患有慢性肾病的青少年的血压控制与他们年轻时发生肾衰竭的风险

《Kidney Medicine》：Blood Pressure Control in Adolescents With Chronic Kidney Disease and Risk of Kidney Failure in Young Adulthood

　　多雷·A·格伦 | 摩根·博特多夫 | 安德烈亚·艾伦 | 金伯利·迪金森 | 凯莉·维安德 | 艾米·古德温·戴维斯 | 维多利亚·贝瑟 | 布拉德利·P·迪克森 | 卡罗琳·格卢克 | 约翰·哈蒙德 | 林赛·哈什曼 | 马哈茂德·卡拉什 | 克里索·卡苏菲斯 | 萨拉·基布罗姆 | 亚历山大·库拉 | 马克·米特斯内菲斯 | 宫下洋辅 | 朱宾·莫迪 | 拉里·帕特森 | 米歇尔·R·登堡 | 贾西·齐
北卡罗来纳大学教堂山分校，美国北卡罗来纳州教堂山

**摘要**
**背景与目的**
了解青少年时期慢性肾病（CKD）进展的风险因素对于改善这些患者成年后的预后至关重要。本研究的目的是回顾性分析患有CKD儿童的电子健康记录（EHR），以了解青少年时期累积的收缩压（SBP）负荷对年轻人进入肾脏替代治疗或死亡时间的影响。

**研究设计**
**回顾性队列研究**

**研究设置与参与者**
来自14个学术医疗中心的慢性肾病青少年参与了“保护儿童慢性肾病肾功能”（PRESERVE）研究。纳入标准为：年龄在1至<18岁之间，eGFR值在30至<90 mL/min/1.73m2之间，并且至少有90天没有eGFR值超过90 mL/min/1.73m2的记录。

**暴露因素**
累积收缩压（SBP）负荷通过SBP曲线下的面积来定义（即时间和幅度），同时也使用第50、75和90百分位的SBP值进行时间分析。

**结局指标**
通过与美国肾脏数据系统（USRDHS）的链接，确定进入肾脏替代治疗（KRT，如慢性透析或肾移植）或死亡的时间。

**分析方法**
使用Cox比例风险模型来研究血压控制与KRT或死亡结果之间的关系。

**结果**
研究共纳入2,585名参与者，中位随访时间为7.45年（IQR：6.05-9.20年），其中4.6%（n=118）在18至30岁期间达到了KRT或死亡的结果。在调整后的Cox模型中，累积SBP负荷超过第90百分位的每增加一个单位（pp*time），18至19岁期间发生KRT或死亡的风险增加1.36倍（95% CI：1.17, 1.58）。14至18岁期间有25%、50%和100%的时间血压控制在第90百分位以下，与没有血压控制相比，18至19岁期间发生KRT或死亡的风险分别降低了47%、72%和92%。

**局限性**
可能存在与“白大褂高血压”或掩盖性高血压相关的血压控制分类错误。未评估患者对处方降压药物的依从性。

**结论**
青少年时期较差的血压控制与成年后肾衰竭风险显著增加有关。从EHR数据中得出的累积SBP负荷可以预测长期不良肾脏结局的风险。

**通俗语言总结**
慢性肾病通常伴有血压升高。了解青少年时期慢性肾病进展的风险因素对于改善这些患者成年后的预后至关重要。我们利用电子健康记录研究了青少年慢性肾病患者的收缩压负荷对成年后肾衰竭风险的影响。研究发现，青少年时期较差的血压控制与成年后肾衰竭风险显著增加有关。该研究表明，电子健康记录中的血压读数可用于估计长期不良肾脏结局的风险。

