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慢性疼痛代表了一种普遍的全球健康危机及致残的主要原因，然而其管理仍受到潜在机制错综复杂的异质性挑战。超越传统的基于症状的范式，慢性疼痛现被视为由多维适应不良可塑性驱动的独特疾病实体。在这篇综述中，研究人员综合了慢性疼痛的现状，连接了宏观层面的流行病学负担与微观
慢性疼痛代表了一种普遍的全球健康危机及致残的主要原因，然而其管理仍受到潜在机制错综复杂的异质性挑战。超越传统的基于症状的范式，慢性疼痛现被视为由多维适应不良可塑性驱动的独特疾病实体。在这篇综述中，研究人员综合了慢性疼痛的现状，连接了宏观层面的流行病学负担与微观层面的病理生理学见解。研究人员剖析了驱动疼痛慢性的复杂生物网络，范围从外周敏化、离子通道功能障碍到中枢突触重组、脊髓去抑制，以及涉及胶质细胞激活和自身抗体介导机制的适应不良神经-免疫串扰。值得注意的是，研究人员强调了新兴的前沿领域，包括免疫信号的性别二态性、代谢重编程和表观遗传记忆。此外，研究人员批判性地评估了临床管理策略的演变，整合了药物创新、先进神经调控和数字疗法。最后，研究人员指出了基础发现与临床疗效之间持续的转化鸿沟，倡导从“一刀切”的方法转向基于机制的精准医疗——以稳健的生物标志物和深度表型分析为基础——以彻底改变治疗结果。
1 引言
慢性疼痛代表了最普遍和最沉重的全球健康挑战之一，历史上曾被边缘化为其他疾病的附带现象。随着神经科学和流行病学的积累证据打破了这种简化观点，国际疼痛研究协会（IASP）和世界卫生组织（WHO）已将慢性疼痛归类为国际疾病分类第十一版中的一种独特疾病实体。根据IASP的当代术语，慢性疼痛进一步细分为三种核心亚型：伤害感受性疼痛（由激活伤害感受器组织损伤或炎症引起）、神经病理性疼痛（源于躯体感觉神经系统的病变或功能障碍）以及伤害可塑性疼痛（定义为在没有明确组织或神经损伤的情况下，由中枢疼痛处理通路的适应不良功能重塑引起的疼痛）。这种分类强调慢性疼痛是一种由多维神经、生理和心理异常驱动的持续性病理状态，而非单一外周病变的被动后遗症。超越古老的线性“刺激-反应”模型，闸门控制理论和随后关于中枢可塑性的进展奠定了当代疼痛框架的理论基础，将其视为可塑神经网络的障碍，为其顽固性和自我维持性提供了理论基础。
在此框架下，基础研究和临床实践正从单纯的生物医学视角转向生物心理社会（BPS）模型，深度融合精准医疗、神经影像学、多组学和数字健康工具。广泛的研究揭示了慢性疼痛潜在的巨大生物学异质性。虽然外周伤害感受器中的异常离子通道功能和轴突再生，结合脊髓和大脑中的突触可塑性变化和去抑制，共同塑造了持续的“高敏”网络，但这因胶质细胞驱动的神经-免疫串扰、内分泌-昼夜节律失衡以及涉及表观遗传和代谢重编程的维持回路而变得更加复杂，促进了从急性损伤到长期系统性疾病的转变。同时，慢性疼痛研究领域正在迅速发展，特别是关于病理生理机制和新兴治疗靶点，近期的基础和临床研究已显著超越了现有综述的范围。因此，构建跨越人群负担、分子机制和干预策略的统一框架显得尤为及时，既可作为临床决策参考，也可指导基础研究。
2 慢性疼痛的流行病学
2.1 全球患病率和分布
