综述：通过最小化免疫抑制来诱导临床操作耐受性：“少即是多”？

《LIVER INTERNATIONAL》：Induction of Clinical Operational Tolerance Through Immunosuppression Minimization: Less Is More?

　　**摘要**

在肝脏移植中实现临床操作性耐受（clinical operational tolerance, COT）的目标引起了广泛关注，这主要是出于减轻免疫抑制长期不良反应的愿望。对肝脏移植中操作性耐受所依赖的免疫机制理解的深入，突出了调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）和耐受性树突状细胞（tolerogenic dendritic cells, tol-DCs）的核心作用。这些细胞能够主动抑制效应免疫反应，从而有助于实现操作性耐受。免疫抑制药物对这些细胞的扩增、存活和功能有着不同的影响，这表明了解免疫抑制方案的可能性对于优化实现无免疫抑制状态至关重要。逐步减少免疫抑制剂量以在不影响移植物功能的情况下达成操作性耐受的潜力已经得到验证。免疫抑制的逐步撤回方案强调了在选定的肝脏移植受者中撤回免疫抑制的可行性和安全性，同时指出移植时间、受者年龄和性别等因素是预测成功的强指标。此外，即使在移植后早期，最小化免疫抑制也被证明是成功的，并为后续成功撤回免疫抑制奠定了基础。本综述强调了通过优化免疫抑制方案来帮助实现最小化免疫抑制、提高药物撤回的成功率以及减少与免疫抑制相关的累积并发症、从而提高肝脏移植受者生活质量的重要性。

**关键点**

- 在某些患者中，肝脏移植中的免疫抑制最小化可以促进临床操作性耐受（COT）。
- 调节性T细胞（Tregs）和耐受性树突状细胞（tol-DCs）在诱导免疫耐受中起着核心作用。
- 塔克莫司（Tacrolimus）支持Tregs的功能，而低剂量环孢素A（Cyclosporine A, CsA）可能会损害其功能；mTOR抑制剂可以增强Tregs的增殖和FOXP3的表达。
- 基于药物类型、剂量和时机的个性化免疫抑制策略可以安全地减少长期免疫抑制。
- 受者因素如移植时间、年龄和性别会影响免疫抑制撤回的成功率。

**缩写说明**

- **APCs：**抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells）
- **AR：**急性排斥（Acute rejection）
- **CNIs：**钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin inhibitors）
- **COT：**临床操作性耐受（Clinical operational tolerance）
- **CsA：**环孢素A（Cyclosporine A）
- **CTLA-4：**细胞毒素T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4）
- **DC/DCs：**树突状细胞（Dendritic cells）
- **EVE：**依维莫司（Everolimus）
- **FOXP3：**叉头框P3（Forkhead box P3）
- **HLA：**人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen）
- **IDO：**吲哚胺2,3-双加氧酶（Indolamine 2,3-dioxygenase）
- **IL-10：**白细胞介素10（Interleukin 10）
- **IL-2：**白细胞介素2（Interleukin 2）
- **IL-2R：**白细胞介素2受体（Interleukin 2 receptor）
- **INF-γ：**干扰素γ（Interferon gamma）
- **IS：**免疫抑制（Immunosuppression）
- **ISW：**免疫抑制撤回（Immunosuppression withdrawal）
- **IWITH：**儿科肝脏移植受者的免疫耐受（Immune tolerance in Paediatric liver transplant recipients）
- **LAG-3：**淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3）
- **LT：**肝脏移植（Liver transplantation）
- **MHC-II：**主要组织相容性复合体II类（Major histocompatibility complex class II）
- **MMF：**霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil）
- **MTOR：**哺乳动物雷帕霉素靶点（Mammalian target of rapamycin）
- **NF-kB：**核因子κ轻链增强子（Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells）
- **OT：**操作性耐受（Operational tolerance）
- **RATG：**兔抗胸腺细胞球蛋白（Rabbit Anti-thymocyte gobulin）
- **SOT：**实体器官移植（Solid organ transplant）
- **SRL：**西罗莫司（Sirolimus）
- **TAC：**塔克莫司（Tacrolimus）
- **TGF-β：**转化生长因子β（Transforming growth factor-beta）
- **Th：**辅助T细胞（T helper cells, e.g., Th1, Th2, Th17）