**引言**
慢性肾病（CKD）的特点是肾功能不可逆地丧失，导致发病率、死亡率及医疗支出增加。在美国，12至17岁人群中，3.6%的人患有晚期CKD（第3-5期），最常见的原因是肾脏和泌尿系统的先天异常以及肾小球疾病。生长、健康发育和认知方面的变化使得青少年时期的CKD管理对患者、护理人员和医疗保健提供者来说具有挑战性。了解青少年时期CKD进展的风险因素对于改善这些患者成年后的预后至关重要。CKD患者常伴有血压升高，但青少年时期累积血压负荷与随后发展为肾衰竭的关系尚未得到充分研究。尽管治疗高血压可以减缓肾功能丧失并降低CKD患儿的心血管风险，但目前缺乏实际数据来设定目标血压阈值并评估短期和长期风险。本研究旨在回顾性分析“保护儿童慢性肾病肾功能”（PRESERVE）研究中14个学术医疗中心CKD儿童的电子健康记录，以了解青少年时期累积收缩压负荷对年轻人进入肾脏替代治疗或死亡时间的影响。

**方法**
利用国家以患者为中心的临床研究网络（PCORnet?）基础设施，我们进行了一项多中心、基于EHR的回顾性队列研究，探讨青少年CKD患者（14至<18岁）的血压控制与其成年后（18至30岁）进入肾脏替代治疗或死亡风险之间的关联（图1）。EHR数据来自参与PRESERVE研究的5个临床研究网络的14个学术医疗机构。

**数据来源**
EHR数据从2009年1月1日至2020年12月31日，按照PCORnet通用数据模型（v6.0）进行整合，并于2024年2月提取，随后与美国肾脏数据系统（USRDHS）注册系统链接，以获取结局事件（肾移植、透析开始或死亡）的信息。

**队列构建**
PRESERVE研究的参与者纳入标准已在Denburg等人之前的研究中详细说明（表S1）。本分析的队列构建见图S1。纳入标准为：年龄在1至<18岁之间，eGFR值在30至<90 mL/min/1.73m2之间，并且至少有90天没有eGFR值超过90 mL/min/1.73m2的记录；在基线血压评估窗口期内（14岁、15岁、16岁；15岁、16岁、17岁；或14岁、15岁、17岁；或14岁、16岁、17岁）的不同年龄阶段，有至少三次有效的血压测量结果。血压测量仅来自门诊就诊，且排除以下情况：1）收缩压（SBP）≥300 mmHg；2）舒张压（DBP）≥160 mmHg；3）两次测量中SBP低于DBP；4）任何在麻醉前一天、当天或次日进行的血压测量。如果某人在同一天有多次测量结果，则使用平均值。排除18岁之前有慢性透析或肾移植史的个体。

**变量定义**
**血压控制**：由于缺乏使用观察性队列数据评估血压控制的现有方法，我们的主要分析采用了代表累积血压负荷的指标，以估计每位参与者在14至<18岁期间的血压控制情况（图2）。

**额外次要指标**
我们还计算了基于持续时间的血压控制指标：即14至<18岁期间血压处于或超过第90百分位的时间比例。此外，还定义了一个基于第75和第50百分位的血压负荷的指标，并在中位时间将其分为不同血压控制组。这种方法将ICD-10-CM代码分为18个不同的身体系统，并将个体分类为复杂慢性疾病、非复杂慢性疾病或无慢性疾病。研究结果：肾替代疗法（KRT）或死亡。结果随访从每位参与者的18岁生日开始，直到发生KRT事件、死亡、最后一次医疗接触的时间或2020年12月31日为止，以先发生者为准。KRT事件（开始慢性透析或进行肾移植）是通过将PRESERVE研究参与者与美国肾脏数据系统（USRDS）进行关联来确定的。PRESERVE参与者的信息通过姓名、出生日期和社会安全号码与USRDS数据库链接，后者仅在参与机构提供并允许的情况下使用。链接的USRDS数据包括关于肾衰竭原因、开始透析的时间、透析方式、死亡原因和医疗共病的信息。

