Efficacy and safety of disitamab vedotin (RC48) combined with camrelizumab and S-1 for neoadjuvant therapy of locally advanced gastric cancer with HER2-overexpressing: Preliminary results of a prospective, single-arm, phase II study

《Clinical and Translational Medicine》：Efficacy and safety of disitamab vedotin (RC48) combined with camrelizumab and S-1 for neoadjuvant therapy of locally advanced gastric cancer with HER2-overexpressing: Preliminary results of a prospective, single-arm, phase II study

　　

目的：胃癌（GC）和胃食管结合部（G/GEJ）癌的围手术期治疗正朝着整合人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗、免疫治疗和化疗的多模式策略演变。维迪西妥单抗（Disitamab vedotin, RC48）是一种HER2靶向抗体偶联药物（ADC），显示出有前景的抗肿瘤活性和与免疫检查点抑制剂的潜在协同作用。本研究评估了可切除HER2过表达局部晚期G/GEJ腺癌患者的新辅助RC48联合卡瑞利珠单抗（camrelizumab）和S-1的疗效。方法：这项前瞻性单臂II期研究纳入了经组织学证实的HER2过表达（IHC 3+或2+）且临床分期为cT3-4aN1-3M0的可切除G/GEJ癌患者。患者在术前接受三个周期（每3周一次）的RC48、卡瑞利珠单抗和S-1治疗。主要终点定义为病理完全缓解（pCR），次要终点包括主要病理缓解（MPR）、客观缓解率（ORR）、肿瘤降期、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和安全性。探索性循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化谱分析（PredicineEPIC）评估了分子反应动力学和ERBB2拷贝数变异。结果：从2022年9月18日至2024年12月12日，共纳入32例患者；24例进行了D2根治术。新辅助治疗后ORR为80.0%（24/30）。在手术队列中，pCR和MPR率分别为25.0%（6/24）和45.8%（11/24），R0切除率为100%。分析时中位DFS和OS尚未达到。在ctDNA亚研究（n = 14）中，甲基化衍生的肿瘤分数在治疗期间下降，且ERBB2血浆拷贝数增益与组织HER2状态一致。31.3%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。结论：对于HER2过表达的局部晚期可切除G/GEJ腺癌，新辅助RC48联合卡瑞利珠单抗和S-1显示出潜在的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。

论文解读：HER2过表达局部晚期胃癌新辅助治疗的突破性探索

研究背景与立项依据

胃癌（Gastric Cancer, GC）是一种生物学异质性高的恶性肿瘤，尤其在东亚地区负担沉重。由于早期症状不典型，约半数患者确诊时已处于III期或IV期。对于局部进展期胃癌和胃食管结合部（G/GEJ）癌，围手术期治疗联合D2胃切除术是标准疗法。尽管新辅助治疗能有效降低肿瘤分期并提高R0切除率，但传统双药化疗方案的病理完全缓解（pCR）率及长期疾病控制仍显不足。近年来，针对HER2的靶向治疗及免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用改变了晚期胃癌的治疗格局。然而，以抗体偶联药物（ADC）为代表的新型HER2靶向药物在围手术期治疗中的应用数据匮乏。维迪西妥单抗（Disitamab vedotin, RC48）作为一种新型的HER2靶向ADC，在临床前研究中显示出与免疫治疗联用的协同潜力。基于此，研究人员开展了一项前瞻性单臂II期研究，旨在评估RC48联合卡瑞利珠单抗和S-1在HER2过表达局部晚期可切除G/GEJ腺癌新辅助治疗中的疗效与安全性。该研究成果发表于《Clinical and Translational Medicine》。

关键技术方法

本研究为一项前瞻性、单臂、II期临床试验（注册号ChiCTR2300075446），由山东第一医科大学山东省肿瘤医院伦理委员会批准。研究对象为经组织学确诊的HER2过表达（IHC 3+或2+，无论FISH状态）且临床分期为cT3-4aN1-3M0的可切除G/GEJ癌患者。治疗方案为三个周期的RC48（2.5 mg/kg，静脉注射，每3周一次）、卡瑞利珠单抗（200 mg，静脉注射，每3周一次）和S-1（口服，每日两次，第1-14天）。主要终点为pCR，次要终点包括主要病理缓解（MPR）、客观缓解率（ORR）及安全性等。探索性分析采用PredicineEPIC检测平台对血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）进行全基因组甲基化测序，并结合ERBB2拷贝数变异（CNV）分析，以监测分子层面的动态变化。

