缺血性脑血管疾病患者的心脏超声参数与白质高信号之间的关联

《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》：Association Between Echocardiographic Parameters and White Matter Hyperintensities in Patients with Ischemic Cerebrovascular Disease

　　张雅杰|王云|游寿江|龚世成|杨永旭|何晓婷|曹永军
中国江苏省淮安市，扬州大学附属医院淮安市第五人民医院神经内科

**摘要**
背景
白质高信号（WMHs）与中风风险增加、认知功能下降和全因死亡率升高有关。然而，心脏功能（特别是左心室射血分数LVEF和 fractional shortening FS）与WMH负担之间的关系尚未完全阐明。本研究旨在探讨缺血性脑血管疾病患者中左心室收缩功能与WMHs之间的关联。

**方法**
这项回顾性研究包括2023年1月至2024年12月期间在扬州大学附属医院淮安市医院住院的1,049名患者。使用经胸超声心动图（TTE）评估心脏结构和收缩功能，并通过磁共振成像（MRI）和Fazekas量表评估WMH的严重程度。使用单变量和多变量逻辑回归分析来检查超声心动图参数与WMH负担之间的关联。

**结果**
在1,049名患者中，723名（68.9%）没有或仅有轻微的WMHs（Fazekas评分0-2），326名（31.1%）有中度至严重的WMHs（Fazekas评分3-6）。WMH负担较重的患者更可能出现心房颤动，且吸烟史阳性，其FS和LVEF值显著较低。在多变量逻辑回归中，心房颤动（OR = 6.48，95% CI: 3.85-10.88）和LVEF降低（OR = 0.77，95% CI: 0.72-0.83）与中度至严重的WMHs独立相关（P < 0.001）。当FS作为连续变量进行分析时，FS每增加1%，WMHs的风险降低16%（OR = 0.84，95% CI: 0.73-0.89，P < 0.001）；然而，在将其分为四分位数后，这种剂量-反应趋势减弱且不再显著（P-trend = 0.245）。亚组分析显示LVEF与年龄和性别存在显著交互作用（P-交互作用 < 0.001，< 0.001），表明LVEF与WMHs之间的负相关在年轻患者和女性中更为明显。FS未观察到显著的效应修饰。

**结论**
LVEF保持正常与WMHs风险降低相关，而FS的关联在全面调整后减弱且未达到统计学显著性。这些发现突显了心脏功能对WMHs病理生理学的潜在影响，并表明超声心动图评估可能为早期风险分层提供临床依据。

**引言**
白质高信号（WMHs）是脑小血管疾病（CSVD）最常见且具有临床意义的神经影像学标志，CSVD是一种由多种原因引起的微动脉、小动脉、小静脉和毛细血管的结构和功能异常的临床、放射学和病理综合征。WMHs是CSVD最早且最广泛认识到的表现之一，与中风风险、认知功能下降、痴呆和死亡率显著升高密切相关。随着神经影像技术和生物标志物检测的进步，WMHs的识别敏感性和准确性显著提高。尽管WMHs的准确病理生理学机制尚未完全明了，但现有证据表明内皮功能障碍、血脑屏障破坏、慢性脑灌注不足和炎症过程都可能对其发展产生影响。心脏功能已被认为可能是影响脑灌注的因素之一，进而可能影响WMHs的发展和严重程度。虽然已知心输出量受损会减少脑血流量并诱发脑结构变化，但轻度收缩功能障碍对WMHs的影响仍需进一步研究，尤其是在缺血性中风患者中。因此，全面评估心脏功能对于阐明WMHs的发病机制至关重要。