统计分析：为整个样本以及每个血压控制组（控制良好、控制中等、控制较差）生成了人口统计学和临床变量的描述性统计。使用Kaplan-Meier曲线估计了各个血压控制组达到KRT或死亡复合结局的时间。Cox比例风险模型用于研究血压控制与KRT或死亡复合结局之间的关系。每个收缩压（SBP）控制指标在单独的模型中被作为一个连续的预测因子进行建模。主要分析评估了高于第90百分位的累积SBP负担。次要分析评估了其他SBP指标（低于第90百分位的时间百分比和累积SBP负担）以及其他百分位数阈值（第75和第50百分位数）。

所有模型都调整了性别、种族/民族、慢性肾病（CKD）的原因、RAAS阻滞剂的使用、住院次数、医疗复杂性、估计的肾小球滤过率（eGFR）和血压测量次数。RAAS阻滞剂的使用被作为一个协变量纳入，因为其抗蛋白尿作用独立于其降低血压的作用，可能会影响CKD的进展，从而干扰血压控制与结局之间的关系。其他抗高血压药物没有进行调整。我们还使用稳健的三明治型标准误差考虑了机构内患者之间的潜在相关性。对于每个模型，我们检查了Martingale残差以评估血压控制与KRT或死亡结局之间的线性关系。使用Schoenfeld残差测试（p值<0.05）和每个模型的时间图来评估比例风险假设。鉴于多个模型中存在这些违规情况，我们包括了时间间隔和血压控制之间的交互作用，以估计分段风险比。随访间隔指定如下：18岁至<19岁（0-1年随访），19岁至<20岁（1-2年随访），20岁至<23岁（2-5年随访），以及23岁至<30岁（5-12年随访）。

最终分析的队列包括2,585名个体，中位随访时间为7.45年（IQR：6.05-9.20年），其中4.6%（n=118人）在18-30岁之间经历了KRT或死亡结局。在这些个体中，42人仅接受了透析，29人仅接受了肾移植，47人在肾移植前开始了慢性透析。与未进展至KRT的个体相比，发生KRT的个体更可能有潜在的肾小球病因（51% vs 15%）、蛋白尿（85% vs 39%）和抗高血压药物处方（表S3）。根据高于第90百分位的累积SBP负担（即AUC），655名参与者的血压控制良好，964名患者的血压控制中等（低于中位数1.37 pp*time），其余966名患者的血压控制较差（≥1.37 pp*time）（表1）。所有血压控制组中女性的比例更高。与控制良好和中等控制的组相比，血压控制较差的组中黑人参与者的比例更高（29%），白人参与者的比例更低（52%）。血压控制较差的参与者中也有更高比例的人参加了Medicaid/SCHIP计划。血压控制与eGFR或非肾脏相关的医疗复杂性无关。57%的整个队列被开了抗高血压药物，最常见的是RAAS阻滞剂（47%）和钙通道阻滞剂（CCB）（25%）。在中等和血压控制较差的个体中，所有类型的抗高血压药物的使用频率都高于控制良好的个体。

表1. 根据14岁时的血压控制类别，使用高于第90百分位收缩压阈值的累积SBP负担的队列特征。

每种血压控制类别的总体人数：
- 控制良好：N = 655
- 控制中等：N = 964
- 控制较差：N = 966

性别（n%）：
- 女性：1398（54.1%）、358（54.7%）、521（54.0%）、519（53.7%）
种族/民族（n%）：
- 白人：1435（55.5%）、388（59.2%）、549（57.0%）、498（51.6%）
- 黑人：625（24.2%）、127（19.4%）、215（22.3%）、283（29.3%）
- 西班牙裔：318（12.3%）、81（12.4%）、122（12.6%）、115（11.9%）
- 其他：207（8.0%）、59（9.0%）、78（8.1%）、70（7.2%）

