中远段血管闭塞卒中的血管内治疗（DISTAL）：一项多中心、开放标签、随机试验12个月结局

《The Lancet Neurology》：Endovascular treatment for medium or distal vessel occlusion stroke (DISTAL): 12-month outcomes of a multicentre, open-label, randomised trial

　　

背景 中远段血管闭塞卒中血管内治疗的长期证据稀缺。三项随机试验报道了90天时，血管内治疗联合最佳药物治疗相比单纯最佳药物治疗未见获益。本研究旨在评估DISTAL试验中入组患者在12个月时，血管内治疗联合最佳药物治疗与单纯最佳药物治疗的疗效及总体生存情况。 方法 DISTAL是一项在欧美中东地区55家医院开展的开放标签、盲法终点评估的随机试验。纳入因中远段血管闭塞（共显性或非显性大脑中动脉M2或M3-M4段、大脑前动脉A1-A3段或大脑后动脉P1-P3段闭塞）导致急性缺血性卒中的成人（≥18岁），发病至最后正常时间在6小时内，或6-24小时内经神经影像学证实存在潜在可挽救组织。患者通过中央网络系统按1:1比例随机分配至血管内治疗联合最佳药物治疗组或单纯最佳药物治疗组。预设的主要结局为意向治疗人群12个月时的残疾程度，采用序贯改良Rankin量表（mRS；评分5和6合并）。唯一的安全性结局为总体生存率。试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05029414）并完成。 结果 2021年12月16日至2024年7月10日期间，共纳入553例患者。10例患者拒绝事后知情同意，最终分析纳入543例参与者（239例[44%]女性，304例[56%]男性；中位年龄77岁，IQR 68-84）。271例（50%）被分配至联合治疗组，272例（50%）至单纯药物治疗组。入院时中位美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为6（IQR 5-9）；355例（65%）参与者接受了静脉溶栓治疗。主要闭塞部位为M2段（239例[44%]）、M3段（146例[27%]）、P2段（73例[13%]）和P1段（30例[6%]）。524例（97%）参与者获得了12个月数据。联合治疗组和单纯药物治疗组的中位mRS评分均为2（IQR 1-4）。两组间12个月mRS分布无差异（校正后共同优势比[OR]为0.81，95% CI 0.59-1.12；P=0.20）。两组总体生存率相似（风险比[HR] 1.46，95% CI 0.93-2.30；P=0.10）。 结论 在中远段血管闭塞卒中患者中，与单纯最佳药物治疗相比，血管内治疗联合最佳药物治疗在12个月时并未降低残疾或死亡率。这些结果与90天结果一致。因此，不推荐对中重度中远段血管闭塞卒中患者进行常规血管内治疗。

研究背景与目的

急性大血管闭塞性卒中（Large Vessel Occlusion, LVO）的血管内治疗（Endovascular Treatment, EVT）已被确立为标准疗法，能显著降低致残率和死亡率。然而，对于占比较高且临床表现异质性较大的中远段血管闭塞（Medium or Distal Vessel Occlusion, MeVO）卒中，其治疗策略一直存在争议。既往多项随机试验在90天随访时大多显示中性结果，即未能证明EVT联合最佳药物治疗优于单纯最佳药物治疗。此外，关于MeVO患者的长期预后数据极为匮乏，且不同试验间结果存在差异（如中国进行的ORIENTAL-MeVO试验报告了阳性结果）。为了填补这一空白，DISTAL试验的研究人员设计了这项多中心、随机对照试验，旨在评估EVT在MeVO患者中的长期（12个月）疗效与安全性。

研究方法与技术

本研究是一项国际多中心、开放标签、盲法终点评估的随机临床试验（RCT），在欧美及中东地区的55家医疗中心开展。研究对象为发病24小时内的急性缺血性卒中患者，影像学确诊为中等或远端血管闭塞（包括M2、M3?M4、A1?A3、P1?P3段）。患者通过中央最小化算法按1:1随机分配至EVT+最佳药物治疗组或单纯最佳药物治疗组。主要结局指标为12个月时的改良Rankin量表（mRS）评分分布（序贯分析，5?6分合并）。次要结局包括极好功能结局（mRS 0?1）、功能独立（mRS 0?2）、健康相关生活质量（EQ?5D?5L）及居住状态。安全性结局为总体生存率。统计分析采用校正后的混合效应序贯回归模型和Cox回归模型，并进行了多重插补处理缺失数据。

研究结果

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  基线特征与流程：共纳入553例患者，排除10例拒绝事后知情同意者后，543例进入分析。两组在年龄、性别、基线NIHSS评分、闭塞部位及静脉溶栓使用率等方面均衡。
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  主要结局（12个月mRS）：联合治疗组与单纯药物治疗组的中位mRS评分均为2（IQR 1?4）。校正后的共同OR为0.81（95% CI 0.59?1.12；P=0.20），表明两组在功能结局分布上无统计学显著差异。
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  次要结局：极好功能结局（mRS 0?1）在联合组为39%，药物组为40%（校正OR 0.90）；功能独立率分别为55%和57%。EQ?5D?5L效用指数及视觉模拟量表（VAS）评分在两组间亦无差异。约88%的患者在12个月后仍居住在家中，组间无差异。
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  生存率：12个月内，联合治疗组死亡率为20%，单纯药物治疗组为16%。校正后的HR为1.46（95% CI 0.93?2.30；P=0.10），提示两组总体生存率相似。
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  事后亚组分析：分析提示在接受静脉溶栓的患者以及男性患者中，EVT可能存在潜在危害趋势（共同OR分别为0.67和0.61），但因未校正多重比较，需谨慎解读。

结论与讨论

本研究结果显示，在中远段血管闭塞卒中患者中，EVT联合最佳药物治疗在12个月的功能结局和总体生存率方面均未显示出优于单纯最佳药物治疗的益处。这与该试验90天时的结果一致，表明在该类患者中不存在延迟显现的临床获益。结合此前欧洲和北美地区的其他三项中性结果试验（DISCOUNT、ESCAPE?MeVO及DISTALS），目前的证据不支持对轻中度症状、且多数已接受静脉溶栓的MeVO患者进行常规EVT。

值得注意的是，近期中国的ORIENTAL?MeVO试验报告了阳性结果，这可能与入组患者基线卒中严重程度更高（中位NIHSS≈10）、静脉溶栓使用率较低（≈36%）以及更严格的灌注成像筛选有关。这种人群和医疗体系的差异提示，未来研究应聚焦于如何筛选出真正能从EVT中获益的MeVO亚群（如严重缺损、溶栓无效或不适合溶栓者）。

本研究的局限性在于采用了较宽泛的纳入标准，可能纳入了大量症状较轻的患者，从而稀释了EVT的治疗效应；同时，干预措施的异质性（由术者选择技术）也可能影响结果。综上所述，DISTAL试验的12个月数据为临床指南提供了高级别证据，重申了对大多数中远段血管闭塞卒中患者应采用个体化、试验内治疗策略，而非盲目推广常规血管内治疗。