MBMA桥梁模型作为探索未研究适应症中临床终点的工具

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：MBMA Bridging Models as a Tool for Exploration of Clinical Endpoints in Unstudied Indications

　　### 摘要

基于模型的荟萃分析（MBMA）为定量整合临床试验数据以支持药物开发和决策提供了强大的框架。在这项研究中，提出了一种新的定量建模方法，利用MBMA来预测未来II期或III期研究中未经验证适应症的治疗关键疗效。以一个案例为例，分析了总共67项已发表的随机对照临床试验的汇总数据，以建立剂量-反应和纵向模型，使我们能够将银屑病（PsO）和银屑病关节炎（PsA）这两种银屑病谱系中的相关疾病的疗效终点联系起来。这些模型既考虑了安慰剂效应，也考虑了治疗效果，并考虑了试验级别的异质性，如研究阶段和患者群体的差异。具体来说，建模分为两个步骤：（1）跨PsO和PsA适应症进行建模；（2）在PsA适应症内部跨终点进行建模。为了确保模型的稳健性和预测准确性，进行了多次模型评估和外部验证，包括省略一项研究的情况。研究结果表明，所提出的方法不仅有助于表征跨疾病的疗效，还支持基于证据的新的适应症试验设计决策。这种方法对于加速药物开发时间线和提高成功率具有巨大潜力。

#### 话题现状

- 以往的研究大多使用基于模型的荟萃分析来描述银屑病的多个终点。然而，针对不同适应症的基于模型的荟萃分析的探索还较为有限。这项研究解决了什么问题？

- 相同的生物学途径可能涉及疾病的病因，这促使人们研究具有相同途径的不同适应症的治疗方法。本研究提供了一个框架，利用已发表的临床试验数据来帮助了解新适应症中治疗方法的潜在疗效，并协助进行临床试验设计，包括剂量选择。这项研究为我们增加了哪些知识？

- 本研究描述了一种跨适应症和终点的定量框架，该方法全面、定量且系统化。这可能会如何改变药物发现、开发和/或治疗学？

- 所描述的交叉适应症框架可以使用之前研究过的适应症的数据，为新适应症的治疗提供潜在的试验设计方案。

### 1 引言

在许多情况下，用于一种适应症的药物也可能适用于另一种适应症[1]。然而，通常需要在新的适应症中进行随机对照试验（RCT），以确定该治疗方法在该适应症中的疗效和/或安全性。要了解新适应症中的潜在治疗效果以及剂量选择，通常需要II期研究。一种估计疗效并加速新适应症临床开发的方法是使用基于模型的荟萃分析（MBMA）。在这项研究中，引入了一种基于MBMA的方法，通过免疫学的例子（即银屑病（PsO）和银屑病关节炎（PsA）之间的疗效桥梁）来验证这种方法，并使用公开可用的临床试验数据对其进行验证。PsO和PsA是皮肤以及外围和轴向关节的慢性炎症性疾病，由于两者具有共同的病理途径[3, 4]，历史上为PsO开发和批准的化合物也已在PsA中进行了研究并获得批准[5]。PsO表现为红斑鳞屑性皮肤斑块，而PsA是一种慢性炎症性关节炎，可发生在高达30%的银屑病患者中[6]。PsO和PsA的系统治疗方案包括注射型生物制剂，如肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂、白细胞介素IL-17抑制剂、IL-12/IL-23抑制剂和IL-23抑制剂。此外，最近还有新的口服治疗方法可用于治疗PsO和/或PsA，例如磷酸二酯酶-4抑制剂和Janus激酶（JAK）抑制剂。尽管在靶向治疗方面取得了显著进展，但预测这些疾病的治疗效果仍然是一个挑战。MBMA是一种定量方法，它利用RCT的汇总数据来开发建模工具，这些工具结合了药物类型、给药剂量、给药时间以及其他协变量等临床数据的特性[8, 9]。MBMA方法能够提高药物疗效的预测能力，并支持临床决策，特别是在药物开发和监管评估中[10]。本研究开发的数学模型能够定量描述PsO和PsA适应症中的信息丰富的数据集，有助于跨临床终点进行桥梁构建，并帮助估计仅在PsO适应症中有数据的新治疗方法对PsA疾病活动的影响。研究结果对药物开发、监管决策和临床实践具有重大意义。