机构：
- A：149（5.8%）、28（4.3%）、52（5.4%）、69（7.1%）
- B：534（20.6%）、166（25.3%）、178（18.4%）、190（19.7%）
- C：156（6.0%）、48（7.3%）、69（7.2%）、39（4.0%）
- D：98（3.8%）、27（4.1%）、30（3.1%）、41（4.2%）
- E：399（15.4%）、90（13.7%）、158（16.4%）、151（15.6%）
- F：46（1.8%）、<11（<1.7%）、<11（<1.1%）、<11（<1.1%）
- G：505（19.5%）、104（15.9%）、193（20.0%）、208（21.5%）
- H：116（4.5%）、28（4.3%）、51（5.3%）、37（3.8%）
- I：116（4.5%）、31（4.7%）、54（5.6%）、31（3.2%）
- J：188（7.3%）、42（6.4%）、68（7.0%）、78（8.1%）
- K：184（7.1%）、47（7.2%）、62（6.4%）、75（7.8%）
- L：63（2.4%）、17（2.6%）、20（2.1%）、26（2.7%）
- M：31（1.2%）、<11（<1.7%）、<11（<1.1%）、<11（<1.1%）

支付方式（n%）：
- 商业/自付：700（27.1%）、229（35.0%）、261（27.1%）、210（21.7%）
- Medicaid/SCHIP：721（27.9%）、151（23.1%）、254（26.3%）、316（32.7%）
- 其他/未知：1164（45.0%）、275（42.0%）、449（46.5%）、440（45.5%）

eGFR（中位数 [IQR]）：79.5 [66.9, 88.2]、77.8 [66.2, 87.6]、79.1 [65.0, 88.3]、80.4 [69.7, 88.3]

CKD原因（n%）：
- 肾小球性：432（16.7%）、118（18.0%）、174（18.0%）、140（14.5%）
- 恶性：399（15.4%）、93（14.2%）、157（16.3%）、149（15.4%）
- 非肾小球性/非恶性：175（67.8%）、444（67.8%）、633（65.6%）、677（70.1%）

蛋白尿（n%）：106（41.3%）、240（37.2%）、399（41.6%）、422（43.8%）

医疗复杂性（n%）：
- 复杂慢性疾病：1122（43.4%）、267（40.8%）、433（44.9%）、422（43.7%）
- 非复杂慢性疾病：166（6.4%）、39（6.0%）、53（5.5%）、74（7.7%）
- 无：1297（50.2%）、349（53.3%）、478（49.5%）、470（48.7%）

住院次数（n%）：0、21（82.2%）、56（86.4%）、79（82.2%）、76（79.3%）、12（9.2%）、54（8.2%）、9（9.6%）、≥2（22.3%）、3（5.3%）、7（8.2%）、10（11.3%）

血压测量次数（中位数 [IQR]）：13.0 [8.0, 22.0]、9.0 [6.0, 15.0]、13.0 [8.0, 21.0]、15.0 [10.0, 27.0]

任何血压药物使用（n%）：1465（56.7%）、253（38.6%）、509（52.7%）、703（72.8%）

RAAS阻滞剂使用（n%）：1206（46.6%）、222（33.9%）、403（41.8%）、581（60.1%）

ACEi（n%）：1093（42.3%）、208（31.8%）、362（37.5%）

ARB（n%）：338（13.1%）、51（7.8%）、118（12.2%）、169（17.5%）

**注：括号中的数字代表列百分比。计数值少于11的单元格被省略以保护隐私。**
- 控制良好（无超过第90百分位的区域），控制中等（低于第90百分位1.37个百分点时间），控制较差（≥第90百分位1.37个百分点时间）。**
**试纸蛋白尿是根据首次血压测量前12个月的尿液蛋白测试结果定义的。试纸尿常规显示2+、3+和4+克蛋白质的结果被视为蛋白尿阳性。**
***使用儿科医疗复杂性算法在血压控制评估期之前的3年内定义。复杂慢性疾病是指影响至少两个身体系统并持续至少一年的情况，或进行性或恶性情况。非复杂慢性疾病是指持续至少一年、涉及一个身体系统且不符合复杂慢性疾病标准的慢性情况。如果患者的急性情况预计不会持续超过一年，或者他们没有任何急性或慢性情况，则标记为没有慢性疾病。**