研究结果详解

1. 患者基线特征

在筛选期内，34例患者中有32例入组。中位年龄为65岁，男性占绝大多数（93.8%）。所有患者均为临床III期，其中56.3%为cT4a期，100%伴有淋巴结转移（N1-N3）。在组织学特征方面，75.0%的患者为微卫星稳定/错配修复功能正常（MSS/pMMR），50.0%为HER2 3+。

2. 病理缓解情况

在24例接受手术的队列中，R0切除率达到100%。病理结果显示，pCR率为25.0%，MPR（Becker TRG1a/1b）率为45.8%。术后病理T分期显示，25.0%的患者达到ypT0，66.7%的患者淋巴结分期降至ypN0，表明该方案具有显著的降期效果。

3. 肿瘤缓解情况

在全分析集（FAS, n=32）中，30例患者完成了三个周期治疗。基于术前影像学评估，客观缓解率（ORR）高达80.0%，其中包括10.0%的完全缓解（CR）和70.0%的部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为93.33%。

4. 肿瘤标志物

血清肿瘤标志物（CEA, AFP, CA125, CA19-9, CA72-4）监测显示，治疗后总体水平较基线有所下降。其中，CA72-4在第一个周期后（C1D1）表现出显著下降（p < .05）。纵向分析显示，达到pCR或MPR的患者其标志物下降趋势更为明显。

5. 探索性ctDNA甲基化动态

在14例患者的亚组分析中，基于甲基化信号估算的肿瘤分数（TFx）在治疗各时间点呈下降趋势。启动子区域差异甲基化片段（DMFs）的热图聚类揭示了基线时的独特甲基化特征。基因本体（GO）富集分析提示这些片段与肿瘤发展和细胞增殖相关。此外，一名患者（Pt05）的血浆ERBB2拷贝数在治疗后下降，且与组织HER2状态相符。

6. 生存结局

截至2025年5月10日，中位随访时间为19.4个月。全分析集的中位DFS和OS均未达到。18个月的DFS率在FAS集中为82.6%，在手术集中为87.5%；相应的OS率为92.3%。达到pCR的患者显示出数值上更高的DFS趋势。

7. 亚组分析

按生物标志物状态分层，HER2 2+和3+亚组的ORR均为75%，但pCR率分别为25.0%和6.2%（无统计学差异）。在PD-L1 CPS ≥1的患者中，ORR（81.8%）和DCR（100%）高于CPS <1组，提示PD-L1可能更好地预测影像学而非病理学缓解。

8. 单变量分析

单变量Logistic回归分析显示，年龄、原发肿瘤位置、临床T或N分期及组织学分级均未显示出与pCR或MPR的显著相关性，表明常规临床基线因素难以有效预测该疗法的病理疗效。

9. 安全性特征

新辅助治疗期间，75.0%的患者经历了治疗相关不良事件（TRAEs），其中≥3级TRAEs发生率为31.3%。最常见的不良事件包括中性粒细胞减少症（31.3%）、贫血（25.0%）和淋巴细胞减少症（18.8%）。值得注意的是，未观察到临床显著的外周神经病变、眼部毒性或反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）。24例接受D2胃切除术的患者中未出现围手术期并发症，证实了该方案的安全性及手术可行性。

讨论与结论总结

本研究首次评估了RC48联合卡瑞利珠单抗和S-1在HER2过表达局部晚期胃癌新辅助治疗中的应用。结果显示，该方案取得了25%的pCR率和45.8%的MPR率，这一数据优于既往报道的曲妥珠单抗为基础的围手术期方案（如NEOHX研究的pCR率为9.6%），同时表现出良好的安全性。探索性分析提示，ctDNA甲基化谱可能作为一种非侵入性的工具用于监测治疗反应和分子残留病灶。尽管受限于单臂设计和样本量，该研究仍为HER2靶向ADC与免疫检查点抑制剂联合应用于围手术期治疗提供了有力的初步证据，支持进一步开展大规模随机对照试验以验证其长期生存获益。

结论原文翻译

这项II期研究表明，对于可切除的HER2过表达（HER2 2+/3+，无论FISH状态）的G/GEJ癌患者，新辅助治疗采用RC48、卡瑞利珠单抗和S-1的方案既有效又耐受良好。该联合方案取得了令人鼓舞的病理缓解率，表明将HER2靶向ADC和免疫治疗整合到该人群的新辅助治疗策略中具有潜在的可行性。然而，单臂设计、有限的样本量和相对较短的随访时间使得这些发现具有初步性质。需要更大规模的随机试验和延长的随访时间来确认这些结果并阐明其对长期生存的影响。