综述：优化寡核苷酸治疗药物：基于模型的药物开发视角

《Clinical and Translational Science》：Optimizing Oligonucleotide Therapeutics: A Model-Informed Drug Development Perspective

　　摘要

寡核苷酸疗法已成为一种强大的治疗类别，通过反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）和适配体等手段，为多种疾病提供了新的解决方案，这些分子能够特异性地靶向并调节基因表达或蛋白质功能。然而，寡核苷酸的研发面临诸多挑战，尤其是系统暴露与组织活性之间的显著脱节：这类治疗药物在循环系统中的清除速度相对较快，但在细胞内却能持续发挥药理作用。这种时间上的差异，加上由于主要针对罕见病 indications（靶标疾病群体有限），临床试验数据也较为匮乏，使得使用传统研发方法进行剂量优化和疗效预测变得复杂。模型驱动的药物研发（Model-Informed Drug Development, MIDD）作为一种关键的解决方案，通过利用定量模型来填补药代动力学（PK）与药效学（PD）之间的差距，即使数据有限也能优化剂量策略，并在整个研发过程中提升决策质量。本文全面回顾了MIDD在FDA批准的寡核苷酸疗法中的应用，包括加速审批的终点选择、针对普通人群和特定亚群体的剂量策略制定，以及支持多个治疗领域的高效临床研发。通过阐明MIDD在克服寡核苷酸研发挑战中的具体贡献，本文强调了定量建模策略在推动寡核苷酸疗法发展及其临床与监管成功方面的重要作用。

1 引言

由于寡核苷酸能够调节基因表达，它们已成为一类能够治疗多种疾病的强大药物，包括神经系统疾病[1]、多种罕见病[2]、心血管疾病[3]等。作为新型治疗手段，寡核苷酸疗法具有多重优势：(1) 它们可以靶向那些传统上难以用小分子或蛋白质疗法治疗的分子[3]；(2) 由于其能够选择性地与互补核酸结合，因此具有高度特异性，从而减少了脱靶效应[4]；(3) 寡核苷酸药物的设计和制造成本相对较低[5]。截至2025年12月，美国已批准了22种寡核苷酸疗法，包括11种ASO（表S1）、8种siRNA（表S2）、2种适配体（表S3）和其他两种类型（表S3）。其中三种ASO和一种适配体随后已被退市。下文将描述这些寡核苷酸类型的机制、药代动力学（PK）和药效学（PD）特性。ASO是长度通常在12到30个核苷酸之间的合成寡核苷酸或寡核苷酸类似物，它们通过沃森-克里克-富兰克林碱基配对机制与目标RNA序列杂交[6, 7]。根据作用机制，ASO可以分为两类：基因表达抑制剂和剪接调节剂[8]。基因表达抑制剂旨在促进内源性核酸酶（如RNaseH1或Argonaute 2 [Ago2]）对目标RNA的降解[6]。Fomivirsen是首个获批准的基因表达抑制剂，它通过与巨细胞病毒（CMV）基因组的mRNA结合来治疗免疫缺陷患者的CMV视网膜炎[9]，但由于抗逆转录病毒疗法的出现，该药物后来被撤出市场。另一种ASO则通过不依赖核酸酶的机制来阻断蛋白质翻译[8]。Nusinersen是一种剪接调节剂，是一种修饰后的2′-O-2-甲氧乙基磷硫酯反义寡核苷酸，它能与SMN2前mRNA的第7外显子下游的特定内含子序列结合，从而促进第7外显子的包含，增加全长SMN蛋白的生成[10]。