一项探索欧盟临床试验申请中患者信息表/知情同意书长度及可读性特征的初步研究

《Clinical and Translational Science》：A Pilot Study to Explore Length and Readability Characteristics of Subject Information Sheets/Informed Consent Forms of Clinical Trial Applications in the EU

　　摘要

临床试验信息系统（CTIS）实现了欧盟内临床试验的集中注册，并向公众提供包括知情同意书在内的关键试验文件的访问权限。受试者信息表和知情同意书（SIS/ICF）的复杂性和长度不断增加，可能会影响参与者对试验的理解和参与意愿。本初步研究旨在分析从已批准的CTIS提交样本中提取的实际SIS/ICF的特征，重点关注III期试验。我们查阅了CTIS公共数据库以获取授权的III期试验数据。最终数据集包含了2023年1月1日至2023年11月16日期间提交的67项药物试验的资料。比较了不同国家、赞助方以及其他试验相关特征下的SIS/ICF的页数、字数和可读性得分。探索性分析评估了文档结构和页面空间的使用情况。SIS/ICF的平均长度为16页（四分位数范围11–23页），字数为5746个（四分位数范围3508–8626个），存在显著差异。行业资助的试验的SIS/ICF明显长于学术资助的试验（平均差异+8.1页，p<0.01）。德国的SIS/ICF平均比奥地利的SIS/ICF长4.4页（p=0.018）。探索性分析表明，格式选择、重复内容和扩展的数据保护部分对长度差异的影响大于内容分配或可读性，这表明SIS/ICF长度的主要驱动因素是可以改变的。这些发现强调了进一步研究影响文档长度的因素的必要性，以及如何在整个欧盟内实现对特定国家文件的统一化。

研究亮点：

- 目前关于这一主题的知识有哪些？
- 对于欧洲药物临床试验提交的SIS/ICF的典型长度尚不清楚。
- 本探索性初步研究考察了通过临床试验信息系统（CTIS）提交的跨国III期药物试验的SIS/ICF的长度、可读性和变异性，并探讨了导致文档长度增加的相关因素。这项研究为我们的知识体系做出了什么贡献？
- 这项初步研究首次直接比较了欧洲的SIS/ICF，展示了新的CTIS提交系统及其公共访问权限和新的透明度规则的优势。研究发现SIS/ICF的长度存在很大的变异性，平均长度为16页，字数为5734个，庞大的信息量是一个值得关注的问题。
- 值得注意的是，尽管关键要素的要求大体一致，但德语国家和奥地利的SIS/ICF之间的差异至少部分可以归因于国家模板的不同。这可能会如何改变临床药理学或转化科学？
- 本研究为改进和协调知情同意书提供了转化方面的见解，从而提高了整个欧盟范围内临床研究中的伦理质量和参与者的信任度。
- 重要的是，随后对CTIS透明度规则的修订增加了SIS/ICF中被删减内容的数量，这意味着现在进行可比分析变得更加困难，在某些情况下可能不再可行。

1 引言
历史上，欧盟内的临床试验是由各国分别监管的，导致跨国试验执行出现碎片化。欧盟法规第536/2014号（临床试验法规，CTR）引入了一个通过临床试验信息系统（CTIS）进行集中提交的统一框架。试验申请分为两部分：第一部分（共同的科学和监管文件）和第二部分（国家伦理和后勤要求，包括受试者信息表/知情同意书，SIS/ICF）。报告成员国（RMS）负责第一部分的评估，而相关成员国（MSC）则负责第二部分的评估并独立决定国家授权。因此，SIS/ICF可能需要根据国家特定的伦理、文化和法律要求进行相应的调整[1]。表1总结了CTR/CTIS系统之前的系统和CTR/CTIS系统之间的主要差异。表1展示了欧盟临床试验提交和评估过程的对比：在引入临床试验法规（CTR）之前和之后。更多信息请参见EudraLex—Volume 10—临床试验指南网页。

2 方法
2.1 研究样本的选择和数据提取
在这项初步研究中，我们计划分析100份已批准的III期CTIS试验的SIS/ICF样本（包括II/III期或III/IV期联合试验）。为此，我们使用CTIS公开的高级在线搜索系统，在2023年1月1日至11月16日期间检索了前100项研究，选择标准为“II/III期或III/IV期研究”。尽管进行了这样的筛选，但仍有一些检索到的研究实际上是纯I期或IV期试验，因此有33项研究被排除在外。

