综述：白藜芦醇在癌症放射增敏中的作用：已准备好进入主流应用阶段，还是仍需进一步研究？

《Food Science & Nutrition》：Resveratrol for Cancer Radio-Sensitization: Ready for Prime Time or Future Perspective

　　**摘要**

白藜芦醇是一种具有抗氧化和抗炎特性的黄酮类化合物，在代谢、神经、心血管、病毒、过敏和炎症性疾病中显示出治疗潜力。临床前研究证实了其作用机制，包括调节氧化应激和炎症途径，而临床试验则表明它在抗癌和心脏保护方面具有益处。白藜芦醇通过抑制ROS的产生并阻止NF-κB和JAK/STAT信号通路的磷酸化和核转位来调节炎症和生存途径。同时，它还可以通过AMPK依赖性途径抑制mTOR，从而改变转录活性。然而，临床结果的不一致性以及高剂量下可能出现的副作用（如胃肠道不适，例如恶心、腹泻）和药物相互作用突显了其使用的局限性。本研究回顾了白藜芦醇对疾病特异性生物标志物的影响，强调了其作为癌症放疗辅助治疗的潜力。治疗效果的安全性差异强调了需要进行设计良好的临床试验来验证其治疗效果并评估风险。为解决这些问题，我们提出了一个全面的未来研究框架，包括标准化方法、优化剂量方案和严格的安全评估。该框架旨在明确白藜芦醇的有效性，解决其安全性问题，并促进其临床应用。通过为未来的研究提供结构化的路线图，本研究旨在平衡对白藜芦醇治疗潜力的理解与其局限性，为基于证据的临床使用铺平道路。

**1 背景**

植物来源成分在各种疾病中的治疗效果在营养科学中开辟了一个新的领域。在这些植物中，研究人员特别关注黄酮类化合物，因为它们具有不同的治疗特性。黄酮类化合物之间的差异源于其种类和含量。白藜芦醇是一种属于芪类化合物的植物抗毒素，在许多植物物种中都能找到（Carter等人2014；Khattar、Khan、Zaidi等人2022；Chimento等人2016）。研究已经调查了白藜芦醇在多种疾病中的应用，包括各种癌症、心血管疾病、糖尿病、炎症性疾病和病毒感染等（Carter等人2014；Chen等人2015；Frazzi和Tigano 2014；Oyenihi等人2016；Bonnefont-Rousselot 2016；Yang等人2015；Campagna和Rivas 2010）。研究表明，白藜芦醇通过减少炎症和抑制癌症进展来发挥治疗作用。根据已发表的文章，白藜芦醇的抗炎作用已在癌症发生的启动、促进和进展阶段得到证实（Aggarwal和Shishodia 2005；Athar等人2007）。此外，白藜芦醇还通过调节促炎介质来显示其抗炎效果（Das和Das 2007a）。本研究将重点关注白藜芦醇的营养方面（如结构、生物利用度、代谢、营养特性和补充剂的安全性）及其在癌症治疗不同阶段调节炎症和氧化应激的治疗作用，基于其细胞作用机制。植物来源的次级代谢物根据其氧化还原特性、分子靶点和细胞环境，从主要具有放射保护作用到主要具有放射增敏作用的化合物不等（Li等人2016；Zhang等人2023）。许多植物化学物质，包括来自药用植物的多酚和多糖，通过清除辐射诱导的活性氧（ROS）和氮物种（NOS）、增强内源性抗氧化系统、支持DNA损伤修复途径以及调节炎症和造血反应，起到正常组织的放射保护作用（Li等人2016；Zhang等人2023）。同时，一些植物来源的剂例如姜黄素、染料木素和槲皮素在肿瘤细胞中可以作为放射增敏剂，通过放大辐射诱导的DNA损伤、强制细胞周期停滞、抑制促生存信号网络和干扰DNA修复机制发挥作用，同时在适当剂量和方案下仍能在非恶性组织中提供一定程度的放射保护（Zhang等人2023）。在这个范围内，白藜芦醇作为一种功能性多酚脱颖而出：一方面，它可以通过抗氧化、抗炎和促进修复的作用减轻正常器官的辐射毒性；另一方面，在各种癌症模型中，它可以增加氧化应激，减弱DNA损伤反应信号并促进细胞凋亡或有丝分裂灾难，从而在与放疗结合使用时总体上提高肿瘤的放射敏感性（Carter等人2014；Khattar、Khan、Zaidi、Darvishikolour等人2022）。癌症放疗主要包括三种类型：外照射放疗（EBRT）、近距离放疗和系统性放射性核素治疗，这些治疗方法根据辐射源相对于患者身体的位置而定（Koka等人2022）。EBRT已从简单的二维技术发展为由计算机辅助的三维适形放疗（3DCRT）、强度调制放疗（IMRT）、容积调制弧形疗法（VMAT）、图像引导放疗（IGRT）、立体定向体部放疗（SBRT）以及使用质子或重离子的粒子治疗，能够在包括头颈部、肺癌、乳腺癌和中枢神经系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤中精确地传递剂量，同时保护周围正常组织（Koka等人2022；Chen等人2023；Jaffray 2012）。在生物物理学层面，电离辐射主要通过诱导DNA双链断裂来发挥其细胞毒性作用，这种断裂既可以通过直接电离DNA产生，也可以通过水的放射解离和活性氧物种的生成间接引起；高LET粒子（如中子和碳离子）产生的病变更为密集和复杂，相对生物效应比常规低LET光子更高（Koka等人2022；Chen等人2023）。这些病变激活DNA损伤反应途径和程序性细胞死亡（凋亡、有丝分裂灾难、衰老），并调节肿瘤血管、微环境和抗肿瘤免疫反应，这些因素共同决定了治疗指数，并为药物放射增敏策略提供了多个分子靶点（Koka等人2022；Chen等人2023）。