### 2 方法

- 采用了两步过程来进行跨适应症建模：（1）使用PASI75评分终点和PsA中的ACR20来跨PsO和PsA适应症进行建模（模型1）；（2）建立第二个模型，用于在PsA的第16周或第24周跨ACR20和ACR50或ACR70终点进行建模（模型2）。所有分析都是在R（版本4.4.1）编程语言中完成的。对于MBMA模型，使用了nlme（版本3.1-160）软件包（R代码见支持信息）。

#### 2.1 数据

- 从源数据库中识别并选择了临床试验。该数据库包含了2000年至2023年间发布的关于银屑病和银屑病关节炎治疗的国际随机对照和平行设计研究的结果，这些研究由赞助商委托的供应商进行了策划。数据库的构建基于Cochrane系统评价干预措施手册[11]中描述的相关识别、筛选和评估步骤，以及系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）声明[12]中的报告要求。该数据库的主要信息来源是PubMed，还通过clinicaltrials.gov、公司注册库、会议摘要、演讲稿以及美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）网站的监管审查进行了补充。支持信息中提供了记录研究选择过程的筛选流程图。根据仅包括研究以下治疗的II期或III期试验的标准，从源数据库中选择了67项临床试验：依那西普、apremilast、阿达利姆单抗、贝美沙单抗、塞库单抗、古塞尔库单抗、乌司库单抗、利桑库单抗、ixekizumab、托法替尼和deucravacitinib与活性剂或安慰剂组在PsO或PsA中的比较。对于PsO，要求报告PASI75；对于PsA，则至少需要报告PASI75、ACR20和ACR70中的一个终点。模型中包含了每个组长达52周的纵向数据；然而，如果进行了重新随机化、剂量方案更改或在某个时间点之后有显著的退出，则 ??数据被排除。

#### 2.2 模型结构

- **2.2.1 跨PsO和PsA适应症建模（模型1）**

- 该跨适应症建模（模型1）是一种非线性混合效应、参数化安慰剂、纵向剂量-反应模型，用于PsA中的ACR20和PsO及PsA中的PASI75。参数化安慰剂确保了模型假设和误差结构在安慰剂和治疗组分之间的一致性，并且考虑到模型中大量参数的情况下，更方便于模拟不同的情景。此外，该模型还包括了协变量，如适应症、终点和试验阶段，具体如下方程所示。每个结果是观察到的响应比例，建模为：
$$ y_i^* = \beta_0 + \beta_1 \cdot x_{ij} + \epsilon_i $$
其中 $ y_i $ 和 $ \epsilon_i $ 分别是试验i、组j在时间t的观察到的响应比例和残差误差。我们假设：
$ \beta_1 $ 和 $ \beta_2 $ 分别是安慰剂响应和治疗效应（见方程（2）和（3）。
$ \delta_1 $ 和 $ \delta_2 $ 分别是安慰剂模型的最大效应和安慰剂效应出现的速率常数（详见表S1中的参数估计[SE]）。$ \gamma_i $ 是安慰剂模型的试验-适应症-终点级别的随机效应（见方程（4）。
$ \alpha_i $ 是安慰剂速率的常数系数，它取决于适应症、终点和试验阶段（详见支持信息：方程S.2.1）。
$ \beta_3 $ 是治疗效应出现的速率常数，它取决于适应症、终点和治疗（详见支持信息：方程S.3.1）。$ \beta_4 $ 是治疗的最大效应，它是试验、适应症、终点、治疗和组j的函数：
$$ \beta_4 = \beta_3 \cdot \theta_{ij} $$
$ \theta_{ij } $ 是治疗的最大效应的常数系数，它取决于适应症、终点和试验阶段（详见支持信息：方程S.3.2.1）。$ \delta_5 $ 包含了有足够数据建立剂量反应模型的治疗，即古塞尔库单抗、托法替尼、塞库单抗和deucravacitinib。$ Emax $、$ ED50 $ 和 $ D $ 分别是$ \beta_4 $、$ \beta_3 $ 和$ \beta_2 $ 中治疗的剂量（按批准的剂量或每种化合物最常测试的剂量进行标准化）（详见支持信息：方程S.3.2.2–S.3.2.4）。对于未包含在$ \beta_4 $中的治疗，即没有足够数据建立剂量反应模型的治疗，其药物效应被汇总为一个单一因素$ \epsilon $。$ \eta_i $ 是治疗模型的试验级别随机效应（见方程（4）。在模型中，两个组分（即安慰剂和治疗效应）的随机效应采用分组结构，并建模为多元正态分布：
$$ \eta_i = \theta_{ij} + \zeta_{ij} $$
$ \omega $ 是一个6×6的分组结构方差-协方差矩阵（值和转换后的相关性见表S2（A.）和（B.））。这种结构允许灵活地建模跨试验的异质性，包括安慰剂和治疗相关组分在适应症-终点组合之间的潜在相关性。纳入了连续自回归（1阶）相关结构，以解释同一试验组内不同时间点观测结果之间的相关性。具体来说，使用nlme包中的corCAR1相关结构实现了t1和t2时间点在同一试验组内两个观测结果之间的相关性。在我们的建模框架中，通过相关随机效应解决了不同终点（特别是PsA中的ACR20和PASI75）之间的相关性（见表S2（A））。同一治疗组内不同终点之间的残差级别相关性没有明确建模。在模型1中，通过相关随机效应捕获了终点之间的相关性；而在模型2中，终点是条件相关的（例如，给定ACR20的ACR50/70），因此没有将其构建为联合多元残差模型。