关于药代动力学特性，通过静脉输注或皮下注射给药的ASO能迅速从血液分布到各组织，半衰期为1-2小时[11]，最高积累浓度出现在肾脏、肝脏、脾脏、淋巴结、脂肪细胞（不包括脂质颗粒）和骨髓中[11]。达到最大浓度后，血浆中的药物浓度会呈多阶段下降[12]。这类ASO的表观终末消除半衰期通常为2至4周[11]。值得注意的是，这类ASO的血浆药代动力学特性很大程度上不受序列影响，并在不同物种间表现出一致的模式[11]。某些ASO（如nusinersen和tofersen）还通过鞘内注射给药，从而进入脑脊液（CSF）并达到靶中枢神经系统（CNS）组织。鞘内给药后，nusinersen的血浆浓度较低，而CSF中的浓度较高，中位血浆达峰时间为1.7-6.0小时，终末消除半衰期在CSF中为135-177天，在血浆中为63-87天。同样，tofersen也从CSF中分布到全身，中位血浆达峰时间为2-6小时，估计的CSF半衰期约为4周。siRNA是较短的双链RNA，通常由19-21个核苷酸组成，通过靶向mRNA来调节基因表达。这些siRNA与Ago2结合形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），通过释放正义链并保留反义链来激活该复合物，进而诱导目标mRNA的降解[4, 13]。截至目前，FDA已批准了八种siRNA产品：ONPATTRO（patisiran）、GIVLAAR（givosiran）、LEQVIO（inclisiran）、AMVUTTRA（vutrisiran）、OXLUMO（lumasiran）、RIVFLOZA（nedosiran）、QFITLIA（fitusiran）和REDEMPLO（plozasiran）。Tris N-acetylgalactosamine (GalNAc)3常被用作siRNA的递送配体。当siRNA与GalNAc结合后，会通过硫酸糖脂蛋白受体（ASGPR）被肝细胞快速摄取，迅速分布到肝脏并从循环系统中清除，因此血浆半衰期较短。然而，siRNA在肝脏中可产生持久的药效学效应[14]，这导致了血浆药代动力学与药效学特征之间的时间脱节[15]（见图1）。例如，单次剂量的inclisiran在24至48小时内血浆浓度即可检测不到，但其药效可持续数月。非临床研究表明，在大鼠中的半衰期为约280小时，在非人灵长类动物中为2000小时，而血浆消除半衰期则在0.9至4.3小时之间[16]。为了解释这种时间上的不一致性，在siRNA的建模过程中采用了多种方法[17]。适配体是具有稳定三维结构的短RNA分子，能够以高特异性和亲和力与靶标结合[18]。RNA适配体具有多项优势，如高选择性、优异的化学稳定性和热稳定性以及易于大规模生产[4]。例如IZERVAY（avacincaptad pegol）被批准用于治疗与年龄相关性黄斑变性相关的地理性萎缩。这种PEG化的RNA适配体通过抑制C5a和C5b的形成来减缓视网膜退化，从而减少膜攻击复合物的形成并防止细胞裂解[19]。关于药代动力学特性，单次给药后，avacincaptad pegol的最高血浆浓度（Cmax）大约在给药后7天出现[20]。在人体中，avacincaptad pegol的血浆浓度预计比玻璃体中的浓度低约7000倍[20]。其表观全身半衰期约为12天[20]。