**1 引言**

肝脏移植（LT）的奠基人Thomas E. Starlz将毕生精力投入到器官移植的研究中[1]。他在移植学领域的众多成就之一是关于无药物器官耐受性的研究，这一现象现在被定义为临床操作性耐受（COT）。这是一种临床状态，在这种状态下，移植物在没有任何免疫抑制（IS）的情况下至少维持12个月的正常功能，且没有移植物的临床和组织病理学损伤证据（见表1）[4-6]。

**表1. 基于班夫工作组（Banff Working Group）指南的、在免疫抑制撤回过程中排除或不排除临床操作性耐受（COT）的组织病理学变化**：

| 组织病理学变化 | 排除COT | 不排除COT |
|-------------|---------|---------|
| T细胞介导的排斥 | | |
| 门脉区混合炎症伴胆管损伤（导管炎/上皮损伤） | | |
| 慢性排斥 | | |
| 胆管萎缩或闭塞影响大多数导管 | | |
| 渗出细胞性动脉病变 | | |
| 急性抗体介导的排斥 | | |

**2 调节性T细胞在肝脏移植中诱导操作性耐受的作用**

调节性T细胞（Tregs）在免疫耐受的发展中起着核心作用，它们能够抑制过度的免疫反应并促进免疫静息[21]。在移植的肝脏中，效应T细胞会对特定的非自身抗原产生免疫反应，导致移植物排斥[22]。然而，抗原激活的Tregs通过直接和间接机制发挥其功能，抑制各种效应T细胞亚群（如辅助T细胞Th1、Th2和Th17）以及成熟树突状细胞（DCs）的激活和增殖[23]（见图1）。

Tregs的直接作用机制包括：
- 分泌抑制性细胞因子，如白细胞介素10（IL-10）、转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素35（IL-35）。这些细胞因子对多种免疫细胞类型（包括效应T细胞和抗原呈递细胞APCs）具有广泛的抑制作用。抑制作用是通过抑制效应细胞产生促炎细胞因子、减少APCs的抗原呈递能力和促进抗炎微环境来实现的[24]。
- TGF-β和IL-35还能进一步促进抗原特异性Tregs的增殖[23]。
- 分泌颗粒酶A和B以及穿孔素。这些物质可以诱导效应细胞（尤其是CD4+ Th细胞）和自然杀伤细胞（CD8+ T cells）的凋亡[24-26]。
- LAG-3与主要组织相容性复合体II类（MHC-II）结合，以及CTLA-4与DCs上的CD80和CD86结合，抑制它们的成熟和免疫刺激能力，同时降低它们呈现抗原和激活效应T细胞的能力[24, 27, 28]。

Tregs的间接作用机制包括：
- 移除白细胞介素2（IL-2），从而降低抗原激活的T细胞增殖和分化为效应T细胞的能力[29, 30]。
- CD39和CD73在细胞周围产生腺苷，通过下调效应细胞中的NF-kB激活和减少炎症细胞因子的产生，使免疫细胞转变为抗炎状态[24]。
- CTLA-4与CD80/CD86结合后上调吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的表达，导致色氨酸转化为促凋亡代谢物（如犬尿氨酸）[28]。
- Tregs还可以诱导产生耐受性树突状细胞（tol-DCs），这类细胞的特点是主要组织相容性复合体（MHC）和共刺激分子的表达减少，IL-12的分泌减少，IL-10和TGF-β的产生增加。这类DCs抑制T细胞的激活，并进一步促进Tregs的增殖[31]。