- **2.2.2 跨PsA中的ACR20和ACR50或ACR70终点建模（模型2）**

- 该跨终点建模（模型2）是一种非线性固定效应模型结构，将ACR50和ACR70与ACR20联系起来，并包括了终点、阶段、药物类别和之前的TNF使用经验的协变量。针对16周和24周的数据分别开发了两个跨终点建模：
$$ y_i^* = \alpha_i + \beta_1 \cdot x_{ij} + \epsilon_i $$
其中 $ y_i $ 和 $ \epsilon_i $ 分别是试验i和组j在两个终点处的ACR20的观测值。$ \alpha $ 是调整截距的参数，它取决于终点（见参数估计[SE]，见表S3）。$ \beta _{ij} $ 是调整斜率的参数，它取决于试验阶段、药物类别和之前的TNF使用经验（详见支持信息：方程S.6）。

#### 2.3 协变量

- 如方程（1-5）所述，感兴趣的协变量包括适应症、终点和试验阶段（即II期或III期），这些协变量在模型1中使用；在模型2中，还使用了之前接受过TNF治疗的受试者百分比、试验的阶段和药物类别作为协变量。在这项分析中，协变量的选择主要基于它们的已知或潜在的临床相关性（见图S1–S3中的观察到的疗效值，这些图表提供了跨协变量的绝对响应的探索性总结）。为了保持模型的简洁性和稳定性，只纳入了有限数量的协变量，特别是对于模型1。其他潜在相关的协变量（例如，基线疾病严重程度或人口统计特征）没有系统地进行探索，因为这些变量在各个研究中的数据并不一致或缺乏协调性，且它们的加入会使得重点从方法学阐释转向协变量的发现。因此，没有对基础结构模型进行系统的单变量协变量筛选或排名。此外，所选的协变量仅作为示例来展示该方法论方法及其适用性，而不是为了确定响应的明确预测因子。协变量作为加性参数被纳入模型，隐含地假设它们的影响不会差异性地修改活性比较组之间的相对治疗效果。在包含和不包括协变量的情况下都进行了模型拟合检查，以确保它们的加入不会对模型性能或稳定性产生不利影响。这些协变量被用于有效性预测的计算中，以考虑数据的临床相关方面。

2.4 模拟

两个模型的结果是通过自助法（bootstrap method）模拟得出的，其中从具有给定估计参数向量和相关协方差矩阵的多元正态分布中抽取了50,000个参数值。这些样本被用来计算模型预测的95%置信区间。模拟结果的不确定性被用于模型验证和留一法（leave-one-out study）的有效性预测，如下文模型验证部分所述。

