综述：晚期前列腺癌肌少症干预措施的有效性与安全性：系统评价

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》：Effectiveness and Safety of Interventions for Sarcopenia in Advanced Prostate Carcinoma: Systematic Review

　　

摘要 背景：肌少症已成为晚期前列腺癌（PCa）患者的潜在预后因素，需要对其进行预防和治疗的干预措施。 目的：本研究旨在系统识别、严格评估和综合现有证据，探讨针对晚期PCa患者预防或治疗肌少症的干预措施的有效性和安全性。 方法：研究人员检索了MEDLINE、Embase和Web of Science数据库。纳入的研究包括针对60岁及以上PCa患者的随机对照试验（RCT）、非随机对照试验（nRCT）或带有对照组纵向观察研究（LOS）。研究筛选、数据提取和偏倚风险评估均采用双人独立重复的方式进行。在可能的情况下，计算合并效应估计值。 结果：共纳入20项研究（n = 1275）。阻力训练（RT）（MD = 3.22 kg; 95% CI 0.69, 5.75）和抗肌抑素肽抗体（antimyostatin peptibody）的使用（MD = 2.2 kg; SE 0.8%）显示出可统计学显著预防接受雄激素剥夺治疗（ADT）男性的去脂体重（lean body mass）流失。运动改善了腿部推举（leg press）（MD = 25.17 kg; 95% CI [8.71, 41.62]）、腿部伸展（leg extension）（MD = 9.63 kg; 95% CI [4.83, 14.42]）、坐姿划船（seated row）（MD = 4.38 kg; 95% CI [1.54, 7.22]）和卧推（chest press）力量（MD = 1.70 kg; 95% CI [-1.48, 4.88]），并增强了患者在椅子坐站测试（chair sit-to-stand tests）中的身体功能（MD = -1.02 s; 95% CI [-1.70, -0.34]）。RT改善了总体和特定领域的健康相关生活质量（HRQoL），还减少了躯体化症状（somatization）（MD = -0.69; 95% CI [-1.32, -0.07]）和心理困扰（psychological distress）（MD = -1.63; 95% CI [-3.10, -0.15]）。 结论：研究结果强调了RT和选定的药物干预措施对肌肉相关指标和功能结局的潜在益处。然而，显著的异质性和缺乏全面的结局报告表明，需要通过更大规模、设计良好的随机对照试验，采用标准化的测量方法开展更多标准化和长期研究，以得出确凿证据，增强研究发现在临床实践中的可靠性和适用性。

1 引言

前列腺癌（PCa）是全球紧迫的健康挑战，每年约有140万新发病例。尽管自20世纪90年代中期以来，得益于治疗方案的进步和筛查力度的加强，PCa死亡率呈下降趋势，但雄激素剥夺治疗（ADT）仍是晚期PCa治疗的基石。ADT的主要目标是抑制癌细胞中的雄激素刺激，从而延缓疾病进展，但其伴随的副作用严重影响了患者的生活质量，包括性功能障碍、代谢和骨骼改变以及心血管风险。特别是ADT导致的代谢和骨骼改变，会引发骨脱矿、腹部脂肪增加和骨骼肌萎缩。

肌少症作为一种进行性的骨骼肌质量和功能丧失，通常与衰老相关，影响约6%–22%的老年人，并与跌倒、骨折、身体虚弱、疲劳、住院和死亡直接相关。此外，尽管肌少症与较短的总生存期（OS）关联较弱，但它是晚期PCa患者无进展生存期（PFS）的重要预后因素。在经济层面，肌少症也给医疗系统带来了沉重负担。根据欧洲肌少症工作组（EWGSOP）第二次会议的定义，肌少症的诊断基于三个指标：肌肉力量、肌肉质量或数量以及身体表现。值得注意的是，肌少症不同于癌症恶病质，前者不一定与体重减轻或强烈的炎症过程相关，但在老年患者中，两者常存在重叠。鉴于PCa通常临床进展缓慢，针对肌肉质量、力量和身体表现的干预措施被认为是临床相关的，可在治疗期间实施以减轻其后果。

包括运动在内的多组分干预计划被视为对抗肌少症和ADT不良反应的潜在对策。既往研究表明，这些计划在健康和肌少症老年人以及重症监护病房患者中均能产生有益影响。PCa幸存者也通过包括运动在内的干预措施，减轻了治疗副作用并改善了生活质量。营养补充作为运动的辅助手段也显示出良好前景。然而，由于治疗相关的身体表现和健康状况的急性变化，这些计划的效果可能存在差异，有时仅提供姑息而非恢复性效果。因此，需要进一步调查以评估此类计划在晚期PCa患者等特定人群中的益处。本综述旨在识别、严格评估和综合关于晚期PCa患者肌少症预防或治疗干预措施有效性和安全性的现有科学证据。

2 证据获取

本研究遵循Cochrane系统评价干预措施手册的方法学进行系统评价，并按照系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行报告，研究方案已在PROSPERO数据库注册。

2.1 信息来源与检索策略

研究人员检索了MEDLINE（使用Ovid平台）、Embase和Web of Science（WOS）数据库，时间范围为建库至2023年1月20日。检索策略最初在MEDLINE中制定，随后适配其他数据库，结合了肌少症和前列腺肿瘤的相关术语，并限制为英语和西班牙语。此外，还审查了所有相关论文的参考文献列表以识别符合选择标准的其他研究。