**3 免疫抑制药物与免疫耐受的发展**

免疫抑制（IS）对Tregs（见图2）和tol-DC亚群的发展可能产生正面或负面的影响。钙调神经磷酸酶抑制剂（如塔克莫司（TAC）或环孢素A（CsA）以及mTOR抑制剂（如西罗莫司（SRL）、依维莫司（EVE）会影响Tregs的扩增和存活[36, 37][Camirand等人综述[37]]。

**图2. 免疫抑制对调节性T细胞群体的影响**。mTOR抑制剂的目标是雷帕霉素；TAC表示塔克莫司；CsA表示环孢素A。研究表明，CNIs可能对Tregs和tol-DCs产生负面影响[38]。体外研究表明，用CsA处理的tol-DCs诱导的Tregs增殖从78%下降到48%，而直接用CsA处理Tregs则将其增殖进一步降至24%[39]。CsA通过诱导IL-2和INF-γ的产生，扰乱Tregs的抑制功能[38, 40]。尽管CsA处理增加了tol-DCs的耐受性表型，减少了MHC II分子的表达，但其功能却发生了改变[39]。有趣的是，在体外实验中，CsA对Tregs抑制功能的抑制作用仅在20 ng/mL至40 ng/mL的低剂量时观察到。此外，低剂量的CsA将细胞因子谱型的产生转变为更多的促炎型。较高剂量的100 ng/mL和400 ng/mL对Tregs功能没有影响。低剂量CsA的效果被认为与钙调神经磷酸酶通路无关[40]。虽然TAC与CsA具有相似的作用机制，但研究其对Tregs的影响并未发现抑制作用，且这种效果与药物浓度无关[40]。在小鼠实验中，TAC处理过的DCs可以抑制CD4+ T细胞的激活并增加IL-10的产生[41]。然而，TAC对人类来源的未成熟DCs没有影响tol-DCs。与对照组tol-DCs相比，受体表达谱型和分泌的细胞因子谱没有差异，尽管IL-10/IL-12的比例呈现出促耐受性特征[42]。研究表明，接受TAC单治疗的LT受者的DC2前体细胞比例高于其他IS药物治疗的受者[43]。DC2细胞具有调节性，能够调控效应CD8+ T细胞的活化。在临床环境中，接受低剂量TAC逐渐减量的LT受者相比高剂量维持治疗的受者，其DC2前体细胞数量更多[44]。另一方面，研究发现mTOR抑制剂可能促进Tregs的增殖和功能，有助于创造更耐受性的环境[45-47]。SRL和EVE相比TAC治疗组和对照组，能够促进Tregs的扩增。此外，mTOR还能增强FOXP3的表达能力。在临床中，接受维持剂量SRL单治疗的LT受者，其CD4+ CD25+ FOXP3+ T细胞的比例更高[43]。这一发现并不令人惊讶，因为FOXP3的表达需要IL-2的支持，而CNIs会抑制IL-2的转录[37]。有人尝试用其他IS药物与CNIs联合使用来增强Tregs的增殖和抑制功能。虽然糖皮质激素能够增加Tregs的增殖[48-50]，但它们无法逆转CsA的影响。相比之下，霉酚酸酯（MMF）与CsA联合使用时可以平衡Tregs的比例[51]。在当代的LT治疗中，诱导治疗可能有助于延迟或降低维持免疫抑制的剂量，从而降低早期免疫风险，尽管目前关于其对急性排斥反应或长期移植物结果的影响的证据可靠性较低[52]。诱导免疫抑制会消耗或抑制效应淋巴细胞，同时也会对Tregs产生影响。体外和体内研究表明，兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）和IL-2受体（IL-2R）阻断抗体（如basiliximab和daclizumab）对Tregs生物学有不同的影响。多个研究证实rATG在体外/体内具有促进Tregs的功能：rATG能将常规CD4+ CD25? T细胞转化为FOXP3+ Tregs，并通过NFAT1和STAT3依赖的途径扩增Tregs，从而发挥抑制作用[53, 54]。进一步的体外研究表明，rATG能增加FOXP3的表达和调节活性，表明T细胞群落倾向于向耐受性方向转变[55]。然而，rATG是一种消耗淋巴细胞的克隆抗体，其在体内的净效应取决于剂量和具体情境，有些研究显示它会广泛消耗T细胞（包括幼稚亚群），并在免疫重建过程中Tregs的动态变化不同[56-59]。相比之下，IL-2受体（CD25）阻断抗体会暂时损害Tregs的功能。IL-2信号传导对Tregs的存活和功能至关重要[60]。basiliximab和daclizumab通过阻断受体来减少T细胞（包括Tregs）表面的CD25表达，这导致FOXP3表达降低、IL-10的产生减少以及Tregs的增殖能力下降[61]。López-Abente等人的研究表明，rATG暴露可降低儿科移植受者体内的循环Tregs数量并减弱其抑制功能，这一发现与早期的体外研究结果一致[62]。总的来说，现有的机制和转化医学数据表明，不同的诱导治疗方式可能会使Tregs平衡向不同的方向发展：rATG倾向于增加Tregs的数量，而IL-2R拮抗剂则会导致Tregs暂时减少，但没有确凿证据表明这些细胞效应能转化为LT后更高的临床耐受性。此外，随着Tregs细胞疗法的出现，维持期使用的免疫抑制药物可能会增强或削弱移植细胞的持久性和功能。mTOR抑制剂能维持人类Tregs的FOXP3稳定性、增殖能力和谱系纯度，并能挽救CAR-Tregs免受持续信号异常的影响，而CNIs则会抑制IL-2的转录并减弱Tregs的功能。然而，生理低剂量的IL-2可以部分逆转CNIs的效应[63, 64]。因此，在实践中，Tregs相关产品应与最小化CNIs的雷帕霉素为基础的维持治疗联合使用，以促进移植物的体内植入、受者的存活以及足够的调节活性，从而将细胞效应转化为持久的临床益处。