**2 营养方面**

**2.1 结构和生物利用度**

白藜芦醇（3,5,4′-三羟基芪）是一种天然多酚，具有改善人类健康的有益生物活性（King等人2006）。这种多酚化合物由一些种子植物（如花生和葡萄）在受到损伤时产生（Frémont 2000）。多酚结构具有抗氧化活性，并能降低氧化剂和低密度脂蛋白（LDL）诱导的细胞凋亡（King等人2006）。反式白藜芦醇（trans-3,4′,5-三羟基芪；t-RES）及其类似物的生物活性取决于其结构，包括双键的位置和数量、羟基的数量、立体异构性和分子内氢键（Ovesna和Horvathova-Kozics 2005；Afaq和Katiyar 2011）。根据双键的不同，t-RES的邻位二酚基或对位二酚基功能可以进行修饰（Ovesná等人2006）。具有4′-羟基的白藜芦醇比其他类似物具有更强的抗癌效果（Ovesna和Horvathova-Kozics 2005）。大约70%的白藜芦醇通过口腔摄入后迅速被吸收并在体内代谢，其半衰期为9-10小时（Gadag等人2022）。白藜芦醇的口服吸收通过跨上皮扩散实现，吸收率约为75%（Walle 2011）。增加剂量和食用频率并未对其吸收产生显著影响（Walle 2011）。从营养和补充剂的角度来看，人类研究中使用的白藜芦醇剂量范围很广，通常从每天10毫克到几百毫克不等，单次剂量最高达到5克，在短期内通常也是可耐受的（Berman等人2017）。尽管由于快速的首过代谢和广泛的硫酸盐及葡萄糖醛酸结合，其口服生物利用度相对较低，但这些数据表明白藜芦醇作为膳食补充剂的安全性较好（Walle 2011）。这一安全背景，加上在肿瘤学领域的初步临床经验，为探索白藜芦醇作为癌症治疗的辅助治疗提供了依据，包括其在临床环境中作为放射增敏剂的潜在作用（Carter等人2014；Berman等人2017）。

**2.2 白藜芦醇代谢**

每种物质在人体内都有特定的代谢部位。白藜芦醇的主要代谢部位是肝脏和肠道（Walle 2011）。白藜芦醇的代谢涉及肠道微生物群和肝脏解毒过程（Walle等人2004）。由于水溶性低，白藜芦醇必须与蛋白质（如脂蛋白、血红蛋白和白蛋白）结合才能被转运（Belguendouz等人1997；Jannin等人2004）。细胞色素P450酶CYP1B1将白藜芦醇转化为piceatannol，这是一种有效的抗癌化合物（Potter等人2002；Szekeres等人2010）。由于白藜芦醇代谢迅速并产生硫酸盐和葡萄糖醛酸代谢物，其生物利用度非常低（Wenzel和Somoza 2005）。磺转移酶1A1（SULT1A1）基因的表达将白藜芦醇转化为3-O-硫酸盐，这降低了白藜芦醇在人类乳腺癌细胞中的抗癌活性（Szekeres等人2010；Murias等人2008）。然而，相比硫酸盐形式，piceatannol这一更活跃的代谢物的抗癌活性并未降低（Szekeres等人2010；Murias等人2008）。

**2.3 营养特性**

与其他黄酮类化合物类似，白藜芦醇具有抗氧化特性，其效果被认为与游离酚基团有关（Zhang和Tsao 2016；Li等人2016）。根据实验研究，膳食白藜芦醇的潜在生物学效应包括神经保护、抗炎、抗糖尿病和降脂降糖作用，以及预防肿瘤和心血管疾病的化学预防作用（Carter等人2014；Chen等人2015；Frazzi和Tigano 2014；Oyenihi等人2016；Bonnefont-Rousselot 2016；Yang等人2015；Campagna和Rivas 2010）。白藜芦醇作为一种信号通路调节剂，影响肿瘤发生和/或致癌途径。它参与许多转录因子的基因表达。白藜芦醇的抗癌效果包括：抑制导致癌症进展的促炎信号通路、抑制致癌物质活化并诱导致癌物质解毒、阻止细胞生长以及诱导细胞凋亡（Whitlock和Baek 2012；Sun等人2008；Aluyen等人2012；Dadgostar等人2021；Shafabakhsh等人2023）。

