别构复合体阐明了人可溶性环氧水解酶的抑制机制

《Communications Biology》：Allosteric ensembles elucidate mechanisms of inhibition in the human soluble epoxide hydrolase

　　

摘要

人类可溶性环氧水解酶（sEH）是调控心血管系统、大脑和肾脏健康的重要因素，同时也是针对多种病理状况的潜在治疗靶点。其C端结构域（CTD）具有水解活性，能够降低有益的生物活性环氧脂肪酸的水平。在本研究中，我们揭示了通过半胱氨酸残基C522和C423对sEH CTD产生的别构抑制机制。通过计算机模拟结合生物物理和生化特性分析发现，内源性脂质介质15-脱氧-Δ^12,14-前列腺素J₂（15d-PGJ₂）在C423和C522位点的别构抑制作用通过不同的结构和动力学机制实现。此外，这两个别构位点在响应不同效应物时的表现存在差异：二价铜离子与C422结合时会导致抑制作用，而与C522结合时则不会。关于这些效应物的化学性质、其结合位点以及它们向功能位点的特异性别构信号传导的新认识，将为基于别构机制的sEH治疗方法的研发提供重要依据。