在KRT结局中，高于第90、75和50百分位SBP阈值的百分比时间和累积SBP负担的分布向血压控制较差的方向倾斜（即向右偏移，见图S2a-f和表S2）。在所有SBP阈值和两种SBP测量中，控制较差的血压组的Kaplan-Meier生存概率下降更明显，特别是在18至23岁之间（见图3a、b和图S4a-d）。

在完全调整的Cox模型中，14至18岁之间高于第90百分位的累积SBP负担与KRT或死亡的风险增加显著相关。根据Martingale残差的评估，这种关联在AUC水平上是线性的。每个高于第90百分位的pp*time增加与18-19岁之间KRT或死亡的风险增加1.36倍（95% CI：1.17, 1.58）相关。19-20岁、20-23岁和23-30岁的HR分别为1.18（95% CI：0.96, 1.46）、1.13（95% CI：0.99, 1.29）和1.03（95% CI：0.81, 1.30）（图4a，表S4）。对于第75和第50百分位SBP阈值，随着时间的推移也观察到了类似的下降模式。使用百分比时间与SBP > 第90百分位的分析得出的风险比估计与使用高于第90百分位的累积SBP负担方法得出的结果相似（图4b和表S5）。

图3a和b. 根据a) 高于第90百分位的累积SBP负担和b) 高于第90百分位SBP阈值的百分比时间分层的KRT或死亡结果的未调整Kaplan–Meier生存曲线。

在完全调整的Cox模型中，14至18岁之间高于第90百分位的累积SBP负担与KRT或死亡的风险增加显著相关。基于Martingale残差的评估，这种关联在AUC水平上是线性的。每个高于第90百分位的pp*time增加与18-19岁之间KRT或死亡的风险增加1.36倍相关。19-20岁、20-23岁和23-30岁的HR分别为1.18（95% CI：0.96, 1.46）、1.13（95% CI：0.99, 1.29）和1.03（95% CI：0.81, 1.30）（图4a，表S4）。使用百分比时间与SBP > 第90百分位的分析也观察到了类似的随时间下降模式。

图4a-c. 根据a) 每个SBP百分位阈值之上1-pp*time的累积SBP负担增加，b) 每个SBP百分位阈值之上10%的时间增加，以及c) 每个SBP百分位阈值之下1-pp*time的累积SBP负担增加，显示了18至30岁不同随访年龄时肾替代疗法（KRT）或死亡的相对风险降低。

图5. 根据青少年时期SBP处于或低于第50、75和90百分位的情况下，随着时间的增加，18至<19岁患有CKD的年轻人KRT或死亡的相对风险降低。相对风险降低基于补充表5中显示的校正后的数据。

图S3a-c. 显示了根据KRT结局，低于第90、75和50百分位的累积SBP负担的分布。使用此指标的KRT或死亡按血压控制组的Kaplan–Meier曲线见图S5a-c。在完全调整的Cox模型中，每个低于第90百分位的AAC累积SBP负担的增加与18-19岁之间KRT或死亡的风险降低0.94倍（95% CI 0.91-0.97）相关。19-30岁的风险降低情况在统计上不显著（图4c和表S6）。

讨论：高血压是儿童时期CKD进展和靶器官损伤（如左心室肥大）的发展的一个可改变的风险因素。然而，高血压可能未被充分治疗。我们发现实际的血压测量可以提供有关长期肾脏不良结局风险的信息，并定义具有临床意义的靶阈值。我们使用多中心电子健康记录（EHR）数据来描述患有CKD的儿童进行KRT的风险。我们关注14.0-17.9岁期间的血压控制，因为这个年龄段青少年经历显著的生理和社会情感变化，使他们面临CKD进展的风险。我们发现较差的血压控制与年轻成人需要KRT的肾衰竭风险显著增加有关，且这种风险随时间逐渐减少。风险随着未控制血压的增加而线性增加。这意味着大幅减少低于SBP阈值的时间可以显著降低肾衰竭的风险。通过使用面积（即时间和幅度）和仅基于时间的方法，我们观察到改善血压控制与肾衰竭风险降低相关。这些数据可用于鼓励医疗提供者解决未控制的血压问题，并向患者和护理者提供建议，关于改善药物依从性、更密切的血压监测或饮食干预等的好处。未来还需要研究其他影响血压控制的因素，包括健康的社会决定因素，以了解潜在的政策干预的高风险群体。