**3 临床应用**

除了在肿瘤学中的应用外，白藜芦醇在肥胖和糖尿病等代谢疾病中也显示出有益效果，它可以提高胰岛素敏感性，通过AMPK和SIRT1依赖性途径调节葡萄糖稳态并降低心脏代谢风险因素（?ztürk等人2017；Szkudelski和Szkudelska 2011）。这些全身性作用与广泛的抗炎作用密切相关，包括抑制NF-κB信号通路、下调促炎细胞因子和调节二十碳脂肪酸合成（Das和Das 2007a；de la Lastra和Villegas 2005）。同时，白藜芦醇还显示出针对多种人类病原体的抗病毒和免疫调节作用，主要是通过减少氧化应激、抑制病毒基因表达和精细调节先天性和适应性免疫反应（Campagna和Rivas 2010；Yang等人2015）。总体而言，这些非肿瘤学数据表明，白藜芦醇可以重塑整个生物体的炎症、代谢和免疫功能，这些因素已知会影响肿瘤生物学、正常组织耐受性以及最终对电离辐射的反应（Szkudelski和Szkudelska 2011；Das和Das 2007a）。

**3.1 抗炎作用**

白藜芦醇显著减少了TNF-α引起的MCP-1分泌和MCP-1启动子活性（Zhu等人2008）。此外，白藜芦醇以剂量依赖的方式降低了脂联素、脂肪细胞因子和IL-6的转录（Zhu等人2008）。白藜芦醇补充剂还降低了TNF-α引起的NF-κB通路活性（Uchida等人2005）。白藜芦醇还可以刺激Sirt1蛋白的乙酰化（Lakshminarasimhan等人2013）。Sirt1可以通过在RelA/p65的赖氨酸310位点脱乙酰化来抑制NF-κB的RelA/p65亚基（Borra等人2005；Yeung等人2004）。白藜芦醇对Sirt1的影响可以减少TNF-α引起的MCP-1基因表达（Zhu等人2008）。研究发现，提高Sirt1的活性可能是白藜芦醇调节MCP-1表达的机制之一（Zhu等人2008）。此外，白藜芦醇还降低了iNOS基因表达和IL-6 mRNA的转录（Ma等人2015）。白藜芦醇的另一种抗炎作用与抑制HMGB1向细胞质的转移有关（Ma等人2015）。它还阻止NF-κB的p65亚基从细胞质转移到细胞核，并以剂量依赖的方式降低IκBα的磷酸化（Ma等人2015）。白藜芦醇通过抑制JAK/STAT通路对HMGB1和IL-6产生抗炎作用（Ma等人2015）。此外，这种黄酮还可以减少STAT1和STAT3的磷酸化（Ma等人2015）。白藜芦醇抑制NF-κB和激活蛋白-1（AP-1）基因的表达，从而减少TNF-α介导的基质金属蛋白酶（MMP）-9的表达（Zhu等人2008；Jarrahian等人2000）。白藜芦醇抑制NF-κB的另一种可能作用是减少细胞粘附（Pendurthi和Rao 2002）。它减少了NF-κB的结合活性，并抑制TNF-α在脂肪细胞中引起的MCP-1表达（Kremeyer等人2010）。白藜芦醇抑制环氧化酶-2（COX-2）的转录和活性，以及COX酶的活性（Martinez和Moreno 2000；Jang和Pezzuto 1998；Kanduja等人2004）。它可以通过激活过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）来发挥抗炎作用（Inoue等人2003）。白藜芦醇能够抑制COX-2，从而减少PGE2的合成。这种多酚可以防止中性粒细胞浸润和结肠损伤，并降低PGD2的水平（Alarcon De La Lastra和Villegas 2005）。白藜芦醇通过抑制蛋白激酶C（PKC）和激活蛋白-1（AP-1）来降低COX-2的活性（Subbaramaiah等人1998）。它还可以增加细胞凋亡并减少细胞增殖（Kuo等人2002）。白藜芦醇减少了TNF-α刺激的人脐静脉内皮细胞中的中性粒细胞粘附和ICAM-1及VCAM-1基因表达（Alarcon De La Lastra和Villegas 2005）。除了减少中性粒细胞的粘附外，白藜芦醇还抑制LPS刺激的单核细胞U937细胞与内皮的粘附（Pendurthi和Rao 2002）。它还可以减少中性粒细胞对EA.hy.926细胞的黏附，这种黏附是由TNF-α刺激引起的（Alarcon De La Lastra和Villegas 2005）。白藜芦醇干扰了凝血酶的促炎信号传导，通过抑制蛋白酶激活受体（PAR）来减少中性粒细胞的活性，减少活化血小板释放腺苷核苷酸，并通过干扰c-Jun NH2末端激酶（JNK）和丝裂原（丝裂原活化蛋白激酶[MAPK）来抑制P2受体信号传导（Alarcon De La Lastra和Villegas 2005）。图1在图表查看器中打开