2 寡核苷酸疗法研发中的MIDD应用

MIDD在支持FDA批准的寡核苷酸疗法研发项目中发挥了重要作用，下面将详细介绍其具体应用。

2.1 为加速审批提供终点选择依据

以tofersen为例，展示了如何利用模型方法来评估一个生物学标志物作为加速审批的潜在替代终点（见图2）。Tofersen是一种反义寡核苷酸药物，用于治疗具有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的成人肌萎缩侧索硬化症（ALS）。FDA基于ALS是一种严重且缺乏有效治疗药物的病症，并且tofersen对替代终点NfL有影响（该终点有望预测临床疗效），因此批准了其加速审批路径[38]。图2 在图查看器或PowerPoint中打开

该图展示了三个互补的组成部分：(A) 支持血浆NfL作为SOD1-ALS合理替代终点的证据，(B) 将SOD1突变与神经退行性和临床恶化联系起来的简化机制，以及(C) 量化生物标志物-临床结果关系的因果推理框架。基于以下证据，血浆NfL被视为一个合理的替代终点，以支持tofersen在SOD1-ALS治疗中的加速批准：

机械证据表明，血浆NfL是一个能够基于SOD1-ALS的病理生理学和tofersen的药理学来预测临床功能的生物标志物。简而言之，如果tofersen通过降低SOD1来减少神经元损伤，那么从受损神经元释放到脑脊液（CSF）中的NfL会减少。根据SOD1-ALS的病理生理学，这种NfL的减少可能表明临床功能恶化的速度较慢[38]。文献中的证据和tofersen临床项目表明，血浆NfL在预测ALS疾病进展和生存率方面具有预后价值。简而言之，一项对已发表文献的荟萃分析量化了血浆NfL与ALSFRS-R疾病进展斜率之间的关系，得出总体相关系数为0.51（95% CI：0.46, 0.55），这表明较高的NfL水平与更快的疾病进展一致相关[38]。此外，多项研究中的多变量Cox回归分析显示，升高的血浆NfL水平显著增加了不良临床结果的风险，包括死亡、气管切开术和永久性辅助通气[38]。这些文献发现得到了关键研究中安慰剂数据（n = 33）的分析支持，该分析确认基线NfL较高的受试者在第28周时在所有临床终点上经历了更大的下降，包括ALSFRS-R总分、慢 Vital Capacity（SVC）和手持动态测量法（HHD）大分数[38]。使用线性方法和套索方法的回归分析都确定基线血浆NfL是第28周ALSFRS-R变化的显著预测因子（p < 0.05），即使在调整了多个潜在的基线预后因素和NfL指标的各种转换后也是如此[38]。尽管临床研究分析受到样本量的限制，但综合文献荟萃分析和安慰剂对照临床数据的趋同发现提供了强有力的证据，支持血浆NfL作为ALS患者疾病进展的可靠生物标志物。

2.2 为一般人群提供剂量指导

MIDD越来越多地被用于为指导一般人群的剂量策略。下面描述了一些案例：

2.2.1 SPINRAZA（Nusinersen）

在这个例子中，基于模型的方法支持实施了与临床研究中评估的24个月以下患者年龄基剂量方案不同的固定剂量方案[39]。Nusinersen是一种化学修饰的反义寡核苷酸，旨在防止SMN2前体mRNA的剪接，从而增强功能性替代SMN蛋白的产生。这种蛋白可以补偿由SMN1基因突变或缺失引起的脊髓性肌萎缩（SMA）患者的缺陷。申请人依赖的是一项针对≤7个月大、患有婴儿期发病SMA且具有2个SMN2基因拷贝的受试者的单双盲、安慰剂对照的3期临床试验的结果作为批准依据。在中期分析显示nusinersen组在运动里程碑达成方面有显著改善（p < 0.0001）后，试验提前终止，这是通过Hammersmith婴儿神经学检查来测量的。申请人最初提出了基于年龄的剂量方案，适用于24个月以下的患者，理由是年龄可以作为脑脊液体积的替代指标。对于24个月以上的患者，认为脑脊液体积保持稳定，因此推荐使用12毫克（5毫升）的固定剂量。根据FDA的建议，也使用基于模型的方法来评估24个月以下患者的固定剂量方案，这与临床研究中评估的该年龄组的年龄基剂量方案不同。进行了人群药代动力学（PK）模拟，比较了12毫克（固定剂量）和9.6毫克（根据年龄调整）在3个月以下患者中的PK暴露（Cmax和AUCinf）。尽管PK模拟显示，对于3个月以下的患者，固定剂量方案的脑脊液和血浆中的暴露量大约比基于体重的剂量方案高25%，但两种方案之间的AUC和Cmax有显著重叠。鉴于nusinersen似乎耐受性良好，且关键研究中的不良事件似乎与暴露无关，因此暴露量增加约25%不太可能使这些患者面临更高的毒性风险。此外，nusinersen脑脊液浓度的变异（约21%–63%）表明，大多数受试者的暴露量将在临床研究中观察到的范围内。最后，一项开放标签的2期研究的暴露-反应发现显示，在使用脑脊液PK暴露指标的第253天时，6个月和1年期婴儿期发病SMA人群中运动里程碑反应者的比例较高。总体而言，基于模型的方法在支持实施所有SMA年龄组的12毫克（5毫升）固定剂量nusinersen方面发挥了重要作用。

