《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》：L-arginine mitigates against cisplatin-induced defective cardiac metabolic flexibility by activating Nrf2/HO-1 and upregulating glutathione in male Wistar rat
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W.A. Saka|C.A. Adegbola|T.M. Akhigbe|O.A. Ayandele|V.J. Ashonibare|R.E. Akhigbe尼日利亚奥约州奥博莫索市Ladoke Akintola科技大学生理学系摘要背景顺铂引起的心脏毒性是接受铂类化疗患者面临的主
W.A. Saka|C.A. Adegbola|T.M. Akhigbe|O.A. Ayandele|V.J. Ashonibare|R.E. Akhigbe
尼日利亚奥约州奥博莫索市Ladoke Akintola科技大学生理学系
摘要
背景
顺铂引起的心脏毒性是接受铂类化疗患者面临的主要全球健康问题，尽管该药物有效，但其临床应用仍受到限制。其心脏毒性机制是通过下调Nrf2/HO-1和谷胱甘肽系统实现的，而L-精氨酸这种半必需氨基酸兼具有抗氧化作用，能够激活Nrf2/HO-1并增强谷胱甘肽的抗氧化能力。然而，关于L-精氨酸对顺铂诱导的心脏毒性影响的研究数据较为匮乏。
目的
因此，本研究探讨了L-精氨酸对顺铂诱导的心脏毒性的影响，并研究了Nrf2/HO-1途径和谷胱甘肽系统的参与情况。方法：24只雄性Wistar大鼠在适应期后随机分为4组：对照组、L-精氨酸处理组、顺铂处理组以及顺铂+L-精氨酸处理组。
结果
L-精氨酸减轻了顺铂引起的体重和心脏重量下降，以及心脏长度与胫骨长度比例的降低。此外，L-精氨酸还降低了顺铂导致的心肌乳酸脱氢酶和肌酸激酶活性以及乳酸和肌钙蛋白水平的升高。更重要的是，L-精氨酸减少了顺铂引起的血糖、总胆固醇、甘油三酯水平以及动脉粥样硬化指数和胰岛素抵抗的升高，并改善了心脏组织结构的改变。这些发现与L-精氨酸抑制顺铂引起的MDA、IL-1β、TNF-α、NF-κB和髓过氧化物酶活性的升高，以及顺铂导致的GPx、GST、SOD、过氧化氢酶和HO-1活性下降和Nrf2表达减少有关。
结论
L-精氨酸通过激活Nrf2/HO-1信号通路并上调谷胱甘肽水平，减轻了顺铂引起的心脏毒性及心脏代谢灵活性受损。
引言
顺铂是一种广泛应用于治疗头颈癌、膀胱癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、睾丸癌、脑癌和乳腺癌等实体瘤的化疗药物[1]。它也被称为顺二氨二氯铂(II)（CDDP），含有铂元素，属于烷化剂家族[2]。作为抗癌药物，顺铂与DNA相互作用，导致DNA损伤并引发程序性细胞死亡[3]。顺铂还会导致DNA嘌呤碱基交联，改变DNA修复机制，从而造成DNA损伤[4]。然而，尽管顺铂具有疗效，但其毒性副作用对人类健康有害[5]，包括肝毒性、肾毒性、耳毒性、胃肠道毒性、细胞毒性、生殖毒性和心脏毒性[6]、[7]、[8]、[9]。
心脏毒性是顺铂的已知副作用，已成为全球关注的问题[10]。顺铂引起的心脏毒性通常伴随着心律异常，如心房颤动、室上性和室性心律失常、窦性心动过缓以及心电图变化[11]、[12]。El-Awady等人的研究表明[13]，顺铂的心脏毒性是通过阻断核因子红细胞生成2相关因子2（Nrf2）的激活，并通过活性氧（ROS）介导的线粒体损伤和炎症反应导致谷胱甘肽抗氧化系统的抑制而实现的。另一项研究Yildirim等人[14]指出，顺铂通过上调核因子κB（NF-κB）增加了促炎细胞因子和氧化应激标志物的水平。