白藜芦醇可以阻止IKBa的磷酸化，同时也能阻止NF-κB p65进入细胞核，并抑制HMGB1进入细胞。通过抑制STAT的磷酸化，可以防止磷酸化的STAT进入细胞。HMGB代表高迁移率族盒1；JAK代表Janus激酶；P代表磷。因此，白藜芦醇多酚可以通过抑制炎症性腺苷衍生物的释放以及通过减少血小板对凝血酶的反应来有效影响中性粒细胞与血小板的相互作用及自由基的释放（Kaser等人2004）。白藜芦醇还能抑制中性粒细胞颗粒中弹性蛋白酶和β-葡萄糖醛酸酶的释放，减少活性氧代谢物的生成，并降低PMN表面β2整合素MAC-1的表达（Rotondo等人1998）。白藜芦醇通过减少NO的产生来抑制次氯酸（HOCl）的生成，并对趋化性和髓过氧化物酶（MPO）具有抑制作用（Alarcon De La Lastra和Villegas 2005）。此外，全血中的白藜芦醇能够抑制由活化的人类中性粒细胞产生的O29（Rotondo等人1998；Cavallaro等人2003）。白藜芦醇还能减少IL-8和GM-CSF的产生，这两种物质是由IL-1β刺激的（Alarcon De La Lastra和Villegas 2005；Culpitt等人2003）。白藜芦醇通过两种机制防止DNA损伤并抑制肿瘤发生：作为诱变剂，它可以刺激相位II酶（如醌还原酶），这些酶具有解毒作用，通过抑制COX酶和细胞色素P4501A1（Dubuisson等人2002；Mahyar-Roemer等人2002）；同时作为抗氧化剂，它可以抑制自由基并防止DNA损伤（Jang等人1997）。白藜芦醇还能增加CD95L、p53和p21的表达，从而发挥其抑制细胞生长的作用（Clément等人1998；Hsieh和Wu 1999；Hsieh等人1999）。因此，白藜芦醇可以促进分化并诱导细胞凋亡（Jang等人1997；Joe等人2002；Mahyar-Roemer等人2001；Mahyar-Roemer和Roemer 2001）。总之，白藜芦醇可以通过多种机制抑制癌症的发生（Alarcon De La Lastra和Villegas 2005）。总体而言，白藜芦醇能够抑制免疫细胞的活性，改变二十烷酸类的合成，并减少促炎介质的合成和分泌。此外，它还能抑制COX-1或COX-2等负责产生炎症介质的酶的活性。因此，这些机制共同起到了白藜芦醇对核因子κB（NF-κB）或活化蛋白-1（AP-1）等转录因子的抑制作用（Das和Das 2007a, 2007b）。图2在图表查看器中打开

白藜芦醇可以抑制β-葡萄糖醛酸酶和弹性蛋白酶，还能抑制β2整合素的表达。它还能抑制由过氧化物酶体和线粒体活性产生的活性氧（ROS）。

3.2 白藜芦醇在癌症中的应用

癌细胞过度表达生长因子及其受体，并激活信号通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），这会降低细胞凋亡并加速细胞增殖（Martini等人2014）。另一方面，生长因子受体的激活会由于Ras-丝裂原活化蛋白激酶（Ras-MAPK）级联反应的增加而促进细胞增殖（Naidoo和Dilon 2016）。在许多类型的癌症中，p53这种肿瘤抑制因子在癌细胞中失调（如果未被沉默的话）（Barron等人2014）。多项研究表明，白藜芦醇可以抑制肺癌细胞的EGFR、mTOR、NF-κB、Akt和JAK/STAT（Barron等人2014；Fan等人2015；Zhu等人2015；Ebi等人2009；Jung等人2013；Yu等人2013；Liu等人2011；Ulasli等人2013）。此外，白藜芦醇还被认为是一种激活p53和caspase肿瘤抑制因子的物质，可以增加细胞凋亡（Barron等人2014；Zhu等人2015；Jung等人2013；Whyte等人2007；Yuan等人2015）。白藜芦醇的其他作用还包括激活SIRT1（一种组蛋白去乙酰化酶）（Kulkarni和Cantó 2015；Chung等人2010），以及增强A549肺癌细胞的活性（Sun等人2013）。另一项研究表明，白藜芦醇通过影响SIRT1可以抑制NF-κB的活性（Buhrmann等人2015, 2016）。这种机制可能是由于减少了IκBα的磷酸化和降解（Bhat和Pezzuto 2002）。在细胞水平上，白藜芦醇可以增加细胞凋亡并延缓G1→S阶段的细胞周期（Bhat和Pezzuto 2002）。白藜芦醇通过调节EMT标志物E-cadherin和vimentin以及抑制Hedgehog（Hh）信号通路，防止上皮-间质转化（EMT）相关的肿瘤侵袭（Li等人2014）。白藜芦醇可以诱导人前髓系细胞（HL-60系）的分化（Jang等人1997）。此外，它还可以通过在小鼠模型中使细胞周期停滞在G2/M阶段来抑制肿瘤生长（Carbó等人1999；Park等人2001）。白藜芦醇主要在肿瘤细胞上表现出促凋亡和抗增殖作用，如在人类乳腺癌细胞系（MCF-7和T47D）中，它作为雌激素受体激动剂通过受体依赖性机制调节细胞生长（Athar等人2007；Gehm等人1997）。这些发现基于[3H]-雌二醇的结合竞争、雌激素响应报告基因和细胞增殖实验，而在正常细胞中没有观察到类似的细胞毒性效应（Gehm等人1997）。在ER阳性的乳腺癌细胞中，白藜芦醇表现为一种选择性途径的雌激素受体配体，可以在不引发经典促有丝分裂反应的情况下激活雌激素响应的转录，从而将ERα依赖的抗炎信号与不受控制的细胞增殖分开（Nwachukwu等人2014）。与此概念一致的是，乳腺癌模型中的机制研究表明，白藜芦醇通过靶向多个促进生长的通路来减少增殖和其他恶性特征，包括抑制c-Myc驱动的磷酸甘油酸激酶-1（PGK1）的表达，这会损害糖酵解过程并限制肿瘤细胞的生长所需的能量支持（Gao等人2025）。此外，白藜芦醇可以在细胞骨架动态和生长因子相互作用层面对抗促肿瘤的雌二醇信号传导，对与癌细胞增殖紧密相关的运动性和生存途径发挥抗雌激素作用（Azios和Dharmawardhane 2005）。这些ER依赖性和ER独立的机制共同作用于细胞周期进展和生存的关键调节因子，为上述白藜芦醇在乳腺癌细胞中的促凋亡和抗增殖作用提供了合理的生物学基础（Behroozaghdam等人2022）。除了与化疗药物的协同作用外，白藜芦醇还可以降低人们对这些药物的耐药性，对化疗耐药的癌细胞有益（Yousef等人2017）。图3在图表查看器中打开

