依赖于蛋白酶体的CHK1降解会导致ALS细胞模型系统中DNA损伤的积累

《Cell Death & Disease》：Proteasomal-dependent CHK1 degradation leads to DNA damage accumulation in ALS cellular model systems

　　

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）的特征是受影响的运动神经元胞质中TDP-43和突变型FUS蛋白的聚集。DNA损伤的积累正在成为ALS的一个新的相关特征。我们最近发现，TDP-43和FUS形成的胞质包涵体（CIs）通过扰乱DNA损伤修复（DDR）机制导致DNA损伤的积累。然而，导致ALS受累运动神经元中DNA损伤积累的多种分子机制尚未完全阐明。近年来，研究发现，对丝氨酸/苏氨酸激酶CHK1的化学抑制会在分化后的皮质神经元中引起DNA断裂的增加以及细胞凋亡的加剧。值得注意的是，CHK1通过组蛋白伴侣蛋白ASF1A参与非分裂细胞中的DNA双链断裂修复。在本文中，我们发现含有FUS和TDP-43胞质包涵体的细胞中，CHK1和ASF1A的蛋白水平下调。我们在神经元细胞系、患者来源的运动神经元前体以及FUS-ALS小鼠模型的脊髓中观察到了CHK1蛋白的水平下调。通过短暂过表达恢复CHK1和ASF1A的核内水平，足以减少DNA损伤信号的积累并修复DDR缺陷。重要的是，我们发现泛素-蛋白酶体途径负责含有FUS胞质包涵体的细胞中CHK1的降解，因为抑制这一途径可以恢复CHK1和ASF1A的蛋白水平。我们的研究表明，依赖于蛋白酶体的CHK1和ASF1A下调机制促进了受ALS相关蛋白聚集影响的细胞中DNA损伤的积累。