左心室射血分数（LVEF）和fractional shortening（FS）是反映整体收缩功能和心输出量的关键超声心动图指标，可能反映脑灌注状态。LVEF和FS降低可能表明脑灌注不足，这可能促进WMHs的发展。然而，心脏收缩功能与WMH负担之间的关系尚未得到充分研究。虽然LVEF被广泛用作左心室收缩功能和脑灌注的标志物，但其与WMH负担的关联仍存在争议。英国生物银行的横断面分析显示LVEF与WMHs呈负相关，而先前的研究在社区人群中未发现LVEF与总CSVD评分或WMHs之间的显著关联。此外，大多数现有研究关注LVEF，而对另一种关键的心脏收缩功能指标FS及其与WMHs的关联关注较少。因此，心脏收缩功能与WMH负担之间的关系仍需进一步研究。明确这一关系至关重要，因为早期心脏生物标志物可能有助于识别或预测亚临床脑微血管病变。

**材料与方法**
**研究参与者**
我们回顾性审查了2023年1月至2024年12月期间在扬州大学附属医院淮安市医院收治的缺血性脑血管疾病患者的医疗记录。研究人群包括两个亚组：（1）通过 diffusion-weighted imaging（DWI）确诊的急性缺血性中风（AIS）患者；（2）通过MRI确诊的非急性腔隙性脑梗死患者。后者亚组的纳入标准为MRI上存在与腔隙性脑梗死一致的近期小皮质梗死，且无急性临床表现。这些患者接受脑MRI检查，作为慢性神经系统症状（如头晕、轻度认知障碍或既往中风评估）的常规诊断程序的一部分，或在血管风险评估中偶然发现。所有MRI扫描由两名经过认证的放射科医生审查，根据既定标准确认腔隙性脑梗死的诊断（T2WI/FLAIR上高信号，T1WI上低信号，直径3–15毫米，位于单一穿支动脉供血范围内）。

**排除标准**
（1）MRI禁忌症、图像质量差或缺失重要影像数据；（2）超声心动图图像质量差或数据不完整；（3）已知非血管性WMHs原因（如多发性硬化症）；（4）临床或实验室数据不完整。应用排除标准后，最初筛选的1,055名患者中有6名因临床或影像数据不完整而被排除，最终剩余1,049名患者用于分析。

**临床评估**
临床数据来自医院的电子病历系统，包括人口统计特征（年龄、性别）、医学史（高血压、心房颤动、冠状动脉疾病、糖尿病和吸烟状况）、超声心动图结果、神经影像学发现及其他诊断数据。此外，还收集了所有参与者的以下临床和实验室变量：高脂血症史、当前吸烟状况、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶-MB（CK-MB）。

**影像评估**
所有入选患者在入院后24小时内接受了颅脑磁共振成像（MRI）。WMH的严重程度使用Fazekas量表进行量化，该量表分别评估脑室周围WMH（PVWMH）和深部WMH（DWMH），评分范围为0至3。总Fazekas评分是PVWMH和DWMH评分之和（范围0-6）。根据总评分，患者被分为两组：无或仅有轻微WMHs（评分0-2）和中度至严重WMHs（评分3-6）。MRI扫描使用1.5特斯拉（T）扫描仪（UMR588；上海连影）配16通道头线圈或3.0 T扫描仪（UMR790；上海连影）配24通道头线圈进行。对于1.5T MRI方案，使用以下序列和参数：
- T1加权成像（T1WI）：重复时间（TR）= 250 ms，回波时间（TE）= 5.75 ms，视野（FOV）= 230 × 230 mm2，矩阵（matrix）= 205 × 230，层厚（slice thickness）= 5 mm，层间间隔（interslice gap）= 1 mm
- T2加权成像（T2WI）：TR = 4500 ms，TE = 103.84 ms，FOV = 230 × 200 mm2，矩阵（matrix）= 205 × 230，层厚（slice thickness）= 5 mm，层间间隔（interslice gap）= 1 mm
- Fluid-attenuated inversion recovery（FLAIR）：TR = 8000 ms，TE = 120.96 ms，FOV = 230 × 200 mm2，矩阵（matrix）= 188 × 240，层厚（slice thickness）= 5 mm，层间间隔（interslice gap）= 1 mm
- 对于3.0T MRI方案，使用以下序列和参数：
- T1WI：TR = 250 ms，TE = 3.5 ms，FOV = 235 × 230 mm2，矩阵（matrix）= 391 × 480，层厚（slice thickness）= 6 mm，层间间隔（interslice gap）= 1.2 mm
- T2WI：TR = 5236 ms，TE = 116.48 ms，FOV = 200 × 230 mm2，矩阵（matrix）= 384 × 552，层厚（slice thickness）= 5 mm，层间间隔（interslice gap）= 1 mm
- FLAIR：TR = 8000 ms，TE = 105.56 ms，FOV = 200 × 230 mm2，矩阵（matrix）= 316 × 456，层厚（slice thickness）= 5 mm，层间间隔（interslice gap）= 1 mm