4 临床经验

之前已有研究总结了一些中心关于在特定LT受者中 purposefully （有针对性地）减少免疫抑制（IS）的经验（详见Lerut等人[65]的综述），报告成功率约为20%。这些研究为后续试验提供了依据。京都小组进行的早期研究表明，在38.1%的LT受者中可以完全停止IS使用，而在36.5%的受者中正在进行IS的减少，目的是逐步停用IS[66]。这种程序在择期情况下已被证明是安全的，不仅限于因感染或新发恶性肿瘤需要紧急停止IS的情况。在成人和前瞻性观察性队列中，如果在移植后早期（<5年）尝试完全停止IS，成功率较低（<13%），而在移植后较晚（>5年）尝试时，成功率约为30%（范围19%-53%），且移植时间越长，成功率越高。Benitez等人[5]的一项前瞻性研究纳入了102名LT受者，以评估COT（完全停止IS）在LT受者中的发生率。研究中，免疫抑制逐渐减少，每3周剂量减少四分之一到一半，根据血液中药物浓度进行调整。当药物浓度降至治疗剂量以下时，逐渐减少给药频率，最终每周仅给药一次，目标是在6到9个月内完全停止IS。共有41名（41.84%）受者成功实现了COT，且移植物没有出现组织学变化。在36个月的随访期间，这些受者均未出现急性排斥反应（AR）。此外，临床参数显示，从移植时间较长、年龄较大以及男性受者中，成功停止IS的概率较高，其中移植时间是最强的预测因素。Feng等人[6]报道，在严格的标准化条件下，儿科活体供体LT受者的早期（<3年）和晚期（4-5年）成功率分别为60%和37.5%。在针对20名儿科活体供体肝移植受者的首次多中心初步试验中，12名受者达到了研究的主要终点：至少1年内无IS使用且移植物功能正常。IS停止2年后进行的活检显示与基线相比没有显著变化。在一项针对更大儿科人群的研究（iWITH）中，根据生化和组织学标准，88名儿童中有33名（37.5%）实现了COT。其中16名仅生化上耐受，而组织学检查显示为界面肝炎，没有临床排斥迹象。在儿科患者中标准化IS停止程序尤为重要，因为机会性IS停止的成功率低至4.8%[68]。上述研究结果表明，经过仔细选择的成人和儿童受者可以在不损害移植物功能的情况下完全停止IS使用。随机对照试验证明了IS停止的安全性及其在减少IS相关并发症方面的益处。Shaked等人[69]评估了在移植后前两年内患有丙型肝炎或非免疫性肝病的LT受者中停止IS的安全性。在这项研究中，95名患者被随机分配到停止IS组或维持IS组。在停止IS组的77名受者中，有10名（13.6%）在治疗意图分析中实现了COT。但理解COT最重要的发现可能是，71名LT受者（92.2%）能够耐受每日一次的剂量，52名（67.5%）能够耐受剂量减少至基线剂量的50%以下。该IS停止方案包括每8周分八步逐渐减少剂量，并在停止后继续随访两年。更长时间的随访对于展示IS停止的其他益处至关重要[69]。这项研究的一个重要但可能是间接的结论是，如果在移植后早期不进行特定选择就进行广泛的IS停止试验，成功率可能较低，这证实了该领域的先前发现。通过分析IS停止研究，可以提取出成功减少IS的LT受者的比例。表2比较了基于文献数据的LT受者中成功减少IS和使用最小剂量IS的受者的比例。