流行病学分析表明全球范围内慢性疼痛具有高患病率，平均每五人即有一人受累。虽然这种变异性部分归因于定义和测量方法的差异，但该病症在国家间的普遍性是不可否认的。在美国，估计有20.9%的成年人经历过慢性疼痛，而在全球范围内，特定亚型的患病率可能高达47%。全球慢性疼痛的分布呈现出明显的模式：通常，以人口老龄化为特征的富裕国家报告的年龄标准化患病率较高，这表明长寿和高比例的老年人导致了慢性疼痛频率的增加。相反，虽然某些发展中国家的整体患病率可能略低，但对体力劳动的严重依赖和医疗资源的限制意味着该病症仍然对个人健康和社会发展造成重大负担。值得注意的是，文化背景和社会经济地位也影响慢性疼痛的报告和感知。
在常见慢性疼痛病症谱中，慢性腰痛（CLBP）最为普遍，且与残疾密切相关。基于WHO和GBD的估计，2017年的时点患病率约为7.5%，到2020年上升至约6.19亿例，预计到2050年将激增至8.43亿例。骨关节炎（OA）是慢性关节痛的主要来源，2019年全球影响约5.28亿患者，自1990年以来增加了113%。纤维肌痛以广泛的肌肉骨骼疼痛、疲劳和睡眠障碍为特征，普通人群的估计患病率为1.78%，女性中达到约3.98%，而男性则显著较低。神经病理性疼痛源于躯体感觉系统的病变或疾病（如糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛），影响普通人群约7-10%，在高危人群中这一比例会上升。慢性头痛同样造成沉重负担：成人偏头痛患病率约为18.1%；紧张型头痛更为普遍（26.1%的发作率），经常发生慢性化。关于癌症相关疼痛，系统评价估计总体患病率约为44.5%，其中约30.6%被归类为中重度。按疾病分期分层显示，治愈治疗后约39.3%的患者仍有疼痛，抗癌治疗期间为55.0%，晚期、转移性或终末期疾病患者中高达66.4%。这些数据共同强调了癌症疼痛贯穿临床病程，并随着疾病进展加剧，成为限制肿瘤患者生活质量和功能恢复的关键因素。
2.2 危险因素和易感人群
慢性疼痛很少归因于单一的病因，而是源于生物易感性、社会行为模式和职业或社会生态环境之间复杂的长期相互作用。慢性疼痛的风险架构描绘了一个独特的生物和社会人口学特征。患病率随着年龄增长显著上升，由于退行性改变和合并症的累积负担，老年人更容易出现持续性疼痛。然而，必须强调的是，慢性疼痛并非老年人所独有，年轻人也会受到影响，尽管总体比例较低。关于性别差异，女性的总体患病率始终高于男性，特别是在偏头痛、纤维肌痛和OA等病症中，风险和严重程度的差异在女性中尤为明显。这种分歧源于多因素的相互作用，包括激素调节和疼痛调制的生物学差异以及心理社会层面。遗传易感性进一步提供了“背景地形”：研究估计慢性疼痛的总体遗传力约为30%，家族聚集性在偏头痛、慢性背痛和慢性广泛性疼痛中尤为明显。
社会和环境维度同样塑造了慢性疼痛的分布和持续性。较低的社会经济地位与慢性疼痛密切相关，财务压力和有限的资源可及性可以通过躯体和心理双重途径放大疼痛体验和慢性化风险。失业或就业不稳定的人群中患病率也较高，反映了疼痛导致的劳动力退出以及失业本身带来的心理压力和医疗服务获取障碍，从而形成“贫困-疼痛-功能受限”的负反馈循环。关于职业暴露，长期繁重的体力劳动、重复性举重、长时间坐或站以及振动工具的操作会增加肌肉骨骼负荷和累积性损伤，显著增加CLBP的风险。生活方式因素提供了可改变的干预切入点。超重和肥胖与慢性关节和腰痛风险升高相关，涉及机械负荷增加和低度炎症状态。吸烟除了其全身性危害外，还与慢性疼痛风险增加有关。相反，定期的中等强度渐进式运动有助于通过加强肌肉骨骼支持、改善循环、激活内源性镇痛通路以及对情绪和睡眠产生积极影响来预防或缓解慢性疼痛。心理社会因素渗透在慢性疼痛的产生和维持中。抑郁和焦虑在慢性疼痛人群中高度普遍，相互加剧并共同恶化功能限制。灾难化认知和对疼痛或运动的恐惧回避信念可能导致活动减少和失健，从而建立“疼痛-回避-失健-疼痛加剧”的自我强化循环。
