癫痫持续状态时骨架化平均扩散率的峰值宽度增加：对弥漫性白质微结构改变的启示

《Acta Neurologica Scandinavica》：Increased Peak Width of Skeletonized Mean Diffusivity in Status Epilepticus: Implication for Diffuse White Matter Microstructural Alteration

　　**摘要**

**研究目的**
骨架化平均扩散率（PSMD）的峰值宽度作为新的生物标志物，用于检测弥漫性白质微结构损伤。本研究旨在量化癫痫持续状态（SE）患者的PSMD，以探讨白质微结构异常及其与SE中小血管疾病（SVD）机制的潜在关联。

**方法**
我们回顾性地纳入了SE患者和年龄、性别匹配的健康对照组。使用3.0特斯拉磁共振成像扫描仪进行扩散张量成像（DTI）以测量PSMD，并比较了SE患者和健康对照组之间的PSMD值。此外，我们还分析了PSMD与SE患者临床因素之间的相关性。

**结果**
本研究共纳入28名SE患者和31名健康对照组。SE患者的PSMD值显著高于对照组（3.024 vs. 2.257，p < 0.001）。此外，在SE患者中，PSMD与年龄呈正相关（r = 0.721，p < 0.001）。然而，PSMD与其他临床特征（包括SE持续时间和抗癫痫药物的使用数量）无显著相关性（r = 0.031，p = 0.876；r = ?0.340，p = 0.076）。

**结论**
SE患者的PSMD显著升高，这与白质微结构异常有关。这些发现表明PSMD可能是一种有用的成像标志物，可用于评估SE中的白质变化，并需要进一步研究其与潜在血管和非血管机制的关联。

**1. 引言**
癫痫持续状态（SE）是一种严重的神经系统疾病，其特征是终止癫痫发作的机制失效或引发异常长时间癫痫发作的过程被激活。SE可导致神经元损伤和神经网络改变[1]。SE的年发病率约为每10万人中的10至41例，死亡率接近20%[2, 3]。SE的原因多种多样，包括缺氧-缺血事件、脑血管事件、中枢神经系统感染、抗癫痫药物（ASM）的停药以及酒精等物质的中毒[2, 3]。SE的预后取决于其根本病因[2, 4]。已经进行了许多使用各种神经成像技术的SE相关研究。特别是利用脑磁共振成像（MRI）的研究结果得到了充分记录和广泛认可[5]。当剧烈癫痫活动产生的增加的代谢需求无法通过增加脑血流量得到适当满足时，就会发生神经元-血管解耦[6, 7]。这种不匹配会逐渐扩大灌注缺陷，导致不可逆的变化[6, 7]。这些发作期变化在扩散加权成像（DWI）和液体衰减反转恢复序列上观察最为明显，因为它们与细胞毒性或血管源性水肿有关[8, 9]。影响发作期MRI变化的已知因素包括癫痫发作持续时间、癫痫发作类型、某些脑电图（EEG）模式的存在、年龄以及既往的脑损伤[5, 10]。除了神经元-血管耦合理论外，微血管病理学、血脑屏障（BBB）损伤和淋巴系统功能障碍也被认为是SE病理生理学的关键方面[11–14]。先前的动物研究表明，大脑网络中的早期BBB功能障碍是癫痫发生的预测因子，旨在减少这种早期微血管损伤的治疗可能降低晚发性癫痫的风险[11, 12]。尽管在成人SE患者中，皮层下白质的信号异常传统上被认为是相对罕见的，但当这些异常较为微妙或短暂时，它们可能未被识别，且可能在没有明显的皮层受累的情况下发生[15–17]。在长时间SE病例中，由于谷氨酸相关的兴奋性毒性损伤，已报告了广泛的皮层下白质变化。此外，先前有脑损伤区域的微血管变化可能会促进轴突损伤[14]。然而，与灰质不同，白质与SE之间的关系尚不清楚。扩散张量成像（DTI）是反映白质结构损伤最有效的MRI方法。平均扩散率（MD）是DTI的关键指标之一，代表沿三个主轴的平均扩散率，常用于评估细胞结构的完整性。基于DTI的新MRI生物标志物——骨架化平均扩散率的峰值宽度（PSMD）反映了主要白质束内MD的异质性，是一种快速、全自动的测量方法，由Baykara等人在2016年开发[18, 19]。在DTI指标中，PSMD在与年龄相关的认知改变和血管风险因素之间的关系中表现出最显著的中介作用[20]。此外，在患有神经退行性疾病（如轻度认知障碍、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、路易体痴呆和额颞叶痴呆）的患者中，PSMD与小血管疾病（SVD）的常规标志物（包括白质高信号（WMH）、扩大的血管周围空间、微出血和腔隙）有很强的关联[21]。与PSMD不同，常规的SVD标志物通常需要劳动密集型和耗时的过程[22]。虽然PSMD已被证实是各种神经系统疾病中SVD的可靠标志物[23–26]，但其在前驱癫痫持续状态（SE）中的应用尚未得到研究。因此，本研究的目的是量化SE患者的PSMD，以评估弥漫性白质变化并探索其与潜在微血管负担的潜在关联。