白藜芦醇对Ca2+和LKB1有间接影响，它通过直接影响AMPK来抑制mTOR，最终抑制自噬。雷帕霉素也抑制mTOR。可能通过EGFR影响PI3激酶的途径，白藜芦醇最终减少了STAT的磷酸化并防止转录。白藜芦醇对JACK有直接影响，并能减少磷酸化的STAT。EGFR代表表皮生长因子受体。预防癌症死亡的方法包括放疗、免疫疗法、化疗和手术（Gong等人2021）。放疗通过发射电离射线（IR）来摧毁肿瘤（Komorowska等人2022）。与化疗不同，放疗不会对健康细胞造成伤害，只会杀死癌细胞（Calvaruso等人2019）。白藜芦醇会增加健康细胞的放疗耐药性（Komorowska等人2022）。在正常组织中，白藜芦醇可以降低放疗的细胞毒性（Mortezaee等人2020）。此外，白藜芦醇通过其对细胞凋亡、抗炎途径和氧化剂的影响来提高细胞对放疗的敏感性（Wu等人2023）。一项研究表明，白藜芦醇通过其抗凋亡作用可以增加超氧化物歧化酶2（SOD2）的表达，并刺激p53的表达，防止健康肠道细胞的破坏（Zhang等人2017）。在放疗前后服用白藜芦醇可以防止造血系统的损伤，通过减少ROS、NOX4的产生以及抑制NF-κB和环氧化酶-2（COX-2）（Zhang等人2017, 2013）。另一方面，它还可以增加癌细胞对放疗的敏感性（Komorowska等人2022）。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，STAT（信号转导子和转录激活因子）转录因子的表达增加会导致癌细胞过度生长和存活（Komorowska等人2022）。磷酸化的STAT3降低了肿瘤抑制因子p53的水平（Komorowska等人2022）。这些条件增加了抗凋亡蛋白的活性（Komorowska等人2022）。这种机制通过刺激血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9（MMP-2和MMP-9）以及凋亡抑制蛋白-1（IAP-1）来增加肿瘤对化疗药物和电离辐射的耐受性（Mortezaee等人2020；Yu和Jove 2004）。白藜芦醇通过增加细胞周期抑制剂1（SOCS-1）的活性，作为一种STAT3抑制剂，降低了FaDu细胞中STAT3的磷酸化水平（Komorowska等人2022；Baek等人2016；Cotino-Nájera等人2023）。由于这种机制以及白藜芦醇减少细胞对DNA损伤的反应、抑制细胞周期和增加自噬的能力，100微摩尔的白藜芦醇可以减少细胞增殖，增加细胞凋亡，并提高细胞对10戈瑞（Gy）辐射剂量的敏感性（Baek等人2016；Mikami等人2019；Luo, Wang等人2013）。在一项针对前列腺癌细胞的研究中，使用2-6戈瑞的X射线辐射和25或500微克的白藜芦醇可以增加细胞凋亡，延缓细胞对DNA损伤的反应速度，降低细胞增殖，并抑制细胞周期（Komorowska等人2022；Chen等人2017）。此外，白藜芦醇与放疗的联合治疗效果包括：减少cyclin B、cyclin D和细胞分裂蛋白激酶2（cdk2）的表达，并增加抗增殖分子p15、p21和p53的表达（Komorowska等人2022；Fang, DeMarco和Nicholl 2012）。白藜芦醇与电离辐射联合使用可以上调perforin的表达，但单独使用时则在上皮瘤细胞（PC-3和DU145）中上调granzyme B的表达，最终导致细胞凋亡增加（Komorowska等人2022；Fang, Herrick和Nicholl 2012）。另一项研究证实了白藜芦醇可以增加癌细胞对电离辐射的敏感性（Rashid等人2011）。在这种机制下，2.5和5微摩尔的白藜芦醇浓度可以在2戈瑞的辐射治疗中增加PC细胞的毒性，而不影响正常上皮细胞（Rashid等人2011）。此外，这项研究还证明了放疗与白藜芦醇联合使用可以激活AMPK激酶，并抑制Akt激酶，从而减少参与细胞增殖的基因表达并增加辐射引起的细胞毒性（Rashid等人2011；Tripathi等人2024）。由于辐射抵抗性PC细胞（DU145细胞）中ceramide的积累，这阻碍了细胞存活。辐射和白藜芦醇的协同作用介导了这一过程（Scarlatti等人2007）。ceramide通过增加丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶的活性来调节细胞增殖，这些酶通过切断蛋白质中的丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸基团来逆转蛋白质激酶的作用（Hannun 1996）。此外，ceramide还调节蛋白质磷酸化、应激激活的蛋白激酶、白细胞介素转化酶（ICE）类蛋白酶和视网膜母细胞瘤基因产物（Hannun 1996）。50微摩尔的白藜芦醇与5戈瑞的辐射剂量结合使用可以减少黑色素瘤细胞（SW1和WM35）的存活率（Johnson等人2008）。在一项针对B16F10小鼠黑色素瘤和CT26小鼠结肠癌细胞的研究中，显示白藜芦醇可以通过增加ROS的产生来增加细胞凋亡和线粒体膜电位的丧失。在非小细胞肺癌（NSCLC）A549细胞的体外研究中，20微摩尔的白藜芦醇与0-8戈瑞的放疗剂量联合使用可以协同增加活性氧（ROS）的产生、DNA双链断裂和细胞凋亡独立的分子途径，从而增强放疗敏感性（Luo, Yang等人2013）。此外，白藜芦醇通过抑制A549肺癌、前列腺癌和结肠癌细胞的细胞周期调节能力来降低它们对辐射的敏感性（Lopez等人2019；Collins等人2013；Lele等人2021）。另一种机制是，白藜芦醇通过抑制细胞周期进展和生存的关键调节因子来增强放疗的抗癌效果（Behroozaghdam等人2022）。除了与化疗药物的协同作用外，它还可以降低人们对这些药物的耐药性，这对化疗耐药的癌细胞有益（Yousef等人2017）。图3在图表查看器中打开