2.2.2 WAINUA（Eplontersen）

在另一个案例中，基于模型的方法支持了eplontersen的每月剂量方案的批准，这与临床试验中测试的每四周一次的方案不同。Eplontersen是一种针对遗传性转甲状腺素介导的淀粉样蛋白症成人多神经病变的转甲状腺素导向的反义寡核苷酸。从机制上讲，eplontersen是一种与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，它通过直接结合TTR mRNA来靶向肝脏中的TTR降解[40]。这种机制降低了血清TTR蛋白水平并减少了有毒组织聚集。在药代动力学（PK）和药效学（PD）特性方面，eplontersen在大约2小时内达到血浆浓度峰值，并表现出大约3周的终端消除半衰期。1期数据表明，单次剂量的eplontersen的最大药效反应可以持续超过100天。尽管血浆药代动力学和PD效应之间存在时间差异，但这种关系可以通过间接反应模型有效描述。建议的eplontersen剂量方案是每月皮下注射45毫克（Q1M），与关键的3期研究中使用的每四周注射45毫克（Q4W）方案略有不同。进行了人群PK和暴露-反应分析，以评估所提出的eplontersen 45毫克Q1M方案与临床试验中的45毫克Q4W方案。人群PK模型是一个具有并行一级和三个转运室吸收的两室分布模型。暴露-反应模型使用人群PK模型估计的中心室中的eplontersen浓度来驱动对TTR水平的影响。该模型考虑了nusinersen组基线血浆NfL比安慰剂组高10 pg/mL的情况，预测这些患者在28周内如果没有治疗，将经历额外的3.83点的ALSFRS-R下降。分析将tofersen的效果分为自然疾病进展、通过NfL途径的药物效果和通过非NfL途径的药物效果。结果显示，第16周每减少10 pg/mL的血浆NfL与第28周ALSFRS-R恶化减少0.8点相关，其他终点如SVC也观察到了类似的有益趋势。这些关系在多个NfL指标中是一致的，包括与基线的比率、减少百分比、从基线的变化和第28周的绝对水平[38]。开发了一个因果推断模型来评估tofersen的治疗效果，通过创建基于模型的匹配对照来预测接受tofersen治疗的患者在安慰剂情况下的进展情况，同时考虑了NfL和其他特征的基线差异[38]。该模型考虑了nusinersen组基线血浆NfL比安慰剂组高10 pg/mL的情况，预测这些患者在28周内将经历额外的3.83点ALSFRS-R下降。分析将tofersen的效果分为自然疾病进展、通过NfL途径的药物效果和通过非NfL途径的药物效果。结果表明，第16周每减少10 pg/mL的血浆NfL与第28周ALSFRS-R恶化减少0.8点相关，其他临床终点如SVC、HHD大分数、ALS评估问卷-5和EuroQol 5维5级问卷得分也观察到了类似的有益趋势。分析表明，tofersen诱导的血浆NfL减少与疾病进展减缓有关，在基线NfL水平较高的患者中观察到了更强的效果，这提供了NfL减少程度预测临床益处的程度的证据。总体而言，基于模型的方法用于描述生物标志物-临床结果关系，这支持了将生物标志物作为加速批准的合理替代终点的使用。

2.2.3 为特定人群提供剂量指导

MIDD长期以来一直被用于指导特定人群的剂量选择和调整[43]。人群PK分析通常用于评估疾病和人口统计学对寡核苷酸疗法的PK和PD的影响，并为特定人群的标签和潜在剂量调整提供信息。例如，在eplontersen临床项目中，人群PK分析评估了肝功能和肾功能损害对PK的影响，以替代专门的临床药理学研究。人群PK分析表明，轻度肝功能损害和轻度至中度肾功能损害（eGFR ≥ 45至< 90 mL/min/1.73m2）不会显著影响eplontersen的PK特征。因此，对于这些器官功能受损程度的患者，不建议调整eplontersen的剂量[41]。虽然专门的药代动力学（PK）试验以及传统的人群PK和PKPD建模仍然是主要工具，但对基于机制的建模方法的兴趣也在不断增加。基于PBPK-PD模型，也评估了肝功能和肾功能损害对inclisiran和vutrisiran的影响。值得注意的是，inclisiran的肝功能和肾功能损害标签得到了专门的PK试验的支持，而vutrisiran则使用人群PK分析来支持在肾或肝功能受损患者中的标签使用。专注于Lumen等人开发的PBPK-PD模型[44]，该模型通过关注三个关键组成部分来捕捉GalNAc-siRNA的药代动力学（PK）和药效学（PD）的生理和机制基础：（1）皮下给药后的吸收情况，（2）在肝脏、肾脏和其他身体组织中的分布特征，以及（3）随时间变化的PD反应。为了评估肝功能损害对inclisiran和vutrisiran的PK和PD的影响，该模型纳入了ASGPR介导的肝脏对GalNAc结合siRNA的摄取。轻度、中度和重度肝功能损害患者的总肝ASGPR浓度分别约为正常水平的77%、49%和33%，这一估计基于修改后的Child-Turcotte标准评分（CTCS）与单位体积功能性肝细胞数量之间的关系。对于inclisiran，该模型预测轻度、中度和重度肝功能损害患者的AUC0-48h分别比正常肝功能增加了1.2倍、1.8倍和2.6倍。在PD方面，该模型预测在300毫克剂量下，轻度、中度和重度肝功能损害患者的LDL-C分别降低了69%、60%和52%，PCSK9分别降低了50%、42%和35%。对于vutrisiran，该模型预测在60天时，轻度、中度和重度肝功能损害患者的TTR水平分别变化了<10%、17.7%和27.3%。值得注意的是，根据inclisiran和vutrisiran的标签，轻度至中度肝功能损害的患者不需要调整剂量。这两种药物尚未在重度肝功能损害患者中进行研究。为了评估肾功能损害的影响，PBPK模型中的关键参数是肾小球滤过率（GFR）。此外，还考虑了肾功能损害患者的其他生理变化，例如肾脏体积和血细胞比容。PBPK-PD模型没有预测在轻度、中度或重度肾功能损害的人群中，与正常健康志愿者相比，inclisiran或vutrisiran的PD时间过程存在显著差异。