L-精氨酸是一种半必需氨基酸[15]，作为蛋白质构建块和一氧化氮（NO）的前体，可改善组织灌注[16]。它在体内可自行合成足够量；但在病理情况下，需要从饮食中补充[17]。L-精氨酸通过上调谷胱甘肽抗氧化系统发挥抗氧化作用[18]。此外，L-精氨酸还能激活L-精氨酸/一氧化氮（NO）途径，增加L-精氨酸的转运能力和NO的生物利用度，并降低自由基水平[19]。同时，L-精氨酸通过增强谷胱甘肽生成和Nrf2活化途径来刺激抗氧化反应，从而减轻氧化应激[20]。
由于顺铂通过氧化应激途径引发心脏毒性，而L-精氨酸能抑制氧化应激，因此可能对顺铂引起的心脏毒性具有保护作用。本研究评估了L-精氨酸在顺铂引起的心脏损伤和代谢紊乱中的保护潜力，并探讨了Nrf2/HO-1信号通路和谷胱甘肽系统的参与情况。
部分摘要
试剂和试剂盒
顺铂（Naman Pharma Drugs，印度）和L-精氨酸[纯度：99%；CAT编号：1119-34-2（Loba Chemie，孟买，印度）从商业渠道购买。肌钙蛋白（CAT编号：E-EL-H0649）、乳酸脱氢酶（LDH）（CAT编号：E-BC-K046-S）、肌酸激酶（CK）（CAT编号：E-BC-K558-S）、IL-1β（CAT编号：E-EL-H0149）、TNF-α（CAT编号：E-EL-H0109）、NF-κB（CAT编号：E-EL-R0674）、Nrf2（CAT编号：E-AB-68254）和HO-1（CAT编号：E-EL-H2172）使用ELISA试剂盒进行检测。
L-精氨酸对顺铂处理大鼠体重、心脏重量及心脏长度与胫骨长度比例的影响研究开始时，各组大鼠的体重相当（p=0.37）。然而，研究结束时，顺铂处理组的大鼠体重显著下降（p<0.0001），L-精氨酸处理组的大鼠体重也显著下降（p<0.0001）。尽管同时给予L-精氨酸后，顺铂处理组的大鼠体重有所恢复（p<0.0001），但顺铂仍导致心脏重量和心脏长度与胫骨长度比例显著降低（p<0.0001）。
讨论
虽然顺铂在多种癌症的治疗中有效，但其对非靶器官的毒性副作用限制了其应用[8]、[35]。许多患者因顺铂的毒性作用（包括心脏毒性）而不得不中止治疗。因此，需要新的辅助治疗方案来保护心脏并减轻顺铂引起的心脏毒性。L-精氨酸可体内合成，也可以通过饮食摄入[18]、[22]。研究表明
结论
综合来看，本研究证实顺铂治疗会导致心脏损伤和代谢紊乱。然而，L-精氨酸可以减轻顺铂引起的心脏毒性，这与Nrf2/HO-1信号通路的激活和心脏谷胱甘肽系统的上调有关（图9）。这意味着L-精氨酸可能是一种安全有效的辅助治疗手段，有助于保护心脏代谢灵活性并减轻顺铂引起的心脏毒性。不过，这些发现仍需进一步验证。
伦理批准
本研究方案已获得尼日利亚Ladoke Akintola科技大学基础医学科学学院伦理审查委员会的批准。
CRediT作者贡献声明
W.A. Saka: 写作——审稿与编辑、项目管理和方法设计。T.M. Akhigbe: 写作——审稿与编辑、项目管理和数据分析。C.A. Adegbola: 写作——审稿与编辑、初稿撰写、项目管理和数据分析。V.J. Ashonibare: 写作——审稿与编辑、初稿撰写、项目管理和数据分析。O.A. Ayandele: 写作——审稿与编辑、项目管理。Akhigbe Roland Eghoghosoa: 写作——
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