2.2 SIS/ICF的识别和准备
数据提取所依据的信息来自CTIS中公开的信息，用于描述这些研究及其主要的SIS/ICF。“主要SIS/ICF”是根据上传文件的自我解释描述来识别的（例如，适用于成人的SIS和ICF，主要SIS和ICF[25]）。对于跨国试验，只包括特定国家的SIS/ICF。当一个试验有多份表格时，每份国家文件被视为单独的观察对象。主要SIS/ICF直接下载为Microsoft Word文档，或者从PDF格式转换为Microsoft Word格式。为了保持一致性，原始文档和转换后的Word文档中的字体、字号和页边距保持不变。在少数情况下，SIS和同意书签名页是分开的文件，在这种情况下，将两份文件合并成一份。

2.3 数据提取和研究变量
直接从CTIS公共领域提取了原始数据。提取的数据包括（i）临床试验的特征（例如，研究阶段、研究设计和研究的疾病/病症等）以及（ii）SIS/ICF的特征（例如，页数、字数、可读性参数等）。页数和字数是通过Microsoft Word的功能提取的；如果Word编辑器没有提供文档的字数，那么该文档将被排除在字数分析之外，以确保文件间的一致性。

2.4 可读性评估
对于英文文本，使用Flesch阅读易度评分和Flesch–Kincaid年级水平来评估可读性，这是基于Microsoft Word for Microsoft 365中的可读性统计工具计算的，这是一种广泛应用于临床和健康传播研究的标准化可读性指数[26-32]。对于德文文本，则应用了已建立的定量可读性指数，得分是通过在线工具计算的（具体方法见支持信息中的S1.1节）。

2.5 文档级别的结构和内容分配分析
对一部分奥地利和德国的SIS/ICF进行了文档级别的结构评估，考察了整体组织、格式、内容重复以及文档中关键信息的呈现方式，包括类似关键要素的内容分配。对奥地利和德国SIS/ICF的内容分配分析考察了内容在13个预定义关键要素上的分布[33]（具体方法见支持信息中的S1.2节）。在所有分析和生成的数据集中，两名作者独立提取信息以确保一致性和客观性，通过协商和共识讨论解决任何差异。

2.6 统计分析
在首次分析中，我们描述了SIS/ICF的主要特征，并研究了页数和字数是否受到国家/语言、临床试验阶段、研究的疾病/状况或试验赞助等因素的影响。绝对频率和百分比用于分类变量，而定量数据的中位数（第1和第3四分位数表示为IQR）也被报告。为了比较不同结果参数的变异情况，提供了同一试验内的变异系数（COV）。混合效应模型被用来探讨词数和页长之间的关联，其中临床试验 ID 被作为随机因素，以解释某些试验（特别是跨国试验）可能具有多个 SIS/ICF 的情况。进一步使用混合效应模型来研究哪些试验特征与页长和词数的差异相关，将临床试验 ID 作为随机因素，同时考虑赞助类型、罕见疾病状态以及国家或语言作为固定效应。所有模型都报告了它们的单变量（边际）和多变量系数。详细信息请参见支持信息部分的方法 S1.4。统计分析是使用 R 软件（R Core Team 2025，https://www.R-project.org/）进行的。

2.7 识别监管指导文件和模板

为了识别关于 SIS/ICF 长度的建议，我们在国际监管机构网站上进行了全面搜索。详细信息请参见支持信息部分 S1.3。

3 结果

3.1 CTIS 药物试验特征

试验识别过程的概述见图 S3.1（STROBE 流程图），表 2 总结了纳入试验的特征。表 2. 包括的所有研究（N = 67）以及具有多个 SIS/ICF 的研究子集（N = 20）的特征。特征
N (%)，中位数（第1和第3四分位数或范围*)

（1）N = 67
（2）N = 20

转型试验
18 (27%)
11 (55%)

试验阶段
治疗探索性（第二阶段）
30 (45%)
5 (25%)
治疗确认性（第三阶段）
32 (48%)
14 (70%)
第三阶段和第四阶段（结合）
5 (7.5%)
1 (5.0%)

学术或工业
学术
55 (82%)
10 (50%)
工业
12 (18%)
10 (50%)

赞助国家
奥地利
1 (1.5%)
比利时
4 (6.0%)
4 (20%)
丹麦
5 (7.5%)
法国
10 (15%)
德国
14 (21%)
意大利
5 (7.5%)
荷兰
7 (10%)
挪威
6 (9.0%)
西班牙
4 (6.0%)
瑞典
4 (6.0%)
英国
3 (4.5%)
美国
4 (6.0%)
4 (20%)