白藜芦醇对Ca2+和LKB1有间接影响，它通过直接作用于AMPK来抑制mTOR，最终抑制自噬。雷帕霉素也抑制mTOR。可能通过EGFR对PI3激酶的影响，白藜芦醇最终减少了STAT的磷酸化并阻止转录。白藜芦醇对JACK有直接影响，并能减少磷酸化的STAT。最后，它可以减少转录。EGFR代表表皮生长因子受体。预防癌症死亡的方法包括放疗、免疫疗法、化疗和手术（Gong等人2021）。放疗通过发射电离射线（IR）来摧毁肿瘤（Komorowska等人2022）。与化疗不同，放疗不会对健康细胞造成伤害，只会杀死癌细胞（Calvaruso等人2019）。白藜芦醇会增加健康细胞的放疗耐药性（Komorowska等人2022）。在正常组织中，白藜芦醇可以降低放疗的细胞毒性（Mortezaee等人2020）。此外，白藜芦醇还可以通过其抗凋亡作用、抗炎途径和抗氧化剂作用来提高细胞对放疗的敏感性（Wu等人2023）。一项研究表明，白藜芦醇通过其抗凋亡作用可以增加超氧化物歧化酶2（SOD2）的表达，并刺激p53的表达，防止健康肠道细胞的破坏（Zhang等人2017）。在放疗前后服用白藜芦醇可以通过减少ROS、NOX4的产生以及抑制NF-κB和环氧化酶-2（COX-2）来防止造血系统的损伤（Zhang等人2017, 2013）。另一方面，它还可以增加癌细胞对放疗的敏感性（Komorowska等人2022）。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，STAT（信号转导子和转录激活因子）转录因子的表达增加会导致癌细胞的过度生长和存活（Komorowska等人2022）。磷酸化的STAT3降低了肿瘤抑制因子p53的水平（Komorowska等人2022）。这些条件增加了抗凋亡蛋白的活性（Komorowska等人2022）。这种机制通过刺激血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9（MMP-2和MMP-9）以及凋亡抑制蛋白-1（IAP-1）来增加肿瘤对化疗药物和电离辐射的耐受性（Mortezaee等人2020；Yu和Jove 2004）。白藜芦醇通过增加细胞周期抑制剂1（SOCS-1）的活性，一种STAT3抑制剂，降低了FaDu细胞中STAT3的磷酸化水平（Komorowska等人2022；Baek等人2016；Cotino-Nájera等人2023）。由于这种机制以及白藜芦醇减少细胞对DNA损伤的反应、抑制细胞周期和增加自噬的能力，100微摩尔的白藜芦醇可以减少细胞增殖，增加细胞对10戈瑞辐射剂量的敏感性（Baek等人2016；Mikami等人2019；Luo, Wang等人2013）。在前列腺癌细胞的研究中，使用2-6戈瑞的X射线辐射和25或500微克的白藜芦醇可以增加细胞凋亡，延缓细胞对DNA损伤的反应关于肺癌细胞A549和H460的研究表明，白藜芦醇能够刺激SIRT1酶，后者调节cyclin D1的量，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活（Ji等人，2018年；Yang等人，2013年）。另一项针对MCF-7细胞的研究显示，白藜芦醇与放疗联合使用可以降低抗氧化酶的活性，并导致活性氧（ROS）的积累（Amini等人，2021年）。它还增加了Bax、p53和caspase 8的表达并诱导细胞凋亡（Komorowska等人，2021年）。最近的研究进一步阐明了白藜芦醇在多种癌症中的放射增敏潜力。一项最新研究回顾了白藜芦醇通过抑制NF-κB和STAT3通路来增强放射敏感性的分子机制，增加了对放射性抵抗细胞（如肝细胞癌和头颈部癌细胞）的杀伤效果（Cotino-Nájera等人，2023年）。另一项新兴的研究表明，白藜芦醇与辣椒素联合使用可以增强结直肠肿瘤的放射敏感性，其效果与5-氟尿嘧啶相当，但血液毒性更低，表明它可能是一种更安全的放疗辅助手段（Amintas等人，2025年）。的一项更新研究强调了白藜芦醇在结合电离辐射和天然放射增敏剂以克服肺癌和前列腺癌模型中的肿瘤耐药性方面的作用（Tripathi等人，2024年）。这些发现得到了关于白藜芦醇抗癌机制的最新分析的支持（Ren等人，2025年；Arif等人，2024年），突显了其潜力，但也强调了需要进行临床验证以解决生物利用度方面的挑战（Panigrahy等人，2025年）。我们提出的框架结合了这些见解，以优化未来试验中的剂量和效果。