2.2 研究选择标准

纳入标准包括：研究设计为随机对照试验（RCT）、非随机对照试验（nRCT）或带有对照组的纵向观察研究（LOS）；研究对象为60岁及以上的男性，涵盖局部癌、局部晚期癌及伴淋巴结或远处转移的PCa患者；干预措施为旨在预防或治疗肌少症的任何干预，包括但不限于营养或运动计划、药物治疗及其组合；对照组为常规护理、无干预、假干预或安慰剂；结局指标报告了肌少症相关指标（通过MRI、CT、DXA或BIA评估的骨骼肌质量、面积或体积，以及肌肉功能），以及总生存期（OS）、癌症特异性生存期（CSS）、肌肉力量、身体功能、不良事件、并发症、健康相关生活质量（HRQoL）和其他患者报告结局指标（PROMs）。

2.3 研究选择流程

两名评审员分别独立筛选检索到的引文，首先评估标题和摘要，随后对符合预设标准的全文文章进行评估。任何分歧通过讨论解决，必要时引入第三名评审员。

2.4 数据收集过程

创建了一个基于Excel的数据提取表，并在两项研究上进行试点测试后根据反馈进行了完善。两名盲法评审员从选定研究中提取数据，包括文章基本信息、研究设计与方法、人群特征、干预措施、对照措施以及结局指标和结果。

2.5 偏倚风险评估

使用Cochrane协作网的工具评估纳入研究的偏倚风险：RCT使用RoB 2工具，LOS使用ROBINS-I工具。两名评审员独立评估，分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名评审员。

2.6 效应量测量

干预措施的术后效应程度通过OS和CSS的危险比（HR）及其95%置信区间（CI）进行评估。对肌肉质量、身体功能、HRQoL和其他PROM的效应则估算为均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其相应的95% CI。

2.7 结果分析与综合

收集的信息通过叙述性方式综合。对于两个或以上研究报告的结果，通过荟萃分析进行定量综合。使用R语言的meta包中的逆方差法（inverse variance method）估算术后MD或SMD，并使用森林图展示。HR及其95% CI使用RevMan软件进行合并。异质性通过Higgins的I2统计量进行评估，当异质性较高（I2 ≥ 50% 或 p < 0.1）时，采用限制性最大似然（REML）随机效应模型进行荟萃分析。通过逐一剔除研究进行敏感性分析以确定效应估计的稳定性。当研究数量足够（k ≥ 10）时，使用亚组分析或荟萃回归探讨干预类型和持续时间的影响。

2.8 发表偏倚评估

在可能的情况下，通过漏斗图的目视检查及Egger回归检验评估发表偏倚。

2.9 证据质量评估

使用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法评估每个结局的证据质量（CoE）。考虑降级因素包括偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚；升级因素包括大效应量、剂量-反应梯度和可能削弱效应估计的混杂因素。

3 证据综合

文献检索和研究选择流程如图所示。检索共识别出995篇手稿，经筛选后115篇潜在相关文章进入全文评估，最终20项原创研究符合标准被纳入。所有入选研究均发表于2003年至2023年间，主要发表在英语期刊上。

3.1 纳入研究的特征

纳入的20项研究共涉及1275名男性患者。研究类型包括18项RCT和2项带对照组的LOS（一项回顾性，一项前瞻性）。大多数研究（14项）设有两个研究臂，比较单一干预与常规护理或安慰剂；四项研究设有三个臂，一项研究测试了不同剂量的抗肌抑素肽抗体（AMG745）设有四个臂。

研究在澳大利亚、丹麦、美国、英国、加拿大、挪威、波兰、韩国和荷兰等八个国家进行。患者平均年龄（标准差）为69.6（7.6）岁，年龄范围在43至90岁之间。关于晚期PCa的定义，16项研究将接受ADT的患者视为晚期PCa，部分研究附加了Gleason评分≥7或癌症分期≥T2的标准；两项研究将骨转移作为晚期指标；一项研究定义为去势抵抗性PCa（CRPC）且Gleason评分≥7；一项研究依据D'Amico标准定义为中高危。

干预措施方面，十五项研究评估了基于各种类型体力活动或运动计划的干预，包括阻力训练（RT）、有氧运动和足球训练等。一项研究结合了运动计划与蛋白质补充（ET + PRO）。两项研究实施了生活方式干预（LSI），包括运动计划和饮食建议。三项研究评估了药物干预，分别为醋酸甲地孕酮（MA）、抗肌抑素肽抗体（AMG745）和睾酮。

3.2 结局指标

尽管研究并未使用既定标准将肌少症作为分类临床状况进行评估，但所有研究均报告了代表肌少症关键领域的肌肉相关和身体机能结局。一项研究报告了CSS。肌肉质量是报告最多的结局，16项研究对此进行了评估，其中15项使用双能X线吸收测定法（DXA）测量去脂体重（kg）。其他测量指标包括四肢去脂体重（appendicular lean mass）、骨骼肌质量（skeletal muscle mass）和下肢肌肉尺寸。十四项研究报告了肌肉力量，通过多种力量测试衡量，如腿部推举、腿部伸展、坐姿划船、卧推、握力、膝伸肌力量等。十一项研究评估了身体功能，测试包括椅子坐站测试、6米步行、400米步行、楼梯攀爬、短物理性能电池（SPPB）等。九项研究报告了HRQoL，主要使用SF-36、EORTC QLQ-C30等量表。此外，还有研究涉及疲劳、心理困扰、平衡能力、心肺适能以及不良事件等指标。