《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》：Paeoniflorin alleviates cadmium-induced kidney injury by inhibiting ferroptosis through suppressing P2X7 receptor/NLRP3 signaling pathway
编辑推荐：
李子禾|刘思琪|耿华峰|叶 congress|王春熹|张月吉林农业科技大学动物科学技术学院，中国吉林省吉林市摘要背景芍药苷（PF）是一种从Paeonia Lactiflora中提取的天然苷类化合物，具有抗炎和抗氧化作用。目的本研究的目的是探讨PF是否能够保护小鼠免受镉（Cd）诱导
李子禾|刘思琪|耿华峰|叶 congress|王春熹|张月
吉林农业科技大学动物科学技术学院，中国吉林省吉林市
摘要
背景
芍药苷（PF）是一种从Paeonia Lactiflora中提取的天然苷类化合物，具有抗炎和抗氧化作用。
目的
本研究的目的是探讨PF是否能够保护小鼠免受镉（Cd）诱导的肾脏损伤。
方法
通过每天给予5毫克/千克体重的氯化镉（CdCl2（溶于生理盐水中）持续七天来诱导肾脏损伤模型。在给予CdCl?前1小时，每天一次腹腔注射25、50或100毫克/千克的PF，持续七天。通过H&E染色检测肾脏组织的病理变化。同时测量GSH、SOD、铁和MDA的水平，并通过ELISA检测肾脏组织中的TNF-α、IL-1β和IL-6水平。通过Western blot分析检测蛋白质表达情况。
结果
结果表明，镉导致了肾脏损伤，表现为肾脏组织的变化以及血清尿素氮（BUN）和肌酐的增加。然而，PF处理显著减轻了这些变化。此外，与暴露于镉的小鼠相比，PF抑制了镉诱导的MDA含量、铁积累以及促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）在肾脏组织中的增加，同时恢复了SOD和GSH的降低水平。在蛋白质水平上，PF上调了GPX4的表达并下调了PTGS2的表达。此外，PF显著抑制了镉诱导的P2X7受体的过度表达，以及NF-κB和NLRP3的激活。
结论
综上所述，我们的结果表明，PF通过抑制P2X7受体/NLRP3信号通路来抑制炎症和铁死亡，从而保护肾脏免受镉诱导的损伤。
引言
镉（Cd）作为一种重金属，是导致人类和动物损伤的主要因素之一。镉的许多严重不良反应中，肾毒性最为明显[1],[2]。目前，已经证明镉诱导的肾脏损伤的发病机制与细胞凋亡[3],[4]、坏死[5]、氧化[6]、炎症[7]等方面密切相关[8],[9],[10]。多种因素引起的急性肾脏损伤会导致凋亡相关基因的表达上调[11]。此外，当肾脏损伤发生时，大量促炎和氧化因子会从受损和坏死的肾小管上皮细胞中释放出来，这些介质会进一步加重肾脏损伤[12]。因此，寻找有效的药物来预防镉诱导的肾脏损伤成为了研究重点。
铁死亡（Ferroptosis）是一种程序性细胞死亡，主要表现为铁依赖性脂质过氧化物（LPOs）的过度积累，最终导致细胞死亡[13]。其机制涉及氨基酸和谷胱甘肽（GSH）的代谢、脂质过氧化以及铁的过度积累。铁死亡与多种疾病（如癌症、中风、创伤性脑损伤、缺血再灌注（I/R）、心肌梗死和神经退行性疾病[14],[15],[16],[17]）的病理过程密切相关。最近的研究表明铁死亡参与了镉诱导的损伤[10]。有研究显示，镉暴露小鼠的肝组织中过氧化物的积累伴随着严重的炎症损伤，同时肝组织中的GPX4表达显著下降[18]。GPX4是铁死亡的关键调节蛋白，提示铁死亡的机制参与了镉诱导的损伤过程。另一项研究表明，镉能够诱导铁死亡，而抑制铁死亡可以减轻镉诱导的肾脏损伤[19]。因此，除了细胞凋亡、坏死和自噬之外，铁死亡可能是镉诱导损伤的关键机制之一，可能成为潜在的干预靶点。
芍药苷（PF）是一种从Paeonia lactiflora中提取的天然化合物，已被广泛报道具有强大的抗炎和抗氧化作用[20]。多项研究表明，PF可以保护小鼠免受右旋糖酐硫酸钠引起的结肠炎[21]。几篇优秀的综述描述了PF在LPS诱导的急性肺损伤和LPS刺激RAW264.7细胞产生炎症细胞因子方面的抗炎作用[22],[23]。Zhai L等人报道了PF对小鼠阿尔茨海默病的保护作用[24]。此外，还有研究表明PF能够抑制铁死亡[25]。它可以通过抑制铁死亡来减轻顺铂引起的耳毒性[26]，并通过抑制软骨细胞铁死亡来预防骨关节炎[27]。然而，PF对镉诱导的肾毒性的保护作用尚未有报道。本研究的目的是探讨PF对镉诱导的肾毒性的保护作用。
部分摘要
试剂
氯化镉（纯度99.99%）由Sigma Chemical Co.（美国密苏里州圣路易斯）提供。髓过氧化物酶（MPO）、GSH、SOD和铁测定试剂盒由南京 Jiancheng 生物工程研究所（中国江苏省南京市）提供。小鼠TNF-α、IL-1β和IL-6的ELISA试剂盒由Biolegend（美国加利福尼亚州圣地亚哥）提供。抗NF-κB和NLRP3信号通路的抗体由Santa Cruz Biotechnology（英国Autogen, Bioclear）提供。RIPA裂解缓冲液也来自...
PF对镉诱导的肾脏组织病理变化的影响
图1展示了肾脏组织的病理切片。对照组的肾脏组织显示正常的肾小管结构，没有病理变化（图1A）。相比之下，镉组的肾脏组织表现出特征性的病理变化，包括炎症浸润区域、肾小管上皮细胞脱落以及刷状边和上皮细胞核的丢失（图1B）。然而，镉诱导的病理变化...
讨论
镉是一种重要的重金属，对人类健康构成威胁。尽管镉诱导的肾毒性的发病机制尚不完全清楚，但据报道炎症和氧化应激在其中起着重要作用[29]。作为Paeonia lactiflora的主要成分，PF已被证明对许多炎症性疾病具有保护作用。因此，本研究检测了PF是否对镉诱导的肾脏损伤具有保护作用。
先前研究
伦理声明
所有动物实验均严格遵循中华人民共和国关于实验动物护理和使用的法规，并得到了吉林大学动物伦理委员会的批准。
作者贡献声明
刘思琪：撰写——原始草稿、软件应用、方法设计、实验实施、数据管理。李子禾：软件应用、方法设计、实验实施、数据管理。叶 congress：撰写——审阅与编辑、结果验证、实验监督、资源协调、数据管理、概念构建。耿华峰：结果验证、实验监督、软件应用、资源协调、实验实施、数据管理。张月：撰写——原始草稿、结果验证、软件应用、方法设计、实验实施、概念构建。王春熹：
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