**2. 方法**
2.1. 参与者
该研究方案获得了海云台派克医院机构审查委员会（IRB编号2020-08-009-003）的批准，同时也豁免了患者同意的要求。临床数据是从2020年8月24日至2021年8月23日期间回顾性收集的。研究在一个三级护理机构进行，纳入标准如下：(1) 在我们的机构新诊断为SE；(2) 存在提示发作活动的临床特征（如抽搐动作、意识状态改变或行为停止），同时EEG上显示癫痫样放电，包括与非惊厥性SE一致的病例[27, 28]；(3) 在SE诊断时进行了DTI检查。从SE患者收集的数据包括年龄、性别、估计的癫痫发作持续时间、从癫痫发作到MRI的时间、SE的潜在原因、DWI上观察到的癫痫相关变化、使用的抗癫痫药物数量以及SE的结局等人口统计和临床细节。抗癫痫药物反应不佳定义为一线（苯二氮卓类）和二线治疗（左乙拉西坦、丙戊酸或拉考沙胺）无效。预后不良定义为出院时改良Rankin评分为4分或更高。健康对照组是从接受常规健康检查并自愿参与研究的个体数据库中招募的。所有对照组都接受了结构化面试和体格检查，以确保没有神经系统、精神疾病或重大医学病史。为了确保对照样本的有效性，一位经过认证的神经放射科医生审查了所有脑MRI扫描，以确认没有结构异常。

2.2. DTI采集
SE患者和健康对照组均使用一致的MRI设置进行了DTI检查。成像在3.0特斯拉MRI扫描仪（Achieva Tx，Philips Healthcare，荷兰Best）上进行，配备32通道头部线圈。DTI采集使用了自旋回波、单次激发回波平面成像序列。数据沿32个不同的扩散方向收集，成像参数如下：重复时间为8620 ms，回波时间为85 ms，翻转角度为90°，层厚为2.25 mm，采集矩阵为120 × 120，视野为240 × 240 mm2，b值为1000 s/mm2。

2.3. 获取PSMD
使用DTI获取PSMD的步骤如图1所示。分析是在Linux平台上使用FSL软件包进行的，遵循四步过程[18, 19]。第一步是对DTI数据进行预处理，包括校正运动和涡流、进行脑部提取以及拟合扩散张量。第二步是骨架化，通过将各向异性（FA）图对齐到标准空间并将其投影到骨架上来应用基于轨迹的空间统计。随后使用相同的变换矩阵对MD数据进行处理，创建骨架化MD图。第三步是使用自定义掩模，通过应用在FA值为0.3时设定的阈值来实现。最后一步是直方图分析，根据骨架中所有体素的MD值计算直方图宽度（定义为第95百分位数和第5百分位数之间的范围）。

2.4. 统计分析
使用Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性。连续变量根据正态性情况使用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验进行比较，并以均值±标准差或中位数（四分位数范围[IQR]表示。分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。为了解释人口统计学差异的潜在混杂效应，进行了协方差分析（ANCOVA），比较SE组和对照组之间的PSMD值，年龄和性别作为协变量。使用Pearson相关性检验进行相关性分析，统计显著性设置为p < 0.05。所有统计分析均使用MedCalc Statistical Software Version 22.009（MedCalc Software Ltd，奥斯坦德，比利时；https://www.medcalc.org；2023）进行。