表2. 成功减少IS的LT受者与完全停止IS的LT受者对比
| 年份 | 第一作者 | LT受者数量 | 移植后年份 | 减少IS的比例 | 停止IS的比例 | 参考文献编号 |
|------|--------|---------|-----------|-----------|--------|
| 2005 | Eason | 18 | >0.5 | 83.3 | [70] |
| 2019 | Shaked | 77 | 1至2年 | 84.4 | [69] |
| 2002 | Oike | 115（儿科） | >2年 | 64.2 | [66] |
| 2003 | Pons | 9 | >2年 | nd | 33.3 | [71] |
| 2005 | Tryphonopoulos | 104 | >3年 | nd | [72] |
| 2007 | Assy | 26 | >2年 | 60 | [73] |
| 2013 | de la Garza | 24 | >3年 | 62.5 | [74] |
| 2013 | Benitez | 98 | >3年 | 0 | 41.8 | [5] |
| 2012 | Feng | 19（儿科） | >4年 | 5.3 | [6] |
| 2021 | Feng | 88（儿科） | >4年 | 18 | 27.4 | [67] |
| 2025 | Mucha | 96 | >3年 | 87.6 | 0 | [75] |
| 2013 | Ramos | 59 | >5年 | 47.4 | 27.1 | [76] |
| 1997 | Mazariegos | 93（30%儿科） | >5年 | 39 | [77] |
| 1998 | Devlin | 18 | >5年 | 66.6 | 27.8 | [78] |
| 2005 | Girlanda | 18 | 中位数：7 | 50 | 27.8 | [79] |
| 2006 | Tisone | 34 | >1年 | 23.5 | [80] |