2.5 模型验证

为了验证模型，进行了不同的评估，如可视化预测检验和后验预测检验，将模型预测结果与调整了最终模型中出现的所有其他协变量后的观察数据进行了比较。在模型1中，试验被作为一个随机效应纳入，因此在计算预测值时也考虑了试验间安慰剂反应的差异。通过使用标准化偏残差图[13]来探索了额外的模型诊断信息，以显示在标准化了该模型中包含的所有其他协变量的影响后，特定协变量的整体模型预测情况。此外，偏残差图还用于评估选定协变量的功能形式。通过将感兴趣的协变量的估计效应加回到模型残差中（同时保持所有其他协变量处于参考值），构建了偏残差。这些图表旨在评估线性与曲率的关系，并且与用于评估协变量间整体模型行为的标准化偏残差图不同。另外，当可行时，使用留一法（LOOV）对两个模型进行了验证，即在模型开发过程中每次排除一个研究的数据，然后比较模型预测结果与被排除研究的结果。LOOV数据集来自deucravacitinib治疗银屑病（PsA）的研究。Deucravacitinib是一种酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，在三项三期研究（POETYK PSO-1、POETYK PSO-2和POETYK PSO-3）中与安慰剂和apremilast进行了比较，并且在当时的可用数据中还有一项二期PsA研究（IM011-084）[14]。对于这两个模型，没有使用deucravacitinib在PsA中的试验数据[15]，并且预测并比较了该研究中16周时的ACR20、ACR50和ACR70的数值。

3结果

3.1 数据

共识别并纳入了67项随机对照和平行设计的研究，这些研究调查了用于治疗银屑病（PsO）（34项研究）和银屑病关节炎（PsA）（33项研究）的药物。跨适应症桥接模型，即模型1，是利用在两种适应症中都进行了研究的化合物的数据开发的，其中包括34项PsO研究和32项PsA研究，共有12种治疗方式、190个试验组和30,450名参与者。模型1中使用的观察数据的纵向和网络图显示在图1中。PsA模型内的跨终点桥接，即模型2，是利用在PsA中进行了研究的化合物开发的，这些化合物报告了16周或24周时的ACR20和ACR50或ACR70，其中包括27项研究、78个试验组和11,326名参与者。模型2中使用的观察数据的散点图显示了16周和24周时ACR20与ACR50以及ACR20与ACR70的关系，见图2。关于这些研究的更多详细信息，包括参考文献，见表S5。图1（在图查看器中打开）：左侧列显示了模型1中使用的每个试验的PsO PASI75、PsA PASI75和ACR20的观察数据。点的颜色根据治疗组别不同而不同，点的大小与样本量成比例。右侧列显示了所有化合物及其基于现有RCTs的相互连接性的网络图。节点表示药物，节点的大小表示受试者数量。边表示治疗组之间的直接比较，边的粗细与研究数量成比例。图2（在图查看器中打开）：散点图显示了模型2中使用的每个试验组在16周和24周时ACR50或ACR70与ACR20的关系。点的颜色根据治疗组别不同而不同，图根据y轴上的终点和测量时间进行划分。

3.2 模型1在所有亚组中都能合理地描述数据

为了直观展示跨桥梁模型的良好拟合度，即模型1的拟合情况，图3显示了在调整了所有协变量后，包括安慰剂在内的所有治疗的ACR20的纵向观察数据及其模型预测值（其他终点的预测见图S4和S5）。这些图表提供了对所有研究、治疗方式和时间点上模型性能的全面直观评估，允许评估观察到的反应的整体幅度、时间过程和变异性。图S6至S8使用标准化偏残差图展示了不考虑每个剂量方案随机效应的模型1拟合情况。图S9和S10分别显示了模型1在16周和24周时的ACR20预测值及其95%置信区间与每个试验组的观察数据的比较。这些互补的诊断方法共同提供了模型的全局概览和更详细的基于参考的评估，证明了模型1能够很好地描述观察到的数据，同时考虑到试验间的所有变异性，并且预测值都在预测的置信区间内。图3（在图查看器中打开）：ACR20在PsA中的可视化预测检验。图表按药物划分，红线表示模型1的预测值，蓝色圆圈表示观察值。

3.3 模型2对ACR50和ACR70的预测与观察数据吻合良好

图4显示了16周和24周时ACR50与ACR20以及ACR70与ACR20的观察数据散点图以及模型2的预测值。这些图表直观地显示了模型的拟合优度；然而，为了展示带有95%置信区间的预测值与观察数据，图S11至S14显示了每个试验组在16周和24周时ACR50和ACR70的模型预测值。此外，图S15显示了跨终点、研究阶段、时间和药物类别的标准化偏残差图。尽管模型2在PsA适应症内关联终点方面较为简单，但预测的ACR50和ACR70值与观察数据在试验阶段、药物类别和人群上都非常吻合。图4（在图查看器中打开）：散点图显示了每个试验组在16周和24周时ACR50和ACR70的预测值与观察值的比较。图表根据y轴上的终点和测量时间进行划分，红色圆圈表示模型2的预测值，蓝色圆圈表示观察值。