2.3 社会经济负担
慢性疼痛不仅是一个关键的医学问题，还带来了沉重且持续的社会经济负担，其影响遍及直接医疗支出、劳动力和生产力损失以及患者生活质量（QoL）的系统性下降。关于直接成本，慢性疼痛患者通常需要长期、反复和多学科的医疗服务，推动了个人和保险系统的支出。在欧洲，慢性疼痛患者的年人均医疗成本显著高于无慢性疼痛人群。除了门诊和住院费用，直接支出的重要部分还包括镇痛药物、脊柱融合或关节置换等手术，以及康复和辅助设备的持续投入。间接成本往往带来更大的经济影响。持续性疼痛削弱了工作能力和效率，导致缺勤和出勤，迫使部分患者减少工作时间或过早退出劳动力市场。在许多评估中，归因于疼痛相关缺勤、生产力降低和提前退休的经济损失超过了大多数单一疾病实体造成的经济损失。这对雇主而言意味着绩效下降和劳动力成本上升；在社会层面，意味着国内生产总值（GDP）的潜在损失和不断增加的福利支出。除了经济影响，慢性疼痛还对QoL产生了深远影响。患者经常经历功能限制和社会参与减少，从行走、爬楼梯等基本日常活动的困难，到情绪低落、社交退缩和角色功能丧失等一系列后果。初级保健研究表明，超过一半的慢性疼痛患者报告中度或更大的损伤。长期睡眠中断和疲劳累积进一步加剧了身心状态，在老年人中，慢性疼痛还与认知能力下降和残疾风险增加有关。
3 慢性疼痛的病理生理学
慢性疼痛的产生和维持并非源于单一通路，而是一个涉及多个节点多层次耦合的网络化过程。其核心表现是感觉神经系统的“适应不良可塑性”以及由多系统失调（包括炎症、免疫和代谢）驱动的持续正反馈回路。近年来，从外周到中枢、从分子/细胞到环路/系统水平的多尺度研究相继阐明了关键通路和节点：离子通道谱系和兴奋性重塑、去抑制和突触抑制的解除、持续的胶质细胞激活、免疫因子介导的串扰、代谢重编程以及昼夜节律和性别差异。这些发现得到了包括影像学和电生理学在内的多模态生物标志物的临床前模型、临床研究的证据链支持。至关重要的是，这些机制见解正在加速其与临床管理的对接：针对特定病理通路的药物、介入装置和数字疗法不断涌现，逐渐形成了“机制靶点→干预”的映射，为机制分型和个性化镇痛奠定了基础。
3.1 外周敏化
3.1.1 伤害感受器高兴奋性和神经源性炎症
持续的外周炎症信号可使伤害感受器长期处于高敏状态。组织损伤或慢性炎症环境中释放的大量致痛介质——如前列腺素E2（PGE2）、缓激肽、神经生长因子（NGF）以及促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6——显著增强了外周初级感觉神经元（尤其是伤害感受器）的兴奋性。这些介质通过其各自的受体和下游信号通路，降低伤害感受器的激活阈值并诱导自发放电。此外，高兴奋性的伤害感受器并非被动的信号接收者，它们主动释放神经肽介质，引发神经源性炎症。经典地，C纤维初级感觉神经元释放降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质，作用于血管和肥大细胞，诱导血管扩张、血浆外渗和组织水肿，进一步募集炎症细胞。