2.4 支持高效的临床药物开发

MIDD在简化寡核苷酸临床开发中也发挥了重要作用。一个例子是fitusiran（图3），在这些临床试验中观察到的严重安全事件之后，基于人群K-PD模型制定了抗凝血酶（AT）的剂量方案，旨在优化疗效-安全性平衡。此外，还使用PopK-PD模拟分析来评估那些由于AT水平<15%而无法耐受建议剂量的患者的较低剂量。最后，使用PopK-PD模拟评估了建议的AT监测计划，以确保患者安全。图3在图查看器中打开PowerPoint

MIDD通过为关键试验提供剂量选择信息，为有耐受性问题的患者纳入未研究的较低剂量提供了依据，并优化了抗凝血酶（AT）监测策略，从而促进了fitusiran的药物开发。Fitusiran是一种GalNAc结合的双链小干扰RNA，它利用RNA干扰机制选择性地降解抗凝血酶（AT）mRNA。通过降低血浆中的AT水平——身体的主要天然抗凝剂——Fitusiran旨在恢复血友病A或B患者的凝血酶水平，从而重新平衡止血机制[45]。Fitusiran最近已被批准用于常规预防，以预防或减少12岁及以上的成年和青少年血友病A或B患者的出血发作频率，无论是否使用因子VIII或IX抑制剂。该药物的机制涉及GalNAc促进的肝脏靶向、肝细胞摄取以及RISC介导的AT mRNA降解[46]。与血浆PK相比，其药理作用的延迟反映了这一过程和AT清除所需的时间，而RISC的催化性质使得效果持续时间超过了血浆PK的预测[46, 47]。由于无法测量人类肝脏中的浓度，因此使用所有ometric缩放从动物研究中外推肝脏PK参数来开发人群K-PD模型[48]。建模策略包括将大鼠肝脏PK参数缩放到人类，预测Fitusiran在RISC体内的浓度，并将这些与AT抑制联系起来。Fitusiran的关键试验剂量选择基于在虚拟血友病患者中进行的模拟，这些患者每月接受1-140毫克的剂量[46]。模拟显示，从1毫克到20毫克的剂量，AT显著降低；从20毫克到50毫克，AT逐步降低；超过80毫克后，抑制作用略有增加，表明存在平台效应。因此，基于这些模拟以及早期研究的安全性和PD数据，选择了一个每月80毫克的剂量方案用于后期试验。然而，由于与Fitusiran相关的血栓事件，这些后期临床试验被暂停。经过广泛的风险分析，根据不同AT水平下的血栓事件发生率及出血数据，实施了一个优化的剂量方案，将AT活性控制在15%到35%之间[46]。PopK-PD模拟确定了达到15%-35% AT活性的最佳剂量[48]。结果表明，每月50毫克的剂量可以使所有患者的AT活性保持在10%以上，尽管大约6%的患者的AT活性会低于15%的阈值[46]。因此，最初方案从每月80毫克改为每月50毫克，并进行了逐步剂量调整：当AT活性<15%时降低到每月20毫克；当AT活性>35%时增加到每月50-80毫克。这一修订后的方案在所有后续研究中得到了应用。然而，临床经验显示，有超过10%的患者在使用每月20毫克剂量方案时由于AT活性低于15%而停药[46]。带有滞后效应的PopK-PD模拟显示，54.3%的虚拟患者继续使用每月50毫克剂量，13.5%的患者剂量增加至每月50毫克，32.3%的患者剂量降低至每月20毫克。在剂量降低的患者中，22%（占总人口的7%）的患者的AT活性低于15%。对这些患者进行10毫克和15毫克剂量的模拟显示，分别有5.88%和4.26%的患者可以在AT活性不超过35%的情况下继续接受治疗。因此，对于那些因AT活性低于15%而需要较低剂量的患者，建议使用每月10毫克的剂量[46]。PopK-PD模型还评估了AT活性监测计划[46]。建议的策略包括在开始治疗前以及之后每两个月（Q2M）评估一次AT活性，并在之前剂量后3个月如果AT活性持续低于15%则开始剂量调整。然而，临床试验在给药后约4周监测AT活性，并根据这一时间表进行调整，如果AT活性在12个月内多次降至15%以下，则要求停止用药。PopK-PD模拟比较了不同的监测策略：Q2M方案在给药后4周达到AT活性峰值，而给药前的水平代表了最低抑制效果。每两个月监测一次的策略导致14.2%的患者剂量降低至每月20毫克，而每四周测量一次的策略则导致32.3%的患者剂量降低至每月20毫克。鉴于低AT活性存在显著的安全风险，机构建议根据给药后4周测量的AT活性来调整剂量，而不是每两个月一次。这一修订后的监测计划也适用于每月一次的剂量方案，因为每月一次的剂量方案在AT峰值和低谷水平之间的波动较小。