注：粗体数字表示研究中减少IS的LT受者比例高于完全停止IS的受者。研究表明，在LT后使用最小剂量的IS是可行的。使用最小剂量的CNIs有助于预防移植后恶性肿瘤、代谢综合征和慢性肾病的发生[14, 81-84]。提出了多种方法，包括单独使用CNIs、无类固醇的IS治疗以及转换为mTOR抑制剂[85-89]。Lerut等人证明，从移植开始就可以使用TAC单治疗[87]，而在移植后早期很少观察到IS的完全停止。一项系统性的荟萃分析（分析了17项研究的数据，共691名患者）表明，随着移植后时间的延长，实现COT的可能性增加。计算得出，在非亚洲患者中，移植后每年实现COT的可能性增加7%[90]。多项变量逻辑回归分析显示，与COT相关的因素包括IS单治疗、无排斥反应以及移植后时间[91]。这些数据表明，如果在移植后早期成功将LT受者维持在最小剂量IS，可以在之后更晚的时间开始IS停止，这样不仅可以提高成功率，还能降低IS副作用（如恶性肿瘤）的风险[81]。关于IS停止的研究采用了不同的方案来达到无药物状态，因此难以得出明确结论。大多数研究确定了特定亚组的受者可以安全地停止IS而不会损害移植物，但患者选择标准和缩减过程仍不够标准化。Vionnet等人[92]提出了一个重要进展，他们进行了首次多中心随机试验，评估了肝脏组织转录生物标志物作为成人LT受者安全停止IS的预测工具。该研究试图通过使用移植前活检获得的五个基因表达特征来分层选择适合减少IS的受者。尽管概念上很有前景，但该生物标志物未能可靠地区分耐受者和非耐受者。研究显示，只有16%的参与者实现了临床耐受，而大多数在减少IS的过程中发生了排斥反应。重要的是，这项研究证实，晚期停止IS和患者特定的免疫特征（包括耗竭的CD8+ T细胞表型）与成功结果更为相关，这表明需要结合临床、免疫和转录参数的综合预测模型来指导未来的IS减少策略。这些观察结果共同表明，尽管在确定免疫抑制（IS）减少的候选方案方面已经取得了一些进展，但目前仍缺乏能够前瞻性地识别出具有耐受性的受者的可靠生物标志物。这一空白进一步强调了深入了解免疫耐受性的免疫学基础的重要性。在动物模型中，如果没有IS，异体肝脏移植的默认结果是自发接受，同时会有活化的异体反应性T细胞浸润，这可能会引发类似于轻微排斥反应的组织病理学变化。研究表明，在动物啮齿类模型中，激活的异体反应性T细胞的耗竭以及Treg细胞的扩张和积累可以在移植物和周围环境中建立起供体特异性耐受性[93-96]。此外，在抗原充足的情况下，T细胞会经历耗竭过程，这些T细胞会失去引发排斥反应的能力，从而促进移植物的临床耐受性[97]。在防止移植排斥和维持免疫系统的抑制功能之间找到适当的平衡至关重要，应该将其视为一个连续的过程而不是分阶段的事件[98]。在移植后的最佳时间最小化IS可能会创造有利于免疫抑制性Treg细胞和tol-DCs恢复的条件。这种转变有助于维持细胞平衡，防止移植排斥，并实现更具针对性的、供体特异性的T细胞耗竭或清除，这被认为有助于成功建立COT（临床耐受性）[99]。在动物和人类中，研究均表明肝脏具有独特的免疫学特性，这些特性对其耐受性潜在机制有贡献[100, 101]，包括Kupffer细胞、肝星形细胞和肝窦内皮细胞，它们都在塑造免疫反应中起着关键作用（Dai H等人[101]和Jiang Y等人[100]进行了综述）。此外，肝脏微环境中的这一独特细胞亚群促进了Treg细胞和tol-DCs的生成，这些细胞旨在防止过度免疫反应并维持免疫稳态[102-104]。研究表明，实现ISW（免疫抑制窗口）的受者在其肝脏移植物和外周血样本中CD4+ CD25+ FOXP3+ Treg细胞的数量会增加[105, 106]。另外，在ISW期间前瞻性地评估LT（肝移植）受者时，观察到实现COT的受者组中FOXP3+表达量增加了3.5倍。然而，在发生不耐受反应之前，即使采取了有效的IS最小化措施，这些细胞的数量也没有变化[106]。这表明，在IS最小化过程中扩增CD4+ CD25+ FOXP3+ Treg细胞的能力可能是实现COT的关键因素，也可能作为COT的生物标志物。已有研究表明，在LT受者中，Treg细胞的扩增具有重要意义，因为这些细胞在ISW后1年内会暂时浸润肝脏门脉管[95]。这一现象还伴随着移植后3年时促炎基因和内皮相关基因的表达下调[95]。尽管人们对完全停止免疫抑制（ISW）的兴趣日益浓厚，但相关的长期结果数据仍然很少。大多数前瞻性研究在停药12个月后定义成功，并且仅随访患者不超过3年（例如：Benítez等人），只有少数研究延长至5年以上[5, 69, 107]。在成人中，最大的长期单中心系列研究（n=23）报告了平均7.3年的无药物状态，但在5.3年时出现了中度排斥反应，这表明耐受性可能不是永久性的[79]。其他报告指出，在ISW后17年的长期随访中，成功率约为10%[108]，而组织病理学评估显示在ISW后8至9年时纤维化程度轻微[109]。WISP-R的儿科数据显示，在停药5年内，尽管存在持续的第二类DSA（抗体介导的排斥），组织学情况稳定且没有纤维化进展；多中心的iWITH项目提供了在严格活检标准下的中期（约4年）随访结果[67, 110]。总体而言，这些报告不足以确定ISW的净长期益处和风险。显然，需要进行大规模、多中心的纵向研究，采用标准化的组织病理学（包括AMR表型）、血清学（DSA/C1q）和非侵入性纤维化指标，并通过患者/移植物存活率、慢性排斥、肾脏/代谢效应、感染、恶性肿瘤以及生活质量与健康经济分析等硬性结果来全面评估这种策略的长期影响。根据现有文献，图3A展示了IS最小化和逐步停止的程序，包括资格标准、逐渐减少策略、监测频率以及何时停止IS。图3B还介绍了在LFT（肝功能监测）异常情况下的干预算法。以下算法旨在为临床医生提供工具，以尝试在符合条件的LT受者中最小化IS。

