mTOR的抑制通过阻断ATF4-MTHFD2通路，增强了泛RAF-MEK阻断方案的抗肿瘤疗效

《Cell Death & Disease》：mTOR inhibition enhances the antitumor efficacy of pan-RAF-MEK blockade by inhibiting the ATF4-MTHFD2 pathway

　　

摘要

BRAF V600抑制剂已被批准用于联合MEK抑制剂治疗BRAF V600突变的黑色素瘤，但在其他类型的黑色素瘤中无效。此外，泛RAF抑制剂（如belvarafenib）与MEK抑制剂（cobimetinib）联合使用时，在非BRAF突变型黑色素瘤中表现出一定的疗效，但效果有限。本研究发现，mTOR抑制剂sapanisertib能够增强belvarafenib和cobimetinib联合疗法对NRAS、NF1和KIT突变型黑色素瘤的效果。在机制上，sapanisertib与belvarafenib和cobimetinib共同作用时，可抑制ATF4及其靶基因MTHFD2的表达，并导致DNA损伤，揭示了ATF4-MTHFD2轴在DNA损伤修复和药物反应中的重要作用（这一作用此前未被充分认识）。对belvarafenib和cobimetinib联合治疗耐药的人类和小鼠模型中，ATF4和MTHFD2的水平升高，但它们对sapanisertib敏感。这项研究为非BRAF突变型黑色素瘤患者，或在接受belvarafenib和cobimetinib联合治疗后复发的患者提供了新的治疗机会。