治疗领域 ((1) N = 1 缺失)

新生物 [C04]
12 (18%)
8 (40%)
神经系统疾病 [C10]
8 (12%)
血液和淋巴系统疾病 [C15]
4 (6.0%)
2 (10%)
眼科疾病 [C11]
4 (6.0%)
心血管疾病 [C14]
3 (4.5%)
病毒疾病 [C02]
3 (4.5%)
精神障碍 [F03]
2 (3.0%)
消化系统疾病 [C06]
2 (3.0%]
女性泌尿生殖系统疾病和妊娠并发症 [C13]
2 (3.0%)
新生物 [C04]、男性泌尿生殖系统疾病 [C12]
2 (3.0%)
皮肤和结缔组织疾病 [C17]
2 (3.0%)
无法指定
2 (3.0%)
其他（仅出现一次）
20 (30%)
8 (40%)

ATC 分类代码
A（消化道和代谢）
3 (4.5%）
B（血液和造血器官）
3 (4.5%）
C（心血管系统）
6 (9.0%)
D（皮肤病学）
3 (4.5%)
1 (5.0%)
G（泌尿生殖系统和性激素）
6 (9.0%）
J（全身使用的抗感染药物）
6 (9.0%)
4 (20%)
L（抗肿瘤和免疫调节剂）
22 (33%)
9 (45%)
N（神经系统）
12 (18%)
1 (5.0%)
S（感觉器官）
4 (6.0%)
V（其他）
2 (3.0%)
罕见疾病
10 (15%)
3 (15%)

范围
效果
44 (100%)
16 (80%)
安全性
44 (66%)
治疗
33 (49%)
10 (50%)
药代动力学 (PK)
34 (51%)
4 (20%)
药效学 (PD)
5 (7.5%)
2 (10%)
药物遗传学
2 (3.0%)
1 (5.0%)
药物基因组学
1 (1.5%)
1 (5.0%)
其他
17 (25%)
5 (25%)

最小年龄（岁，(1) N = 5 缺失，(2) N = 4 缺失）
18 (0–65*)
18 (0–55*)
最大年龄（岁，(1) N = 40 缺失，(2) N = 12 缺失）
64 (11–85*)
46 (11–85*)

易受影响人群
23 (34%)
12 (60%)
未成年人 ((1) N = 1 缺失)
10 (15%)
7 (35%)
无能力的成年人 ((1, 2) N = 1 缺失)
10 (15%)
10 (50%)
未成年人和无能力的成年人 ((1) N = 2 缺失，(2) N = 1 缺失)
17 (25%)
17 (25%)
使用避孕措施的育龄妇女 ((1) N = 19 缺失，(2) N = 4 缺失)
34 (71%)
12 (75%)

计划纳入的参与者人数 ((1) N = 8 缺失，(2) N = 5 缺失)
108 (10–5376)
175 (12–5376)

缩写：ATC，解剖治疗化学；WOCBP，育龄妇女。在从 CTIS 获取的 67 项药物试验中，55 项由学术机构赞助，12 项由工业赞助。其中 10 项试验（15%）针对罕见疾病。计划的样本量从 10 人到 5376 人不等。对于这些 67 项药理干预试验，共有来自 23 个欧盟国家的 151 份 SIS/ICF 可以下载，这些文件有 17 种语言版本。奥地利和德国参与了多项试验；然而，仅识别出 30 份德语版本的 SIS/ICF。在这些文件中，只有 7 份可以用于直接比较奥地利和德国的情况，因为一些试验在德国或其他国家进行（图 S3.1）。如图 1A,B 所示，参与本研究的国家数量不同。在 67 项试验中，德国是最常见的研究地点（n = 21），其次是法国（n = 16）、意大利（n = 13）、西班牙（n = 12）、奥地利和荷兰（各 n = 9）。由于试点研究的范围有限，在冰岛、爱沙尼亚、拉脱维亚、立陶宛、保加利亚、斯洛文尼亚和克罗地亚等几个国家和地区没有识别出任何试验。图 1显示了本试点研究中包含的试验数量及其 SIS/ICF 的长度。在 67 项试验中，德国是最常见的研究地点（n = 21），其次是法国（n = 16）、意大利（n = 13）、西班牙（n = 12）、奥地利和荷兰（各 n = 9）。在冰岛、爱沙尼亚、拉脱维亚、立陶宛、保加利亚、斯洛文尼亚和克罗地亚，在本研究期间没有提交任何试验。图 1A,B 中显示了欧盟各国包含的试验数量及其 SIS/ICF 的长度。