**超声心动图测量**
经胸超声心动图由受过培训的超声技师使用Philips EPIQ 7C超声系统（探头型号S5-1）进行，以评估心脏结构和功能。记录以下参数：主动脉根部直径（AOD）、左心房直径（LAD）、左心室舒张末期直径（LVDD）、左心室收缩末期直径（LVDS）、室间隔厚度（IVS）、左心室后壁厚度（LVPW）、fractional shortening（FS）和左心室射血分数（LVEF）。

**统计分析**
所有统计分析均使用SPSS版本27.0（IBM Corp.，芝加哥，IL，美国）进行。连续变量以中位数（四分位数范围，IQR）表示，因为所有连续变量根据Shapiro-Wilk检验偏离正态分布（每个变量的P < 0.05）。分类变量以频率（百分比）汇总。使用卡方检验进行组间比较，连续变量使用Wilcoxon秩和检验。二元逻辑回归用于估计比值比（OR）和95%置信区间（CIs）。单变量分析中P值< 0.2的变量被纳入多变量逻辑回归模型。选择这个宽松的阈值是为了避免遗漏可能在调整其他协变量后变得显著的潜在混杂因素。重要的是，由于FS和LVEF之间存在强生理相关性（Spearman’s ρ = 0.72），它们没有被纳入同一个多变量模型中以避免潜在的共线性。如预期，分别在各自的模型中评估时，所有方差膨胀因子（VIF）值均低于2，表明所包括的协变量之间没有显著共线性。对于主要分析，双尾P值< 0.05被视为具有统计学意义。

**亚组分析**
根据年龄（≤68岁 vs >68岁）、性别、高血压状况、糖尿病状况对患者进行分层分析，并在模型中包括交互项以评估心房颤动的效应修饰。这些亚组是根据临床相关性和先前的文献选择，因为它们可能具有效应修饰。由于心房颤动的患病率相对较低（7.9%），因此未将其作为亚组变量纳入，但作为协变量在所有多变量模型中进行调整，并在按状况分层的敏感性分析中进一步研究。所有亚组分析和交互作用测试均为探索性，未进行多重比较的校正；因此，结果需要在独立研究中进行验证。

**结果**
最终分析共纳入1,049名患者，排除了那些临床数据不完整、影像质量不佳或缺失实验室结果的患者。其中，723名（68.9%）没有或仅有轻微的WMHs（Fazekas评分0-2），326名（31.1%）有中度至严重的WMHs（Fazekas评分3-6）。表1显示了两组之间的 population 统计和临床特征比较。与中度至严重WMHs组相比，有严重WMHs组的当前吸烟者比例显著更高（26.07% vs 18.40%，P = 0.005）。高脂血症（30.06% vs 19.09%，P < 0.001）和心房颤动（17.79% vs 3.46%，P < 0.001）的患病率也更高，这表明WMHs的严重程度与心血管风险负担可能存在关联。尽管在中风史、高血压或糖尿病史方面没有显著差异，但超声心动图参数显示WMHs更严重的患者FS（P = 0.022）和LVEF（P < 0.001）略有降低，表明心脏收缩功能存在亚临床损伤。此外，脂质代谢标志物（如TG和TC）和心肌损伤指标（如CK-MB，P = 0.037）在两组之间存在微小差异（表1）。根据Fazekas评分对缺血性脑血管疾病患者中的白质高信号进行临床和人口统计学特征的分层。特征如下：