3.4 应用（1）：新适应症中的预期疗效范围

模型1和模型2是用几种化合物开发的；然而，在模型开发过程中没有包括PsA二期deucravacitinib试验的数据，以便进行外部验证。Deucravacitinib 6mg QD剂量已被批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病（PsO）的成人。对于PsA中相同剂量的deucravacitinib，模型1预测16周时的ACR20和PASI75值分别为51.4 [14.3, 87.1]和37.3 [20.3, 57.6]，与IM011-084二期PsA试验中报告的观察值52.9和42.4分别位于预测区间内。使用模型2预测的Deucravacitinib 6mg QD在16周时的ACR50和ACR70分别为24.7 [18.7, 32.5]和11.6 [8.2, 16.2]（带有95%置信区间）。IM011-084二期PsA试验中观察到的ACR50和ACR70的参考值分别为24.3和14.3，也在预测区间内。表S4提供了安慰剂和Deucravacitinib 12mg QD的预测值以及IM011-084试验所有组的治疗效果预测。图S16还提供了IM011-084试验所有组的ACR20的纵向预测值与观察数据的对比。

3.5 应用（2）：不同适应症中疗效终点的关系

模型1被用来模拟三个终点，即PsO中的PASI75、PsA中的PASI75和PsA中的ACR20，以及这些终点在24周内随时间的95%置信区间（见图5）。计算了抗TNF化合物（包括etanercept和adalimumab的数据）的平均治疗效果。使用模型2，模拟了PsA中ACR50和ACR70在16周和24周时的两个其他终点，并给出了95%置信区间。表1给出了所有这些终点在开发阶段和两个时间点的估计值。图5（在图查看器中打开）：展示了截至24周的安慰剂和抗TNF药物类别在所有适应症、终点和研究阶段的模拟结果。阴影区域代表从模型1估计的95%置信区间。表1：截至24周的安慰剂和抗TNF药物类别在所有适应症、终点和时间阶段的模拟结果。

