（Alaa A. Elgendy）、希沙姆·A·内马塔拉（Hisham A. Nematalla）、莫娜·埃尔哈伦（Mona Elharoun）和伊哈布·T·阿卜杜勒-拉希姆（Ihab T. Abdel-Raheem）
埃及达曼胡尔大学（Damanhour University）药学院药理学与毒理学系，达曼胡尔22514
摘要
急性肾损伤被认为是顺铂（cisplatin）诱导的肾毒性的最严重且最常见的类型。在本研究中，探讨了利格列汀（linagliptin）和/或α-蒎烯（α-pinene）对顺铂引起的大鼠肾脏功能、生化及结构变化的潜在预防作用。40只Sprague-Dawley雄性大鼠被分为5组（每组8只）：（1）正常组；（2）模型组（顺铂7.5 mg/kg，单次腹腔注射）；（3）利格列汀组（3 mg/kg，口服，持续18天）；（4）α-蒎烯组（50 mg/kg，口服，持续18天）；（5）利格列汀+α-蒎烯组（利格列汀3 mg/kg + α-蒎烯50 mg/kg，口服，持续18天）。除正常组外，所有组在第15天均接受顺铂治疗。研究了这两种药物可能的抗氧化、抗炎和抗凋亡作用，并考察了它们对线粒体自噬（mitophagy）和线粒体生物发生（mitochondrial biogenesis）的促进机制。顺铂治疗导致血清肌酐、尿素水平显著升高，以及肾脏损伤分子-1（renal kidney injury molecule-1）水平升高。氧化应激在肾脏组织中也显著增加。同时，顺铂还增加了肾脏炎症标志物、激活了炎症小体（inflammasome），并提升了凋亡相关指标。然而，它通过降低磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）诱导的激酶1（PINK1）、Parkin以及过氧化物酶体增殖激活受体-γ共激活因子1α（PCG-1α）的水平，抑制了线粒体自噬和线粒体生物发生。相反，顺铂还提升了微管相关蛋白1A/1B轻链3II（LC3II）和SQSTM1/sequestosome-1（p62）的水平。利格列汀和α-蒎烯的联合使用在该临床前模型中显示出潜在的预防效果，可能是通过减轻氧化应激、抑制炎症和促进线粒体自噬实现的。不过，这种组合还需在更多实验模型中进行验证，包括优化给药方案并评估其与化疗效果的相互作用。
节选内容
1. 引言
顺铂是用于治疗实体瘤的最常用的化疗药物之一1。顺铂中的铂原子与DNA碱基发生共价结合，导致癌细胞凋亡2。然而，其副作用（包括耳毒性、肾毒性、胃肠道反应和神经病变）限制了该药物的应用3。肾毒性被认为是顺铂化疗最严重的副作用，因为顺铂容易在肾小管中积累4。
2.1. 药物和化学品顺铂（cisplatine，10 mg/10 ml小瓶）购自法国圣普里斯特（Saint-Priest）的Mylan S.A.S.公司；利格列汀（Trajenta 5 mg膜衣片）购自德国勃林格殷格海姆（Boehringer Ingelheim）公司；α-蒎烯购自美国密苏里州圣路易斯（St. Louis）的Sigma Aldrich公司；羧甲基纤维素（CMC）则从埃及亚历山大（Alexandria）的El-Gomhouria公司购买。
2.2. 动物40只雄性Sprague-Dawley大鼠（体重180-230克）从当地动物实验机构获得。
3.1. 利格列汀和/或α-蒎烯预处理对肾脏功能参数的影响如图2所示，各组间肌酐（η2= 0.91）和尿素（η2= 0.85）水平存在显著差异（单因素方差分析，P<0.0001）。模型组的血清肌酐和尿素水平明显高于正常组（分别为1.7±0.1、14.09和91±5.5，对比0.66±0.03、18.95±1.4）。然而，利格列汀、α-蒎烯或利格列汀+α-蒎烯的处理显著降低了血清肌酐水平。
4. 讨论
本研究表明，顺铂（7.5 mg/kg）单次腹腔注射会导致大鼠肾小管细胞组织学改变，并伴发肾功能受损，表现为血清肌酐和尿素水平显著升高。顺铂还会增加肾脏损伤分子-1（KIM-1）的水平，这是衡量肾小管损伤的敏感且特异的标志物39。这些发现与先前的研究结果一致40, 41，证实了顺铂的肾毒性作用
5. 结论
总体而言，利格列汀和/或α-蒎烯通过调节线粒体自噬途径，可能对顺铂引起的肾毒性具有保护作用。尽管需要有效策略来减轻化疗引发的肾毒性，但在将利格列汀和/或α-蒎烯应用于临床之前，还需进一步进行实验研究，优化联合用药的剂量并评估其与化疗效果的相互作用。
6. 限制因素
主要担忧是利格列汀和/或α-蒎烯的保护作用是否会影响顺铂的抗癌效果；因此建议进一步研究。此外，本研究未评估利格列汀和α-蒎烯的不同剂量组合及其组合指数和最低有效剂量比。确定最低有效剂量比有助于避免实验中可能出现的副作用。
作者声明
作者声明本研究未涉及任何可能构成利益冲突的商业或财务关系。
本研究未获得公共部门、私营部门或非营利组织的任何资助。
本研究生成或分析的所有数据均包含在发表的文章及其补充数据文件中。如需额外原始数据或支持材料，可向通讯作者咨询。
作者贡献
研究概念构思：阿拉·A·埃尔根迪（Alaa A. Elgendy）、希沙姆·A·内马塔拉（Hisham A. Nematalla）和伊哈布·T·阿卜杜勒-拉希姆（Ihab T. Abdel-Raheem）；方法学设计：阿拉·A·埃尔根迪、希沙姆·A·内马塔拉和莫娜·埃尔哈伦；数据分析与研究实施：希沙姆·A·内马塔拉和莫娜·埃尔哈伦；初稿撰写：阿拉·A·埃尔根迪；文本审阅与编辑：希沙姆·A·内马塔拉、莫娜·埃尔哈伦和伊哈布·T·阿卜杜勒-拉希姆；资源提供：阿拉·A·埃尔根迪和希沙姆·A·内马塔拉；研究监督：希沙姆·A·内马塔拉、莫娜·埃尔哈伦和伊哈布·T·阿卜杜勒-拉希姆。
所有动物实验均遵循ARRIVE指南，并遵守《1986年英国动物（科学实验程序）法案》及英国国家研究委员会发布的《实验室动物护理和使用指南》，该指南已获得达曼胡尔大学研究伦理委员会的批准（参考编号521PO25）。
未引用的参考文献
CRediT作者贡献声明
阿拉·A·埃尔根迪负责初稿撰写、资源提供、方法学设计及研究构思；希沙姆·A·内马塔拉负责文本审阅与编辑、可视化处理、数据验证、研究监督及方法学设计；莫娜·埃尔哈伦负责文本审阅与编辑、研究监督及方法学设计；伊哈布·T·阿卜杜勒-拉希姆负责文本审阅与编辑、数据验证及研究监督。