这种神经元介导的局部炎症反应可与免疫介质形成正反馈循环，延长炎症的范围和持续时间。感觉神经元还与周围的非神经元细胞（胶质细胞和免疫细胞）进行密切的“纠缠”互动。在外周感觉神经节（如背根神经节，DRG）内，卫星胶质细胞（SGCs）紧密包裹神经元胞体；损伤或炎症激活SGCs释放ATP和细胞因子等信号分子，作用于邻近神经元改变其兴奋性。同时，DRG内的巨噬细胞和肥大细胞也参与其中：巨噬细胞分泌促炎细胞因子和生长因子，而肥大细胞释放组胺和5-羟色胺（5-HT），共同降低感觉神经元阈值。反之，受损神经元可释放趋化因子和集落刺激因子（CSFs）以募集和激活巨噬细胞和SGCs。这种双向的神经-免疫通讯将DRG转变为局部炎症放大器。值得注意的是，最近的研究强调，神经血管单元和外周屏障通透性的改变也影响外周炎症与中枢敏化之间的串扰。例如，慢性炎症可增加血-神经和血-脑屏障的通透性，促进外周炎症介质和免疫细胞进入中枢神经系统。脑膜淋巴管（作为中枢炎症产物清除途径）的功能障碍已被证明会加剧疼痛相关的神经炎症，这一现象在偏头痛模型中尤为明显。
3.1.2 异常离子通道和受体
瞬时受体电位（TRP）通道在外周伤害感受中起关键作用，其中TRPV1、TRPA1和TRPM8成为特别令人感兴趣的三个亚型。TRPV1是一种对辣椒素和有害热敏感的离子通道，在慢性疼痛状态下，其表达上调且敏感性增强。炎症介质可通过PKA/PKC通路磷酸化TRPV1，降低其激活阈值。TRPA1对多种化学刺激敏感，也参与冷伤害感受；慢性炎症可增加TRPA1膜表达并改变其构象，导致痛觉过敏。TRPM8作为一种冷敏通道，在神经病理性疼痛中表现出更复杂的角色：一些研究表明TRPM8激活可能缓解疼痛，使其成为一种潜在的镇痛靶点。总的来说，TRP家族通道的过度激活和失调被认为是慢性疾病状态下痛阈降低的关键驱动因素。酸敏感离子通道（ASIC3）作为感觉神经元中主要的酸敏感通道，对pH降低表现出高敏感性。在慢性疼痛患者中，局部组织微环境经常呈酸性，导致ASIC3的持续激活和持续的伤害性信号传递。电压门控钠通道中，Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9与疼痛调制密切相关。Nav1.7被视为伤害性信号启动的“阈值设定”通道。遗传学上，其变异与人类疼痛表型直接相关：SCN9A的功能缺失突变导致先天性无痛症，而功能获得性突变则导致家族性阵发性疼痛综合征或小纤维神经病变。在病理生理学上，慢性炎症和神经损伤可上调DRG和外周轴突中Nav1.7的表达并改变其电生理特性。因此，Nav1.7已成为镇痛药物开发的首要靶点。关于钙通道，N型电压门控钙通道（CaV2.2）位于感觉神经末梢和脊髓背角，介导神经递质释放；其过度激活会放大伤害性信号传递。HCN通道有助于维持感觉神经元的静息兴奋性。神经损伤后，HCN通道表达上调，使神经元易于自发放电。至于钾通道，各种亚型通常对神经元发挥稳态超极化和抑制作用。在慢性疼痛状态下，某些K+通道的功能或表达减弱，导致神经元高兴奋性。增强钾通道功能可诱导镇痛。
3.1.3 代谢和线粒体通路