**无或轻度白质高信号（n=723）**
**中度至重度白质高信号（n=326）**

**人口统计学**
**男性比例（%）**：397（54.90） vs 167（51.2）；P=0.268
**年龄（岁），中位数（IQR）**：67（58, 75） vs 70（59, 76）；P=0.076
**当前吸烟情况（%）**：133（18.40） vs 85（26.07）；P=0.005
**病史**：
- 高血压：467（64.59） vs 226（69.33）；P=0.134
- 糖尿病：157（21.72） vs 81（24.85）；P=0.262
- 血脂异常：138（19.09） vs 98（30.06）；P<0.001
- 冠心病：69（9.54） vs 30（9.20）；P=0.785
- 心房颤动：25（3.46） vs 58（17.79）；P<0.001
- 急性缺血性脑卒中：257（35.55） vs 124（38.04）；P=0.438

**临床特征，中位数（IQR）**
- 基线收缩压（mmHg）：143（127, 157） vs 145（129, 158）；P=0.308
- 基线舒张压（mmHg）：93（87, 100） vs 95（88, 101）；P=0.090
- 主动脉根部直径（AOD，mm）：30（27, 32） vs 30（28, 32）；P=0.555
- 左心室舒张末期直径（LVDS，mm）：30（29, 32） vs 30（29, 32）；P=0.304
- 左心房直径（LAD，mm）：31（29, 34） vs 32（29, 35）；P=0.065
- 房间隔厚度（IVS，mm）：10（9, 10） vs 10（9, 10）；P=0.112
- 分数缩短率（FS，%）：35（34, 36） vs 35（33, 36）；P=0.022
- 左心室舒张末期直径（LVDD，mm）：46（44, 49） vs 46（44, 49）；P=0.832
- 左心室后壁厚度（LVPW，mm）：10（9, 10） vs 10（9, 10）；P=0.119
- 左心室射血分数（LVEF，%）：64（62, 65） vs 63（58, 65）；P<0.001
- 空腹血糖（FBG，mmol/L）：5.79（5.04, 8.15） vs 5.78（5.05, 8.20）；P=0.855
- HbA1c（%）：5.5（4.80, 6.00） vs 5.55（4.90, 6.00）；P=0.678
- 血甘油三酯（TG，mmol/L）：1.69（1.41, 3.88） vs 1.64（1.42, 3.05）；P=0.013
- 总胆固醇（TC，mmol/L）：2.82（1.58, 5.04） vs 2.86（2.05, 3.91）；P<0.001
- 肌酸激酶（CK，U/L）：64（48, 90） vs 64（45, 88）；P=0.414
- 肌酸激酶-MB（CK-MB，U/L）：12.9（11.00, 15.60） vs 12.5（10.58, 14.90）；P=0.037

连续变量的数据以中位数（IQR）表示，分类变量以n（%）表示。P值通过Wilcoxon秩和检验（连续变量）和卡方检验（分类变量）获得。

**白质高信号亚型分析**
当按解剖位置分层（见补充表1）时，中度至重度PVWMH的患者相比无或轻度PVWMH的患者，分数缩短率（FS）显著降低（P=0.008）和左心室射血分数（LVEF）也显著降低（P<0.001）。相比之下，对于DWMH，FS（P=0.156）和LVEF（P=0.032）的差异不那么明显。心房颤动与PVWMH的关联也更强（4.5% vs 15.0%，P<0.001），而与DWMH的关联较弱（6.0% vs 11.6%，P=0.004）。这些发现表明，心脏功能障碍和心房颤动更倾向于影响周围脑白质，该区域对慢性脑低灌注特别敏感。