**3. 结果**
3.1. 人口统计和临床特征
研究的人口统计细节如表1所示，包括28名诊断为SE的患者和31名年龄和性别匹配的健康对照组。患者的平均年龄为63.61 ± 13.8岁，其中17名为男性（60.7%）。SE的主要原因是症状性的，占15例（57.1%），其次是隐源性原因，占11例（39.3%），以及慢性癫痫，占2例。在症状性类别中，根本原因包括代谢性脑病（其中2例伴有严重低钠血症，1例伴有尿毒症性脑病，1例伴有高渗性高血糖综合征，1例伴有酒精中毒），自身免疫性脑炎4例，卒中后癫痫3例，后部可逆性脑病综合征2例，以及1例 cavernous malformation。在低钠血症病例中，根据现有的临床和成像数据未发现潜在的中枢神经系统原因。

3.2. PSMD
SE组的PSMD值显著高于健康对照组（3.024 vs. 2.257，p < 0.001）（图2）。然而，在SE患者中，伴有抽搐性SE的患者与不伴有抽搐性SE的患者的PSMD之间没有显著差异（3.609 vs. 3.587，p = 0.971）。同样，症状性SE和隐源性SE病例之间的PSMD也没有显著差异（3.456 vs. 3.847，p = 0.545）。在有和没有既往结构病变的患者中，PSMD值也没有显著差异（3.150 vs. 4.043，p = 0.124）。在考虑预后时，预后良好的患者与预后不良的患者之间的PSMD值也没有显著差异（2.616 vs. 3.162，p = 0.063）。此外，在有无癫痫发作相关影像学变化的患者之间，PSMD没有显著差异（3.008vs. 3.039，p = 0.499）。图2（在图形查看器或PowerPoint中打开）

癫痫状态（SE）患者与健康对照组之间，骨架化平均扩散率（PSMD）的峰值宽度存在差异。SE患者的PSMD显著高于对照组（3.024 vs. 2.257，p < 0.001）。

3.3 PSMD与临床特征的相关性

在SE患者中，PSMD与年龄呈强正相关（r = 0.721，p < 0.001）（图3）。然而，PSMD与其他临床特征（如SE持续时间和使用的抗癫痫药物数量）之间没有显著相关性（r = 0.031，p = 0.876；r = ?0.340，p = 0.076）。在健康对照组中，PSMD也与年龄显著相关（r = 0.408，p = 0.023）。图3（在图形查看器或PowerPoint中打开）