3 寡核苷酸开发中MIDD的机会和挑战

MIDD通过增强的预测能力和简化的决策过程，为推进寡核苷酸疗法的发展提供了重要机会。PK和PD建模可以通过考虑寡核苷酸的独特分布模式和组织特异性摄取特性来优化剂量。新兴的复杂siRNA疗法（例如，结合或多价平台）在组织分布和反应持久性方面引入了额外的复杂性，MIDD方法可以帮助整合PK/PD、靶点参与和生物标志物数据，以指导剂量选择和临床开发。对基于机制的建模方法（如PBPK建模和QSP建模）的兴趣日益增加，这些方法可以为寡核苷酸疗法提供更深入的机制洞察[49]。例如，Ayyar等人开发了一个机制模型，能够很好地描述givosiran在血浆、肝脏和肾脏中的PK，以及动物体内的RISC负载siRNA和PD反应[50]。此外，MIDD方法可以通过提供定量框架来促进监管互动，支持加速审批流程，特别是在寡核苷酸适应症的患者群体通常有限的情况下尤为重要。将人工智能和机器学习算法整合到MIDD框架中，为数据分析、模式识别以及从生物标志物识别到患者选择和临床终点优化的应用提供了前所未有的机会[51, 52]。最近的例子包括机器学习算法帮助做出了监管决策，例如通过识别最佳目标群体，使akainra获得了针对严重COVID-19患者的紧急使用授权[53]。本文介绍的建模策略超越了单一候选药物，为寡核苷酸药理学建立了定量框架。通过描述剂量/全身/组织暴露与靶点活性之间的关系，这些模型为解释这一治疗类别的独特分布提供了模板。由于寡核苷酸通常具有相似的分布和清除途径，这里获得的见解可以推广到未来的疗效评估和剂量优化中。尽管有这些机会，但几个挑战限制了MIDD在寡核苷酸开发中的潜力充分实现。寡核苷酸复杂的药代动力学行为，包括组织特异性分布、细胞内摄取机制和可变代谢模式，给建模带来了困难，传统方法可能无法充分捕捉这些特点。大多数获批准的寡核苷酸疗法针对的是罕见疾病，在这些疾病中，虽然MIDD在剂量选择和研究设计方面做出了重要贡献，但由于患者群体较小，验证模型的高质量数据仍然有限。此外，采用新型方法（如AI）可能会遇到监管障碍，因为这些技术方面的监管经验有限。寡核苷酸疗法这一相对新兴的领域意味着现有的建模框架和监管先例仍在发展中，需要行业、学术界和监管机构之间的持续合作，以开发能够可靠指导药物开发决策的标准方法。

4 结论

MIDD方法已深入整合到寡核苷酸药物开发的整个生命周期中。新型寡核苷酸疗法可以在许多领域受益于MIDD，例如帮助选择加速审批的终点，指导一般人群和亚群体的剂量策略，以及支持高效的临床药物开发。预计MIDD框架的进一步发展将促进未来寡核苷酸疗法的开发。作者贡献

Y.Y.和V.S.对本手稿的贡献相同。资金

作者没有任何需要报告的内容。披露

本手稿反映了作者的观点，不应被视为代表FDA或美国政府的观点。利益冲突

作者声明没有利益冲突。