4 白藜芦醇与特定的放疗模式
外照射光子放疗使用兆伏X射线或γ射线，仍然是大多数实体瘤放射治疗的主要手段，通常采用1.8–2.0 Gy的传统分割剂量或中等低分割方案（Koka等人，2022年）。在这种情况下，肿瘤细胞的消除主要通过直接电离和ROS的间接效应引起DNA双链断裂，随后激活复杂的DNA损伤反应途径和程序性细胞死亡（Koka等人，2022年）。研究表明，包括芪类和黄酮类在内的植物来源的多酚可以调节这些关键过程，如ROS的产生、抗氧化防御、共济失调毛细血管扩张症相关DNA损伤反应（ATM/ATR）信号传导、p53依赖的检查点以及细胞凋亡（Carter等人，2014年）。基于此，白藜芦醇作为传统和低分割光子放疗的辅助药物尤为合适，因为它能够影响氧化应激和DNA损伤反应，从而提高肿瘤的放射敏感性，同时保护正常组织（Carter等人，2014年；Khattar, Khan, Zaidi, Darvishikolour等人，2022年）。现代光子技术，如三维适形放疗、调强放疗和图像引导放疗，在几何剂量塑形和正常组织保护方面有所不同，但它们都遵循相同的基本放射生物学机制，即DNA损伤的诱导和修复（Jaffray，2012年）。因此，白藜芦醇及相关植物化学物质的作用机制——即调节ROS、增强内源性抗氧化系统、干扰DNA损伤反应信号传导以及调节促凋亡和抗凋亡蛋白——预计在这些基于光子的放疗模式中同样适用（Carter等人，2014年）。质子和碳离子放疗等粒子疗法表现出不同的物理剂量分布，在高LET离子的情况下，与光子相比，DNA损伤模式有质的不同，这可能导致正常组织的毒性和治疗比率的改变（Chen等人，2023年）。关于质子疗法的综述强调了其在某些适应症中的显著剂量学和临床优势，但也指出其生物学机制仍然涉及复杂的DNA损伤、DNA损伤反应激活和下游细胞死亡途径，与光子引起的类似（Chen等人，2023年）。综合来看，这些考虑表明白藜芦醇可能也通过类似机制影响粒子疗法的反应；然而，由于尚未有专门的研究将白藜芦醇与质子或重离子束结合使用，因此其在这方面的适用性仍属于假设性，需要在临床应用前进行专门的临床前研究（Khattar, Khan, Zaidi, Darvishikolour等人，2022年；Chen等人，2023年）。