该图展示了SE患者中PSMD峰值宽度与年龄之间的关系。SE患者的PSMD与年龄呈正相关（r = 0.721，p < 0.001）。

4. 讨论

本研究评估了SE患者的PSMD，并将其与健康对照组的值进行了比较。发现SE患者的PSMD值显著高于健康对照组。此外，PSMD与两组患者的年龄均呈显著相关性。PSMD可以通过骨架化和直方图分析过程进行评估。先前的研究提供了大量证据，表明PSMD是一种完全自动化、快速且可靠的神经影像学标记，用于检测由SVD（血管性痴呆）引起的白质损伤，其评分者间一致性、重复测试再现性和扫描仪间再现性均已得到验证[18, 29]。Baykara等人证明，PSMD是一种与所有SVD类别（包括具有皮质下梗死的常染色体显性遗传性动脉病CADASIL、散发性SVD以及伴有SVD的记忆障碍患者）相关的影像学标记。他们还确认，PSMD比其他标记更能有效反映SVD引起的白质损伤[18]。在一项针对脑淀粉样血管病（CAA）、阿尔茨海默病和健康对照组的研究中，CAA组根据WMH（白质高信号区）、Fazekas量表、血管周围空间扩大程度和脑微出血数量显示出最高的白质损伤程度。另一项研究表明，CAA患者的PSMD显著升高，这表明PSMD反映了SVD引起的白质损伤[30]。这些发现在一个纵向设计研究中得到了一致性，CAA组的PSMD增加速度明显快于阿尔茨海默病组[31]。这与多队列研究的结果一致，这些研究表明DTI（扩散张量成像）的变化与SVD标志物（如WMH体积和SVD评分）的关系更为紧密，而与阿尔茨海默病的生物标志物（如β-淀粉样蛋白和tau蛋白）的关系较弱[32]。此外，在正常压力脑积水的研究中，未发现PSMD与Evans指数或认知功能之间存在相关性[33]。在帕金森病的研究中，PSMD值与健康对照组相比没有显著差异[34]。综合这些研究结果，PSMD似乎是检测SVD相关白质损伤的更敏感指标。虽然在本研究中观察到SE患者与健康对照组之间的PSMD值存在显著差异，但由于该回顾性队列中没有系统地量化传统的SVD标志物（如WMH、腔梗或微出血），因此PSMD的升高应解释为弥漫性白质微结构异常的证据，而不是确诊的SVD。虽然横断面设计限制了我们确定因果关系的能力，但SE发作与MRI采集之间的时间间隔相对较短（中位数36小时，IQR 12–72小时），这表明这种白质异质性可能是导致SE易感性的预先存在的因素。然而，考虑到发作期间可能出现的急性变化（如水肿），这些发现应谨慎解读为预先存在的脆弱性和急性发作相关效应的结合。与SE相关的影像学研究主要集中在发作期间的变化，探讨了在不同MRI序列中观察到的变化位置、EEG癫痫样放电的左侧化一致性以及灌注成像模式的变化[5, 9, 10, 35, 36]。SE患者在MRI上表现出的白质信号变化相对较少，变化通常发生在皮质或丘脑等区域[36]。我们的发现扩展了先前的报告，表明即使在没有明显的局灶性MRI异常的情况下，PSMD也能捕捉到弥漫性微结构变化[15–17]。这表明，尽管SE引起的神经元损伤可能表现在白质上，但其主要影响发生在灰质中，而灰质在癫痫发作机制中起着关键作用。此外，先前的研究表明微血管重塑可能与SE的癫痫发作机制有关[37]。SVD也可能促进癫痫发作，因为SE可能是CADASIL相关SVD的最初症状[38, 39]。然而，白质损伤也可能由SE引起。Pujar等人使用DTI对经历长时间发热发作的儿童进行了研究，并在1个月、6个月和12个月时进行了随访。他们发现平均FA值最初下降[40]，随后在早期成熟的中央白质束中FA值升高，并在8年的随访中观察到MD（平均扩散系数）和轴向扩散性的变化[41]。SE的动物模型显示，在早期、晚期和慢性阶段都存在白质完整性的破坏，证明了SE引起的白质损伤[42, 43]。需要进一步的研究来确认这一因果关系。在本研究中，SE患者和健康对照组的PSMD均与年龄呈正相关。在一项针对10个大型基于人群的队列的研究中，使用传统的DTI指标和PSMD调查了年龄与各种指标之间的相关性。结果显示，只有PSMD随年龄单调增加，而轴向扩散性、径向扩散性和MD则呈现J形曲线。相比之下，FA与其他传统指标的表现相反[44]。因此，PSMD被认为是一个有价值的标记，用于监测与年龄相关的白质变化。此外，基于社区的队列研究将PSMD与年龄相关的认知功能以及血管风险因素与认知功能之间的中介效应联系起来。具体来说，观察到处理速度与糖尿病、处理速度与吸烟以及吸烟与蒙特利尔认知评估分数之间的中介效应[20]。这项研究首次证明了SE患者中白质微结构异质性的增加。然而，该研究存在几个局限性：首先，其回顾性、单中心设计和小样本量可能限制了结果的普遍性；其次，由于研究的横断面性质，SE与白质微结构异常之间的因果关系尚不清楚；第三，尽管SE队列在病因上具有异质性，但亚组分析显示有症状组和隐源性组之间的PSMD差异不显著；第四，尽管我们进行了年龄和性别调整以考虑人口统计影响，但仍无法完全控制所有血管风险因素，因此可能存在残余混杂因素；最后，为了避免统计过拟合，我们在样本量有限的情况下没有采用更复杂的多变量建模。

5. 结论

本研究显示，SE患者的PSMD值高于健康对照组，表明这些患者存在显著的弥漫性白质微结构异常。此外，这些发现表明PSMD可以作为探索微血管负担与SE之间潜在联系的宝贵生物标志物。

作者贡献

所有作者均参与了研究的概念设计和实施。材料准备、数据收集和分析工作由Jinseung Kim、Dong Ah Lee、Ho-Joon Lee和Kang Min Park完成。首稿由Kang Min Park撰写，所有作者都对稿件的早期版本提出了意见。

致谢

作者没有需要报告的内容。

资助

本研究得到了韩国卫生与福利部（HR21C1003）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。