3.2 欧洲各国 SIS/ICF 的长度、语言和英文文本的可读性

欧洲药物试验的 SIS/ICF 长度在欧盟各国之间可能有所不同。所有文件的页数从 5 页到 45 页不等。中位数页数为 16 页（IQR 11–23），中位数词数为 5746 词（IQR 3508–8626）。字数最多的 SIS/ICF 来自爱尔兰，是一项由瑞典机构赞助的英文学术试验，研究的是局部晚期食道癌的抗肿瘤和免疫调节剂（ATC 代码 L）。字数最少的 SIS/ICF 来自一项由挪威机构赞助的英文学术试验，研究的是 SARS-CoV-2 感染的抗感染药物（ATC 代码 J）。为了评估欧盟试验之间 SIS/ICF 的关联，进行了探索性混合模型（MM）分析，以考虑每项试验的多个文件。SIS/ICF 的页长与词数之间存在显著关联（MM p < 0.001，边际相关系数 = 0.88）。特定语言的关联在表 S3.1 中提供。最后，通过包括 ≥ 8 份 SIS/ICF 的国家进行的探索性分析发现，SIS/ICF 的页长和词数在欧洲各国之间存在显著差异（图 1B,D）（见表 S3.2 和 S3.4）。总体而言，SIS/ICF 有 17 种语言版本。图 2 展示了各国使用的语言数量；在大多数国家，SIS/ICF 用单一官方语言准备。然而，在比利时、塞浦路斯、卢森堡和挪威进行的七项跨国试验中，同一试验的 SIS/ICF 有多种语言版本。

3.3 与 SIS/ICF 长度相关的因素

我们接下来研究了与 SIS/ICF 长度相关的因素。工业赞助的试验的 SIS/ICF 显著长于学术试验（平均差异 8.2 页，95% CI: 3.8–12.6；p < 0.001；详见表 S3.2 和 S3.3）。SIS/ICF 长度还因治疗领域而异，不同 ATC 分类在页数（p = 0.04）和词数（p = 0.013）方面存在显著差异。针对罕见疾病的试验显示出 SIS/ICF 长度较大的趋势（平均差异 5.3 页，95% CI: 0.2–10.8；p = 0.06）。相比之下，研究阶段、纳入易受影响人群或未成年人以及转型状态与 SIS/ICF 长度没有显著关联（图 S3.3）。

3.4 与 SIS/ICF 长度相关的因素

我们接下来研究了与 SIS/ICF 长度相关的因素。工业赞助的试验的 SIS/ICF 显著长于学术试验（平均差异 8.2 页，95% CI: 3.8–12.6；p < 0.001；详见表 S3.2 和 S3.3）。SIS/ICF 长度还因治疗领域而异，不同 ATC 分类在页数（p = 0.04）和词数（p = 0.013）方面存在显著差异。具有罕见疾病指定的试验显示出 SIS/ICF 长度较大的趋势。相比其他试验，罕见疾病试验的页长内的变异性显著更大（p < 0.001）。没有其他试验特征与 SIS/ICF 长度内的变异性相关（图 S3.4）。

3.4 SIS/ICF 长度的试验内变异性

在 67 项试验中，有 20 项（30%）提供了不止一份 SIS/ICF（表 3；图 S3.1）。试验内的长度变异性很大，20 项试验中的 4 项（20%）的页数变异系数超过 50%。在一个例子中，SIS/ICF 的长度从 5 页（瑞典语）到 32 页（爱尔兰语）不等。此外，单一种语言和多种语言的试验在页数和词数方面也存在显著差异（p = 0.002 和 p = 0.02）。罕见疾病试验的页长内的变异性显著大于其他试验（p < 0.001）。表 3 显示了奥地利和德国 SIS/ICF 的可读性得分（平均值 ± 标准差）。使用已建立的可读性指数评估了可读性。在所有指数中，两国的 SIS/ICF 都表现出相当高的语言复杂性。

3.5 奥地利和德国 SIS/ICF 的国家特定差异

为了直接比较德语版本的奥地利和德国 SIS/ICF，我们应用了混合效应模型。奥地利的 SIS/ICF 显著短于德国的 SIS/ICF，平均短 4.4 页（LS 平均差异，95% CI: 1.1 至 7.8，p = 0.0184），而词数没有观察到差异（图 S3.5）。