外周感觉神经元的线粒体状态对其兴奋性有显著影响。在慢性疼痛模型中，经常观察到感觉神经元中线粒体功能受损、膜电位降低和活性氧（ROS）过量产生。过量的ROS可以直接修饰离子通道和受体，提高伤害感受器的敏感性，并可通过激活炎症信号进一步放大疼痛。此外，线粒体功能障碍常伴随着轴突运输异常和感觉神经末梢的营养供应不足，从而导致神经纤维变性和疼痛信号的异常放大。针对线粒体的干预措施在动物模型中显示出潜力：抗氧化剂和改善电子传递的药物已被证明在一定程度上减轻神经病理性疼痛行为。除了神经元代谢本身，神经-胶质代谢耦合是维持周围神经功能的关键基础。施旺细胞主要依靠糖酵解产生乳酸，通过单羧酸转运蛋白MCT1和MCT4输出；随后乳酸被轴突末梢的MCT2摄取并进入线粒体进行氧化磷酸化，从而为长距离轴突传导和末梢活动提供能量。糖尿病周围神经病变被视为“生物能量失衡”的典型状态：胰岛素抵抗、高血糖和脂毒性可损害施旺细胞中的mTORC1信号传导，并可能损害MCT介导的乳酸输出。同时，这导致轴突线粒体去极化和ROS积累，引起能量衰竭和最初在远端轴突发生的变性，这一过程与痛性糖尿病神经病变的发展密切相关。在系统代谢干预层面，一项随机对照临床试验表明，与一般全食饮食相比，严格的碳水化合物限制的生酮饮食在慢性肌肉骨骼疼痛患者中导致了更大的疼痛减轻、体重减轻以及抑郁和焦虑的改善，并伴有炎症标志物hsCRP水平的降低。这表明系统地改善能量代谢和炎症状态有望作为控制慢性疼痛的辅助策略。
3.2 中枢敏化
3.2.1 脊髓背角
在慢性疼痛条件下，脊髓背角内会发生类似于长时程增强（LTP）的突触可塑性变化。持续的高频伤害性输入激活NMDA受体（特别是NR2B亚型），移除镁离子阻滞，触发钙内流的级联反应。这导致细胞内信号通路（如mTOR和ERK）的持续激活，促进兴奋性神经递质释放和突触后敏化，从而放大传入的疼痛信号。研究表明，疼痛状态下脊髓背角神经元中磷酸化ERK（p-ERK）水平显著升高，阻断ERK通路可减轻痛觉过敏。同样，mTORC1的异常激活促进局部蛋白质合成和突触结构重塑，有效地让疼痛传导通路“记住”有害刺激的痕迹。在正常生理条件下，脊髓背角的抑制性中间神经元通过GABAA和甘氨酸受体维持强大的侧向抑制，防止伤害性信号的过度扩散。然而，神经损伤或慢性炎症会破坏这种抑制控制，其中一种机制涉及脑源性神经营养因子（BDNF）-TrkB-KCC2通路介导的氯离子稳态破坏。损伤后，激活的小胶质细胞释放BDNF，作用于脊髓背角神经元上的TrkB受体，下调钾-氯共转运体KCC2的表达和功能。KCC2负责排出细胞内Cl?以维持低氯环境；其功能受损导致细胞内Cl?积累。因此，当GABA或甘氨酸受体开放Cl?通道时，Cl?可能不再流入（超极化）而是流出或流入减少（去极化），从而显著减弱GABA/甘氨酸的抑制作用，甚至转化为兴奋。这种去抑制被认为是中枢敏化的关键标志。脊髓背角拥有多种类型的中间神经元，其中一部分是抑制性的，包括分子定义的亚型，如小白蛋白（PV）阳性、强啡肽原（Pdyn）阳性、生长抑素（SOM）阳性和神经肽Y阳性神经元。在慢性疼痛状态下，不同的抑制性亚型表现出不同的脆弱性。例如，PV阳性中间神经元通常调节非伤害性触觉输入，防止其激活疼痛通路；神经损伤后，这些神经元的放电频率显著降低，其介导的网络同步性被破坏。选择性沉默PV阳性中间神经元可模拟神经损伤引起的机械性异常疼痛，而激活或恢复其功能可部分逆转高敏行为。这表明PV神经元等抑制细胞的“缺失”是机械性异常疼痛的关键。同样，Pdyn阳性抑制神经元被认为在触觉和伤害性信号的“门控”中起作用。针对Pdyn阳性神经元的光遗传研究显示，在慢性疼痛中，这些神经元对Aβ纤维输入变得异常敏感，可能由于突触重组而将无害的触觉信号募集到疼痛通路中。