**心房颤动的敏感性分析**
为了探究心房颤动是否改变了心脏收缩功能与白质高信号之间的关联，我们根据心房颤动状态进行了分层分析。如补充表2所示，在非心房颤动组（n=966）和心房颤动组（n=83）中，LVEF/FS与白质高信号之间的负相关关系仍然显著。在非心房颤动组中，LVEF每增加1%，中度至重度白质高信号的 odds 降低21%（OR=0.79，95% CI：0.73-0.86，P<0.001），FS每增加1%， odds 降低13%（OR=0.87，95% CI：0.80-0.94，P<0.001）。在心房颤动组中，LVEF（OR=0.81，95% CI：0.68-0.96，P=0.015）和FS（OR=0.85，95% CI：0.72-0.99，P=0.038）的关联类似。交互项对于LVEF（P-interaction=0.342）或FS（P-interaction=0.421）均不显著，表明心房颤动不会显著改变心脏收缩功能对白质高信号的影响。

**白质高信号的预测因素**
**单变量分析**
在单变量逻辑回归分析中，多个变量与白质高信号负担显著相关，包括血脂异常史（OR=1.82，95% CI：1.35-2.46，P<0.001）、心房颤动（OR=6.04，95% CI：3.70-9.86，P<0.001）、当前吸烟状态（OR=1.57，95% CI：1.15-2.14，P=0.005）以及升高的LVDS（OR=1.06，95% CI：1.02-1.11，P=0.005）。此外，LAD、IVS以及升高的血清TG和TC水平也与白质高信号负担相关。此外，心脏收缩功能降低，表现为FS降低（OR=0.89，95% CI：0.84-0.93，P<0.001）和LVEF降低（OR=0.87，95% CI：0.84-0.90，P<0.001），也与较高的白质高信号负担显著相关（表2）。

**多变量分析**
在调整了潜在混杂因素的多变量模型中，心房颤动仍然是中度至重度白质高信号的最强独立预测因素（模型A：OR=6.48，95% CI：3.85-10.88，P<0.001；模型B：OR=6.50，95% CI：3.86-10.92，P<0.001）。由于FS和LVEF之间存在强相关性（Spearman’s ρ=0.72），它们在两个模型中分别进行分析：模型A包含FS（但不包含LVEF），模型B包含LVEF（但不包含FS）。所有其他协变量在两个模型中均进行了调整。

**剂量-反应关系**
进一步研究心脏收缩功能与白质高信号负担之间的剂量-反应关系时，根据研究人群中的分布将FS分为四分位数，LVEF分为三分位数（表3）。

**结论**
对于FS，未调整模型显示各分位数之间存在显著趋势（P-trend=0.038）。与最低分位数（FS≤33%）相比，FS值为33-35%（OR=0.65，95% CI：0.47-0.89）和>36%（OR=0.63，95% CI：0.41-0.97）的患者，中度至重度白质高信号的 odds 较低。然而，调整年龄、性别、心房颤动和血脂异常后，这种趋势减弱且不再具有统计学意义（P-trend=0.245）。对于LVEF，在未调整和调整模型中均观察到显著的剂量-反应关系（P-trend<0.001）。