在儿童和成人CKD人群中的临床试验都支持通过强化与临床试验中规范且受控制的环境不同，这些发现支持了现实世界中血压管理的动态特性，尤其是在青少年中。例如，即使对于血压波动超过或低于某个阈值的个体，通过持续的长期努力也可以显著降低风险。临床实践指南建议，对于患有慢性肾脏病（CKD）的儿童，应将其24小时平均动脉压（MAP）控制在年龄、性别和身高对应的第50百分位数以下，或收缩压（SBP）控制在第90百分位数以下，采用手动听诊法在诊所测量血压。尽管动态血压监测（ABPM）可能比诊所内的血压测量更能准确反映血压控制情况，并预测儿童和青少年的左心室肥厚，但ABPM并不总是容易获得或适合进行重复评估。例如，累积的血压负荷已被发现与肾功能正常且没有高血压史或使用抗高血压药物的成人患CKD的风险增加有关，这突显了评估血压负荷的方法（如ABPM）在长期随访中的预测价值。青少年时期，CKD患者的健康状况较差，例如接受肾移植的患者中有较高的移植物排斥率。目前也缺乏关于如何帮助CKD青少年患者应对从儿科护理向成人护理过渡期间所面临的社会、发育、心理和健康相关挑战的最佳方法的证据。虽然我们的分析中总体随访死亡率较低（<1%），但众所周知，儿童期起病的成人肾衰竭患者死亡率较高，主要与心血管疾病相关。因此，我们的发现对医疗提供者和家庭在从儿科护理向成人护理过渡的过程中具有重要意义。首先，应认识到青少年晚期血压控制不良是疾病进展的强风险因素，并采取措施确保通过ABPM评估、与初级保健提供者的协调和沟通（关于血压目标）或在条件允许时进行严格的家庭监测来长期控制血压。负责转诊CKD青少年的医疗提供者应详细说明血压控制情况，作为综合转诊计划的一部分。同样，那些在青少年时期就有血压控制不良史的个体应被视为心血管死亡的高风险人群。

该研究的主要优势在于其样本量大、地理和种族多样性、随访时间长、使用的是真实世界的临床数据，并且通过链接的美国肾脏病数据（USRDS）对结局事件进行了严格确定。许多关于高血压的文献将成人和儿童分开研究。我们的数据有助于填补跨越儿科和成人阶段的大规模临床研究空白。研究的局限性包括可能存在与“白大褂”高血压或“隐蔽性”高血压相关的血压分类误差。未来的研究如果结合ABPM数据，可能有助于解释这些现象导致的偏差。研究未评估患者对处方抗高血压药物的依从性，也未涵盖可能在研究地点之外发生的医疗管理情况。在美国，大多数CKD儿童由三级护理中心的儿科肾脏病专家负责治疗。对于那些由初级保健提供者管理CKD或医疗资源有限的人群，该研究的外部有效性可能受到限制。最后，用于定义血压控制的累积SBP负荷（AUC）和AAC方法未能捕捉到个体血压在特定百分位数上下波动的情况。未来分析应探讨这些波动的临床意义。

总之，利用多中心电子健康记录（EHR）数据，我们发现CKD青少年中较差的血压控制与年轻成人期肾衰竭的风险显著增加有关。即使血压控制有所改善，也可以实现显著的风险降低。临床医生和患者应加大力度解决这一可改变的肾衰竭风险因素。