靶向IRE1α-XBP1信号通路可抑制横纹肌肉瘤的生长，并促进其向肌生成细胞的分化

《Communications Biology》：Targeting the IRE1α-XBP1 signaling axis impairs tumor growth and promotes myogenic differentiation in rhabdomyosarcoma

　　

摘要

横纹肌肉瘤（RMS）是一种起源于具有骨骼肌特征的间充质前体的儿童软组织肉瘤。在内质网应激期间， unfolded protein response (UPR) 机制维持蛋白质稳态，其中 IRE1α-XBP1 信号通路是一个关键的调控分支。研究发现，该通路的相关成分在 RMS 细胞系和原发性肿瘤中显著上调。通过基因或药物手段抑制 IRE1α 或剪接形式的 XBP1（sXBP1）可抑制细胞增殖，促进终末向肌细胞的分化，并增强长春新碱对 RMS 细胞的杀伤作用。沉默 sXBP1 进一步减少了癌干细胞的数量，同时抑制了细胞的迁移和侵袭能力。从机制上看，IRE1α-XBP1 信号通路通过 sXBP1 依赖性上调 BMPR1A 蛋白，进而激活 BMP-SMAD1 信号通路，从而促进 RMS 的进展。一致地，可诱导的 sXBP1 拮抑或 IRE1α 内切酶活性的药物抑制均显著减缓了异种移植 RMS 的生长。综上所述，这些研究结果表明 IRE1α-XBP1 信号通路是调控 RMS 生长、分化和化学敏感性的关键因素，为其治疗提供了理论依据。