**亚组分析**
进行了亚组分析，以进一步评估心脏收缩功能与白质高信号负担之间的关系，特别关注年龄、性别、高血压状态和糖尿病状态的潜在影响。年龄在其中位数处进行二分。所有亚组分析均为探索性分析，未进行多重比较调整；因此，结果应视为假设生成而非确认性结果。对于FS，与年龄（P-interaction=0.098）、性别（P-interaction=0.334）、高血压（P-interaction=0.545）或糖尿病（P-interaction=0.985）无明显交互作用。尽管在无高血压患者中观察到剂量-反应趋势（P-trend=0.024），但交互项不显著。对于LVEF，与年龄（P-interaction<0.001）和性别（P-interaction<0.001）存在显著交互作用，其中年轻患者（≤68岁）和女性的负相关更为明显。然而，本研究中使用的具体临界值是基于人群数据的，未经外部验证不应直接应用于临床决策。由于室周白质对灌注不足更为敏感，FS（射血分数）和LVEF（左心室射血分数）的降低与PVWMH（室周白质硬化）的关联比与DWMH（深部白质硬化）的关联更为强烈，这表明使用总Fazekas评分可能会减弱观察到的关联。虽然我们的研究主要关注收缩期功能，但舒张期功能障碍在白质硬化（WMH）发病机制中的潜在作用也值得讨论。舒张期功能障碍表现为左心室松弛受损和充盈压升高，即使在LVEF保持正常的患者中也非常普遍，并且已独立地与认知衰退和脑小血管疾病相关。与单纯的收缩期功能障碍不同，舒张期功能障碍可能通过不同的机制影响脑灌注，即左心室舒张末期压升高导致血流减少和静脉淤血增加，从而损害脑静脉引流并加重白质损伤。在我们的队列研究中，我们没有测量舒张期参数（如E/e′、E/A比值）或左心房容积指数；因此，我们无法确定LVEF/FS与WMH之间的关联是否独立于或部分由共存的舒张期异常介导。一些LVEF处于低正常范围的患者可能同时存在舒张期功能障碍，这也可能对观察到的效应有所贡献。未来的研究需要结合全面的超声心动图协议来同时评估收缩期和舒张期功能，以明确它们在WMH发病机制中的相对作用。

此外，心脏功能障碍经常与内皮功能障碍、全身炎症和氧化应激共存，所有这些因素都可能损害血脑屏障的完整性并促进WMH的发展。在我们的队列中，心房颤动被确定为WMH负担的最强独立预测因子（OR = 6.48）。为了阐明其作用，我们按心房颤动状态进行了分层分析（见补充表2）。无论是在非心房颤动组还是心房颤动组中，LVEF/FS与WMH之间的负相关关系仍然显著，且没有显著的交互作用（P-交互作用 > 0.05），表明心房颤动并不作为效应修饰因素。心房颤动可能通过脑微栓塞和脑灌注波动进一步加重白质损伤，这与先前的研究结果一致。这些发现与新兴的“心脑轴”理论一致，该理论认为心脏功能受损通过血流动力学和神经内分泌机制影响脑微血管，从而促进WMH的发展。鉴于LVEF和FS都是通过经胸超声心动图（TTE）常规评估的参数，这种无创、广泛可用且成本效益高的检查方法可能在早期识别WMH高风险患者方面具有临床价值。

需要注意的是，LVEF和FS是反映收缩期功能的负荷依赖性指标，而不是直接测量脑灌注的指标。虽然我们假设LVEF/FS降低会导致心输出量减少和随后的脑灌注不足，但我们没有直接测量心输出量（例如多普勒衍生的每搏输出量×心率）或脑血流。先前的研究表明，心输出量与脑灌注的关联比单独的LVEF更强烈，尤其是在射血分数正常但输出量较低的患者中。因此，我们研究中观察到的关联应被视为反映了潜在的血流动力学机制，但需要未来结合心输出量测量和定量脑灌注成像（如动脉自旋标记MRI）的研究来直接确认。认识到心脏和大脑健康之间的相互作用可能为缺血性中风的二级预防策略提供依据。由于WMH与中风复发和认知衰退的风险增加有关，早期识别和管理亚临床心脏功能障碍可能成为减轻脑血管疾病进展的新靶点。

