衰老的内皮细胞衍生的细胞外囊泡通过GPX4途径促进结直肠癌的新辅助化疗耐药性

《Communications Biology》：Senescent endothelial cell-derived extracellular vesicles promote neoadjuvant chemoresistance in colorectal cancer via GPX4

　　

摘要

化疗耐药性仍是晚期结直肠癌（CRC）治疗中的一个主要难题，其中化疗诱导的细胞衰老起着关键作用。尽管癌细胞衰老现象已得到广泛研究，但基质成分（尤其是血管内皮细胞）的贡献仍不明确。本研究分析了77名接受新辅助化疗的CRC患者，发现对化疗反应良好的患者其血管腔结构正常；而反应较差的患者体内衰老内皮细胞（senEndo）数量增加，这一发现通过单细胞转录组学和免疫荧光技术得到证实。化疗诱导的细胞衰老会降低senEndo中GPX4蛋白的泛素化水平，导致其积累并通过外泌囊泡传递至CRC细胞，从而抑制铁死亡（ferroptosis）并促进化疗耐药性的形成。体外和体内实验证明，使用铁死亡激活剂RSL3靶向GPX4可恢复细胞的化疗敏感性。这些发现揭示了由senEndo产生的GPX4通过外泌囊泡介导的新型化疗耐药机制，并强调了单独或联合使用铁死亡诱导剂来改善5-Fu/奥沙利铂为基础的CRC治疗方案的潜力。