《Lung Cancer》：Phase II study of ramucirumab plus erlotinib for treatment-na?ve patients with EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer and pleural effusion (RELAY-Effusion)
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摘要
引言
恶性胸腔积液（Malignant Pleural Effusion, MPE）发生于约30–40%的非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）患者中，包括携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者，且通常与对
摘要
引言
恶性胸腔积液（Malignant Pleural Effusion, MPE）发生于约30–40%的非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）患者中，包括携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者，且通常与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）反应性降低相关。本研究旨在探讨雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在MPE背景下的疗效，这一领域此前尚未被探索。
方法
在这项单臂、多中心、II期研究中，研究人员纳入了携带EGFR突变并伴有MPE的初治NSCLC患者。患者接受雷莫西尤单抗（10 mg/kg，每2周一次）联合厄洛替尼（150 mg，每日一次）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点是无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS），次要终点包括客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、总生存期（Overall Survival, OS）和安全性。
结果
2021年12月至2023年12月期间共纳入40例患者（中位随访29.5个月）。中位PFS和OS分别为12.9个月（95%置信区间[CI], 7.3–16.7）和36.3个月（95% CI: 28.5–不可评估[NA]），12个月OS率为87.5%，ORR为77.5%（95% CI, 61.5–89.2%）。中位免引流生存期（Drainage-Free Survival, DFS）为33.0个月（95% CI: 26.0–NA）。85%的患者发生了治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events, TRAEs）（5级=0%；3或4级=22.5%）；最常见的是痤疮样皮炎（60.0%）、食欲下降（30.0%）、天冬氨酸氨基转移酶浓度升高（25.0%）、甲沟炎（22.5%）、高血压（22.5%）、蛋白尿（22.5%）和贫血（22.5%）。
结论
尽管未达到主要终点，但该联合方案提供了持久的MPE控制且耐受性良好，表明其在该高风险亚组的症状导向管理中具有潜在价值。
研究背景与目的
表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最重要的分子改变之一，尤其在东亚人群中高发。虽然第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼（Osimertinib）已成为标准一线治疗方案，但在临床实践中，约30%–40%的EGFR突变NSCLC患者会并发恶性胸腔积液（MPE）。MPE不仅严重影响患者生活质量，还与EGFR-TKI反应性降低及预后不良密切相关。既往的大型III期临床试验（如FLAURA、RELAY等）通常将伴有症状性MPE的患者排除在外，导致针对这一特定高风险人群的治疗证据极度匮乏。基于此，研究人员开展了这项名为RELAY-Effusion的II期研究，旨在评估选择性VEGFR-2抑制剂雷莫西尤单抗联合第一代EGFR-TKI厄洛替尼，在这一难治性群体中的疗效与安全性。
主要技术方法
本研究为一项在日本15家机构开展的开放标签、单臂、多中心II期临床试验。研究对象为初治的IV期或复发性、携带EGFR外显子19缺失或L858R突变的非鳞NSCLC患者，且必须经影像学或细胞学证实伴有MPE。治疗方案为静脉注射雷莫西尤单抗（10 mg/kg，每2周一次）联合口服厄洛替尼（150 mg，每日一次）。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性。特别设定了免引流生存期（DFS）作为探索性终点，以量化MPE的临床负担。统计分析采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，并依据RECIST v1.1标准评估肿瘤反应。
研究结果
1. 患者特征
2021年12月至2023年12月共纳入40例患者，均为肺腺癌。中位年龄73岁，45.0%为男性，52.5%为从未吸烟者。大多数患者ECOG体能状态评分（PS）为1（75.0%），15.0%存在脑转移。57.5%的患者携带外显子19缺失，42.5%携带L858R突变。超过半数（55.0%）患者在入组前需要胸腔引流干预。
2. 疗效
在中位随访29.5个月时，中位PFS为12.9个月（95% CI, 7.3–16.7），12个月PFS率为55%。亚组分析显示，外显子19缺失患者的中位PFS显著优于L858R突变患者（14.8个月 vs 7.3个月）。客观缓解率（ORR）达到77.5%，疾病控制率（DCR）为85.0%，且所有可测量病灶患者均出现了肿瘤缩小。中位OS为36.3个月（95% CI: 28.5–NA），12个月OS率高达87.5%。值得注意的是，反映MPE控制情况的中位免引流生存期（DFS）长达33.0个月，12个月DFS率为82.5%。
3. 安全性与耐受性
85.0%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），其中22.5%为3或4级。最常见的TRAEs包括痤疮样皮炎（60.0%）、食欲下降（30.0%）和肝功能指标升高（25.0%）。未发生治疗相关死亡。在剂量调整方面，雷莫西尤单抗的耐受性较好，仅2.5%的患者需要减量；而厄洛替尼则频繁需要减量（57.5%的患者最终剂量低于150 mg），这反映了其已知的毒性谱。
4. 后续治疗
在疾病进展后，34例患者接受了后续治疗，其中18例（45%）接受了奥希替尼治疗。值得注意的是，在19例进行了T790M检测的患者中，阳性率为31.6%。
5. 按疾病分布划分的结果
探索性分析显示，仅存在胸内病变的患者相比存在胸外病变的患者，其中位PFS更长（14.8个月 vs 5.5个月），提示MPE的预后影响可能因转移负荷的分布而异。
讨论与结论
RELAY-Effusion研究虽然未能达到预设的主要终点PFS（与历史数据相比未显示出统计学优势），但其临床意义不容忽视。首先，这是首个专门针对EGFR突变伴MPE这一“被排除人群”进行的抗血管生成联合治疗的II期前瞻性研究。其次，尽管PFS较短，但中位OS达到了36.3个月，这与FLAURA研究中奥希替尼单药的历史数据相当。研究人员认为，这得益于该方案对MPE的良好控制（中位DFS 33.0个月）以及较高的缓解率，使得患者能够平稳地过渡到后续治疗（如奥希替尼）。
安全性方面，该联合方案在MPE患者中的毒性谱与RELAY试验一致，并未因MPE的存在而加重不良反应，证实了其在这一体弱人群中的可行性。
综上所述，尽管雷莫西尤单抗联合厄洛替尼在此项研究中未能显著延长PFS，但其展现出的持久胸腔积液控制能力、高客观缓解率以及令人鼓舞的总生存期数据，支持该方案作为EGFR突变NSCLC合并MPE患者的一种潜在的、以症状管理为核心的治疗选择。这一结果为未来针对这一特殊群体的临床策略制定提供了宝贵的I级证据。