本研究有一些局限性。首先，回顾性设计和单中心设置可能限制了研究结果的普遍性。需要进行前瞻性、多中心的研究来验证和扩展这些关联。其次，本研究没有包括通过灌注成像定量脑血流等直接评估脑灌注的方法，从而限制了心功能与WMH负担之间的因果推断。尽管对已知混杂因素进行了大量调整，但不能完全排除残余混杂的可能性。当前分析中未涵盖潜在的相关变量，如睡眠呼吸障碍、肾功能和全身炎症标志物。第三，我们的超声心动图评估仅关注收缩期功能参数（LVEF和FS），未包括舒张期功能指标（如E/e′、E/A比值）或左心房容积指数，而这些指标是心输出量和脑灌注的重要决定因素。即使在LVEF保持正常的情况下，舒张期功能障碍也可能升高左心室充盈压，减少每搏输出量，并导致慢性脑灌注不足。因此，我们不能排除LVEF/FS与WMH之间的关联部分受到潜在舒张期异常的混杂或介导。此外，没有直接测量心输出量或每搏输出量，而LVEF/FS是负荷依赖性指标，而非直接测量脑灌注的指标。第五，我们的亚组分析和交互作用测试没有进行多重比较调整。鉴于这些分析的探索性质，报告的交互作用P值和亚组特定效应估计应谨慎解读，作为假设生成而非验证性的。在得出明确结论之前，需要在更大规模的队列中进行独立验证。最后，WMH是用半定量的Fazekas评分评估的，该评分对细微的白质变化可能不够敏感。未来的研究结合体积性病变分析和定量灌注成像可能会提供关于心脏功能与白质完整性之间关系的更精确见解。MRI扫描使用1.5T和3.0T扫描仪进行。尽管Fazekas评分对场强变化相对稳健，但我们不能完全排除扫描仪差异对WMH分级的影响。

总之，这项研究表明，左心室收缩期功能（通过LVEF反映）与缺血性脑血管疾病患者的WMH负担显著相关，而FS的关联在完全调整后减弱且未达到统计显著性。这些发现表明，亚临床心脏收缩期功能障碍可能通过慢性脑灌注不足促进WMH的发展。然而，缺乏舒张期功能参数和直接的血液动力学测量限制了因果推断。需要未来的大规模、前瞻性、多中心研究，并结合全面的超声心动图评估来验证我们的发现。如果得到证实，常规获取的经胸超声心动图参数可能作为早期识别WMH相关并发症风险个体的有价值生物标志物。

作者贡献：
- You Shoujiang和Cao Yongjun设计了研究；
- Zhang Yajie、Wang Yun、Yang Yongxu和He Xiaoting从患者处收集临床样本并进行了数据分析；
- Zhang Yajie和Wang Yun解释了数据；
- Zhang Yajie和Gong Chicheng准备了手稿初稿，Zhang Yajie和Wang Yun修订了手稿；
所有作者都审核并批准了最终版本的手稿。

伦理声明：
本研究方案已由淮安市第五人民医院伦理委员会审核批准，批准编号为[KY-P-2022-023-01]。在研究前已从所有受试者处获得书面知情同意。

资金声明：
本研究得到了淮安市科技局自然科学研究项目（编号HAB202342）、淮安市卫生健康委员会自然科学研究项目（编号HAWJZ2024005）以及淮安市淮阴区健康科技发展项目（编号HYWJ2024003）的支持。资助机构未参与研究设计、数据收集、分析或手稿准备。

数据可用性声明：
由于隐私原因，支持本研究发现的数据不对外公开，但可以根据请求向通讯作者索取。

利益冲突声明：
作者声明没有利益冲突。

作者贡献声明：
- Zhang Yajie：写作——审阅与编辑、写作——初稿、研究设计、概念化；
- Wang Yun：写作——初稿、方法学；
- You Shoujiang：方法学、数据管理、概念化；
- Gong Chicheng：方法学、数据管理；
- Yang Yongxu：方法学、概念化；
- He Xiaoting：方法学；
- Cao Yongjun：写作——审阅与编辑、方法学、数据管理、概念化。