4 讨论

在这项研究中，提出了一种新颖的定量方法，使用MBMA来预测未经测试适应症的治疗效果。作为案例示例，利用67项临床试验的数据，该方法被用来桥接银屑病（PsO）和银屑病关节炎（PsA）这两种银屑病谱系内的疾病。这种方法展示了MBMA在直接临床数据有限或不可用时 informing 效疗效果预测的潜力，并能够进行稳健的跨适应症预测，通过减少疗效预测的不确定性来支持药物开发策略[9, 16]。为了评估所提出的建模框架的稳健性，进行了多项诊断性评估。观察值与模型预测值之间的比较显示了两者之间的强一致性（见图3和图4），支持了功能形式和参数估计的有效性。为了展示模型可能的应用并进行外部验证，从建模数据集中排除了来自IM011-084试验[15]的数据，并使用这些数据来比较模拟值与实际观测值。不同化合物与安慰剂在各种适应症和终点之间的相互关联性（见图1中的网络图）是MBMA建模中的一个重要因素。因此，选择了留一法进行研究和模型应用探索，以确保所有未见数据的特征得到满足，包括适合网络连通性的属性以及在PsO中已研究过的、在PsA中也采用类似剂量方案的治疗。用于治疗PsA的deucravacitinib的二期IM011-084试验满足了所有这些要求。基于PsO试验中的PASI75数据，模型准确预测了deucravacitinib 6 mg每日一次在PsA二期研究中的ACR20、ACR50和ACR70，这进一步证明了该模型在从其相关但未经测试的适应症推断疗效方面的潜在实用性。模型诊断和外部验证的预测结果增强了人们对模型在不同化合物和剂量水平下预测能力的信心。当前的研究以PsA试验为例，但同样的模型也可以用于预测已在PsA中测试过但在PsA中未再次测试的治疗的疗效。这种建模方法的另一个重要应用是它能够探索不同适应症之间疗效终点的相关性。通过联合建模来自多种疾病背景的数据，该方法可以评估在不同适应症中是否观察到类似的治疗效果或安慰剂反应。结果（见图5）显示，两种适应症下的PASI75值的形态和范围存在明显差异，这种差异在治疗组中更为显著。此外，在PsA适应症内，不同类型终点的形态和动态范围也有显著差异，即PASI相对于ACR的动态范围更大。这些模型的结果还允许评估试验特征（如阶段和人群差异）对安慰剂和治疗效果的影响。例如，二期和三期试验之间的先前治疗或试验设计差异可以明确量化。如图5和表1所示，数值取决于试验阶段、适应症、终点和治疗方式。这里描述的模型提供了一个定量框架，用于捕捉观察到的这些差异，并利用所有数据更深入地了解治疗反应的异质性。这些见解对于根据治疗类型、感兴趣的主要终点和试验阶段来优化未来试验的设计至关重要。具体来说，它们可以指导终点选择，为剂量假设提供依据，并帮助调整对安慰剂反应的预期，从而最终提高后续临床开发项目的效率和成功率。跨适应症桥接模型非常复杂，在开发该模型时做出了几个合理的假设。这些假设是基于数据和生物学依据的，例如假设终点随时间的单调行为。本分析中的一个核心挑战是在PsO（PASI75）和PsA（ACR20）中使用不同的主要疗效终点。为了克服这一挑战，利用了来自PsA研究的PASI75值来建立两种适应症之间的联系。这种方法展示了如何使用结构严谨的汇总级数据来转换具有共同病理生理学但临床作用不同的疾病的疗效。此外，只探索和纳入了有限数量的协变量。尽管普遍认为先前的TNF状态会影响临床终点的值，但在模型1中未能检测到先前TNF状态的影响。这可能是由于缺乏数据来检测先前TNF状态对感兴趣的临床结果的影响。在这个框架中，影响绝对或安慰剂相关反应水平的协变量可能被解释为预后因素，而影响治疗相关成分的协变量可能在模型结构中被解释为预测因素。然而，没有对这些预后与预测协变量进行正式的分类或优化，因为主要目的是方法学上的说明，而不是协变量的发现。协变量作为加性参数被纳入模型，考虑到模型的逻辑格式和线性假设的模型诊断（见图S17，其中检查了模型2中先前TNF状态和试验阶段的线性）。这种加性公式隐含地假设协变量效应主要影响绝对和安慰剂校正后的反应，并不区分不同活性比较物之间的相对治疗效果，这是为了模型的简单性和可解释性而采用的假设。尽管模型中的某些系数的标准误差相对较高且未达到统计学上的显著水平，但这些协变量还是因为方法学和临床原因而被保留。这项工作的主要目的是展示建模框架，并说明如何在此背景下纳入和解释协变量效应，而不是建立确定的预测关系。因此，协变量的选择基于它们的临床相关性和潜在的机制合理性，即使数据不足以高精度估计它们的效果。此外，进一步的诊断评估（包括视觉预测检查和部分残差图）表明，这些协变量的纳入对模型行为和解释有重要的贡献，表明尽管存在统计不确定性，它们的效应可能并非完全可以忽略（见图S18–S20）。这些诊断图并不是为了展示所有情况下协变量效应的统一性强，而是为了说明某些协变量（例如试验阶段）的影响可能是情境依赖的，可能在特定终点或药物类别中具有影响，而在其他情况下影响有限。分析的一个关键限制是在两种适应症中测试的化合物数量较少。然而，对于在多个剂量水平上有足够数据的化合物子集，剂量-反应关系得到了很好的描述。虽然MBMA试图整合所有可用数据并提供定量总结以辅助决策，但由于缺乏数据来指导特殊情况，仍可能存在局限性。当前的工作强调了使用MBMA来支持向早期或中期开发阶段未测试的适应症推断疗效的可行性。尽管这里使用PsO和PsA进行了演示，但该框架也可适用于具有相似病理生理机制或治疗目标的其他疾病。结合患者级数据、额外终点或机制疾病模型可以进一步提高预测性能，并支持监管或临床决策。总之，通过利用MBMA在相关疾病之间推断疗效，我们可以利用现有数据来提高试验设计效率，优化新适应症的剂量选择和治疗策略，并通过提供结构化的数据驱动理由来支持跨适应症药物开发的监管讨论。这里提出的方法论允许对试验设计进行客观评估，包括剂量选择考虑和样本量计算，提供数据支持的基准估计。