3.2.2 下行调制通路
导水管周围灰质（PAG）-延髓头端腹内侧区（RVM）通路是疼痛下行调制的中心。PAG接收来自高级大脑中心的输入，并通过RVM对脊髓伤害性传输施加双向控制：包括下行抑制和下行易化。在生理条件下，抑制和易化保持动态平衡以适应不同情境下的疼痛反应；然而，在慢性疼痛中，这种平衡往往转向增强的下行易化和减弱的下行抑制。RVM包含两类疼痛调制神经元：“开细胞”（On-cells）和“关细胞”（Off-cells）。前者在伤害性刺激期间放电并促进疼痛传递，而后者的放电则抑制伤害感受。在慢性疼痛模型中，观察到RVM开细胞活动增强和关细胞受抑制，这与持续的行为高敏感性相关。神经化学上，从RVM投射到脊髓的血清素能和去甲肾上腺素能通路发挥主要作用。5-HT通过不同受体发挥相反作用：激活5-HT3受体促进脊髓疼痛传递，而激活5-HT1/5-HT7受体则抑制伤害性信号。去甲肾上腺素主要通过作用于脊髓突触前α2-肾上腺素能受体来抑制初级传入释放，产生强效镇痛。在慢性疼痛状态下，RVM内巨细胞核等结构的功能障碍改变了5-HT释放模式，导致易化性5-HT信号占主导地位，抑制信号减弱，导致下行抑制不足和过度易化。同时，源自蓝斑的下行去甲肾上腺素能抑制也经常减弱，进一步加剧痛觉过敏。这阐明了为什么5-HT-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等药物可以缓解慢性疼痛：它们增加了突触间隙中5-HT和去甲肾上腺素的浓度，从而部分恢复下行抑制功能。下行调制并非仅由脑干自主执行，而是显著受到支配情绪和认知的高级大脑中心的影响。慢性疼痛常伴有焦虑和抑郁等情绪状态，其神经机制之一是边缘系统对下行通路的异常调节。边缘-认知区域，包括前扣带回皮层（ACC）、脑岛、杏仁核和前额叶皮层，参与疼痛的情感和注意评估，并通过PAG等结构影响下行疼痛调制。在慢性疼痛中，特别是在情绪困扰和功能损伤严重的患者中，ACC-脑岛和中脑PAG之间的连接经常发生重组：功能成像显示静息态活动增强，表明疼痛和负面情绪之间形成了“互锁回路”。这种回路的后果是对疼痛的持续关注和强化的恐惧与预期，进而通过下行通路放大伤害性信号。因此，认知行为疗法（CBT）和神调控技术等心理干预，通过调节这些高阶回路，可以在一定程度上减轻慢性疼痛强度和情绪困扰。
3.2.3 大脑网络重组和预测编码
慢性疼痛不仅限于脊髓机制；长期的疼痛体验诱导了多个功能性大脑网络的塑性重组。研究表明，慢性疼痛患者与健康个体之间，默认模式网络（DMN）、中央执行网络和情感网络之间的连接模式存在显著差异。例如，在慢性背痛和纤维肌痛患者中，静息态功能磁共振成像（fMRI）显示DMN和疼痛网络之间存在异常耦合，表明大脑即使在静息时也反复处理疼痛相关信息。同时，丘脑-边缘系统内部功能连接的增强，特别是丘脑与脑岛/ACC之间，被认为是持续伤害性唤醒和情绪困扰的中枢基础。结构成像也确定了慢性疼痛患者灰质密度的改变，如ACC和海马萎缩以及感觉皮层肥大，这可能反映了长期伤害性刺激下的“使用依赖性”可塑性。这些改变导致疼痛的认知-情感权重增加，使患者对疼痛更加敏感，更难以将注意力从其上移开。值得注意的是，这些大脑改变表现出可塑性和部分可逆性：一些研究报告称，在成功的镇痛治疗后，大脑功能连接和形态学可以趋向于正常化。