**图3：** 免疫抑制最小化和停止的算法。(A) 逐步实施过程的概述。(B) 在IS最小化和停止过程中LFT异常情况下的干预算法。
**注释：**
- ALP：碱性磷酸酶
- ALT：丙氨酸氨基转移酶
- AMR：抗体介导的排斥
- AST：天冬氨酸氨基转移酶
- bili：胆红素
- CNI：钙调神经磷酸酶抑制剂
- DILI：药物性肝损伤
- DSA：供体特异性抗体
- GGT：γ-谷氨酰转移酶
- IS：免疫抑制
- IV：静脉注射
- IVIG：静脉注射免疫球蛋白
- LT：肝移植
- MMF：霉酚酸酯
- MRCP：磁共振胰胆管成像
- PLEX：血浆置换
- TCMR：T细胞介导的排斥

**5 结论**
目前关于LT（肝移植）受者中IS最小化和停止可能性的认识和临床经验正在不断积累。导致排斥反应和免疫耐受性的免疫反应属于同一连续过程的两个极端。强烈影响免疫系统发展方向的因素可能是IS方案本身。重要的是要认识到，在IS最小化和/或停止过程中使用的免疫抑制措施在诱导和维持COT（临床耐受性）方面起着重要作用。随着科学界对这一问题的深入研究，未来将能够识别出最具耐受性的IS方案。不过，在此之前，我们只能提出假设。

**作者贡献**
E.K.：概念构思、文献搜索、数据整理、可视化、初稿撰写
B.F.、J.L.：概念构思、审稿和编辑
L.P.：撰写、审稿和编辑
K.M.：概念构思、撰写、审稿和监督
所有作者都已阅读并批准了最终稿件。

**致谢**
作者（Emilia Knio?a、Bartosz Foroncewicz、Krzysztof Mucha）目前正在执行由波兰科学与高等教育部资助的“科学服务于社会”（Nauka dla Spo?eczeństwa）项目，项目编号为NdS-II/SP/0602/2023/01，项目名为“移植中的个性化护理——肝移植后免疫抑制的減少”。

**资金支持**
本项工作得到了波兰教育与科学部（Ministerstwo Edukacji i Nauki）的资助，项目编号为NdS-II/SP/0602/2023/01。

**伦理声明**
作者无需报告任何相关事项。

**利益冲突声明**
作者声明没有利益冲突。

**数据可用性声明**
由于本研究未生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享的规定。