4.1 局限性与未来方向
尽管白藜芦醇在增强放射敏感性和抑制癌细胞增殖方面的临床前效果令人鼓舞，但其临床应用面临重大挑战。据报道的副作用，如胃肠道不适（例如恶心、腹泻）以及高剂量下的潜在药物相互作用，引发了对其安全性的担忧（Shaito等人，2020年；Brockmueller等人，2024年；Brown等人，2024年）。此外，由于剂量、患者群体或研究设计的变化，临床结果并不一致，限制了其治疗效果的可靠性（Smoliga等人，2013年；Brown等人，2024年）。一个主要限制是关于白藜芦醇的有效性和安全性的临床研究较少，特别是关于其在放疗期间的副作用，因为大多数可用研究是在细胞系上进行的，难以得出全面的临床结论。这些限制强调了需要精心设计的临床试验来全面评估其有效性和安全性。未来的研究应关注标准化剂量、彻底的安全性评估以及具有临床相关性的模型，以更好地评估白藜芦醇在放疗中的效果和风险。

5 临床证据
几项早期阶段的临床研究评估了白藜芦醇在癌症或癌前患者中的效果，主要关注安全性、药代动力学和探索性生物标志物终点，而不是硬性的临床结果（Carter等人，2014年；Khattar, Khan, Zaidi, Darvishikolour等人，2022年；Walle，2011年；Boocock等人，2007年）。在健康志愿者和肿瘤患者中进行的一期试验表明，口服白藜芦醇通常每天最大剂量可达几克时耐受性良好，但血浆浓度保持在低微摩尔或亚微摩尔范围内，并存在显著的个体间差异（Walle，2011年；Boocock等人，2007年）。除肿瘤学外，多项随机和非随机试验在2型糖尿病、肥胖或心血管风险因素的患者中报告了代谢和炎症生物标志物的适度且经常不一致的改善，这突显了当前剂量方案和配方的潜力和局限性（?ztürk等人，2017年；Szkudelski和Szkudelska，2011年；Novelle等人，2015年）。重要的是，尽管有大量的临床前证据表明白藜芦醇具有放射增敏和放射保护作用，但尚无专门的临床试验将其作为放疗的辅助药物进行前瞻性测试，因此现有的人类数据仅提供了间接支持（Carter等人，2014年；Khattar, Khan, Zaidi, Darvishikolour等人，2022年）。

6 转化相关性及未来方向
尽管大量的临床前研究表明白藜芦醇可以调节肿瘤和正常细胞中的氧化应激、DNA损伤反应和细胞死亡途径，但将其转化为常规临床使用的转化路径仍具有挑战性（Carter等人，2014年）。药代动力学研究一致显示，口服白藜芦醇由于广泛的第一次通过代谢导致全身生物利用度低，因此许多体外放射增敏实验中使用的微摩尔浓度超出了人类可耐受的剂量（Walle等人，2004年）。在肿瘤学和其他适应症的早期阶段临床试验中，白藜芦醇在每天几克的剂量下通常是安全的，但也显示了不同的靶标参与和不一致的生物标志物反应，这强调了需要优化配方和给药方案（Boocock等人，2007年；Novelle等人，2015年）。从放射生物学的角度来看，白藜芦醇同时保护正常组织和增强肿瘤细胞的敏感性这一双重能力既带来了机会也带来了风险，因此在未来的试验设计中需要仔细考虑肿瘤类型、放疗模式、分割方式、给药时机以及潜在的药物相互作用（Khattar, Khan, Zaidi, Darvishikolour等人，2022年；Kulkarni和Cantó，2015年）。因此，目前应将白藜芦醇视为一种有前景但仍在研究中的放疗辅助药物，在任何声称“准备好投入实际应用”之前，需要进行精心设计的转化研究，整合药代动力学-药效学建模、合理的患者选择和可靠的临床终点（Carter等人，2014年）。

7 结论
白藜芦醇作为一种多酚，在临床前研究中显示出抗癌效果，通过诱导细胞凋亡、产生ROS和抑制NF-κB/STAT3来增强放射敏感性。它还可以降低血清葡萄糖水平并保护正常组织免受放疗损伤。然而，临床结果的不一致性突显了需要标准化试验来验证其有效性和安全性。总体而言，现有证据表明白藜芦醇仍然是一种有前景但仍在研究中的放疗辅助药物。解决当前的不一致性需要精心设计的研究，结合机制洞察、具有临床意义的终点、适当的剂量策略和转化考虑。

作者贡献
S.E.K.、A.Z.和A.R.D.参与了概念的构思、设计和手稿的起草。M.F.、A.S.、A.N.、M.F.和A.H.参与了手稿的起草。所有作者均同意最终版本提交。

资金
本工作得到了德黑兰医科大学营养科学与饮食学院的资助。

利益冲突
作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明
作者没有需要报告的内容。