现代疼痛神经科学引入了预测编码理论来解释慢性疼痛中的某些现象。该理论认为大脑并非被动接收感觉信息，而是主动预测输入并根据预测误差调整感知。在疼痛背景下，大脑基于记忆和情境生成关于强度和位置的预测，随后将这些预测与外周输入进行比较以形成最终的疼痛体验。在慢性疼痛中，由于长期疼痛记忆的巩固，大脑可能发展出错误的内部模型；即即使在外周伤害性刺激已经减弱或停止时，它继续“预期”疼痛，从而维持疼痛的感知。在这种情况下，疼痛感知变得与外周驱动部分脱钩，转变为一种内生构建的现象。为了量化中枢敏化的程度，研究人员努力识别影像学和电生理学生物标志物。目前有前景的指标包括静息态功能连接指纹、皮层兴奋/抑制比、转位蛋白（TSPO）-PET成像以及用于检测神经化学水平的磁共振波谱（MRS）。然而，这些潜在生物标志物的可重复性和特异性仍在验证中。
3.3 神经-免疫相互作用
3.3.1 脊髓和大脑中的胶质细胞
在慢性疼痛状态（特别是神经病理性疼痛）下，脊髓背角内的小胶质细胞从静息状态转变为激活状态，释放多种敏化介质并调节神经元功能。小胶质细胞激活的一个经典通路涉及P2×4受体：神经损伤后，小胶质细胞上调ATP受体P2×4。从周围受损神经元和胶质细胞释放的ATP激活P2×4，触发小胶质细胞释放BDNF和其他因子，从而启动前述的BDNF-TrkB-KCC2介导的中枢去抑制。P2×4受体阻断或基因缺失的小鼠在神经损伤后表现出显著减弱的痛觉过敏，验证了该通路的关键性。另一个关键机制涉及CSF1R受体；受损的DRG神经元向脊髓释放CSF1，与微胶质细胞表面的CSF1R结合，诱导小胶质细胞增殖和促炎表型。给予CSF1R抑制剂可选择性耗竭小胶质细胞，从而抑制损伤后的痛觉过敏。此外，小胶质细胞通过TLR4受体感知某些损伤信号——如损伤相关分子模式高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、细菌内毒素脂多糖，甚至大剂量吗啡——激活下游NF-κB并释放促炎细胞因子如IL-1β和TNF-α以加剧疼痛。补体系统也牵涉其中：小胶质细胞可分泌补体成分C1q/C3以介导过度的突触修剪，特别是抑制性突触，这被认为是慢性疼痛中枢网络重组的一个组成部分。总的来说，小胶质细胞通过多种通路放大疼痛信号：直接释放IL-1β和BDNF等致痛物质，以及吞噬或修剪神经元突触以改变环路的兴奋/抑制平衡。星形胶质细胞在慢性疼痛中也表现出反应性改变。在慢性疼痛条件下，脊髓和大脑中的星形胶质细胞发生以高GFAP表达为特征的增殖，伴随着各种细胞因子和神经营养因子分泌的改变。JAK/STAT3通路被认为是星形胶质细胞介导慢性疼痛维持的关键机制：神经损伤后，IL-6等促炎介质激活星形胶质细胞表面的gp130受体，触发JAK激酶激活和STAT3磷酸化，促进一系列促炎基因的转录。在动物模型中，抑制星形胶质细胞内的STAT3信号可显著逆转晚期神经病理性疼痛行为，表明星形胶质细胞的“维持性激活”对慢性疼痛的持久性至关重要。星形胶质细胞还影响神经元代谢：其生理功能包括通过谷氨酰胺循环清除突触间隙的谷氨酸以防止兴奋性毒性，以及通过星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭为神经元提供燃料。在慢性疼痛中，这些功能可能失调——例如，谷氨酸摄取能力减弱。
3.3.2 外周