3.6 奥地利和德国 SIS/ICF 的探索性结构特征

为了探索结构和呈现特征的潜在差异，我们对奥地利和德国的 SIS/ICF 进行了定性的文档级别评估。每个国家包括六项研究，其中德国和奥地利都有德语版本的 SIS/ICF。由于样本量较小，观察结果主要是描述性的。德国的SIS/ICF更频繁地使用格式化元素和重复的技术语言，而奥地利的SIS/ICF则表现出更细致的结构、更简单的表述，以及更频繁地使用基于复选框的同意选项，这些特点使得文件篇幅较短。在包含数据保护信息的文本中，差异最为明显。两国都普遍使用表格，而图表在两国中都较为少见，摘要主要出现在奥地利的SIS/ICF中。

3.7 关键部分的词数分配

为了了解整体长度的差异是否反映在内容分配上，我们比较了同一组奥地利和德国语SIS/ICF中关键强制要素的词数。如图4所示，奥地利和德国SIS/ICF之间的词数分布大致相当。在两国中，最多的页面空间（以绝对词数计）被分配给了关于程序、风险和不适以及保密性的核心部分，德国SIS/ICF在签名部分分配的文字略多（p = 0.03）。图4展示了奥地利和德国SIS/ICF（各6份）中关键要素的文本分布情况，数值表示每个SIS/ICF（即主要文件）中每个关键要素的词数，以及它们的中位数和四分位数范围（箱线图）和1.5倍四分位数范围（须状线）。文件内部和之间的部分分布相似。在两国中，最多的文本都用于描述程序、风险和不适以及保密性，而德国文件中签名的词数显著更多（p = 0.03）。

3.8 奥地利和德国SIS/ICF的可读性

为了评估两国之间的语言复杂性是否有所不同，我们使用已建立的可读性指数进行了评估。在所有可读性指数中，奥地利和德国语SIS/ICF都表现出较高的语言复杂性，得分大体相当，个别指数之间的差异很小（表3）。

4 讨论

SIS/ICF长度的增加已成为跨国临床试验中知情同意的一个关键伦理挑战。质量低下的知情同意文件对参与者构成风险，可能对同意率、临床药物开发和临床研究的信任度产生不利影响[30]。在这项研究中，我们分析了来自22个国家、涵盖17种语言的67份欧洲制药干预试验的SIS/ICF，其中份量的中位数为16页，共5734个单词。我们的研究结果证实，当代SIS/ICF中的信息量确实是一个值得关注的问题。过长的文件可能会让参与者感到难以理解，反而可能降低他们的理解能力。此外，对程序、风险和法律免责声明的描述过于详细，往往超出了平均的健康素养水平，引发了关于在这种条件下获得的同意是否真正属于知情同意的伦理质疑。最后，冗长复杂的文件可能会使参与者失去参与兴趣，导致他们快速浏览或忽略重要信息，从而削弱知情同意过程的目的。尽管我们对国际和国家SIS/ICF指南文件的审查没有发现明确的页数或字数限制，但一致强调需要简明扼要、对患者友好的格式。这与最近的一项系统评价研究结果一致，该研究强调了结构、布局和语言方面的建议，但同样没有规定文件长度的明确限制[15]。欧盟H2020 i-CONSENT联盟也提供了关于ICD定制的详细指导，但没有定义页数或字数限制[34]。对于SIS/ICF长度增加的担忧并不新鲜，可以追溯到20世纪80年代初[35]。此后，基于证据的策略——最初是在实验环境中开发的——已被验证可以有效提高理解能力。这些策略包括聚焦于关键法规信息、通过清晰的结构和视觉提示提高可读性，以及使用简洁的语言和简化的句子结构[35-37]。尽管知情同意是一个允许参与者有时间仔细阅读材料的过程，但未来仍需要基于证据的策略来改进临床研究中的同意程序[36, 37]。SIS/ICF长度增加的可能因素有很多。学术研究和行业赞助研究之间的差异可能反映了不同的优先事项、资源和开发路径，而非统一的做法[38]。学术研究通常依赖当地或伦理委员会认可的模板，并可能更灵活地回应审查反馈，尤其是在规模较小或仅涉及一个国家的试验中。相比之下，行业赞助的研究通常使用为公司特定设计的、适用于多国使用的模板，这些模板可能需要根据各国的法律和数据保护要求进行调整。尽管两组之间存在显著差异，但这些不同的开发路径可能会影响SIS/ICF的结构和长度。我们还发现，临床试验的治疗领域也是一个可能导致SIS/ICF长度增加的因素。具体来说，肿瘤学领域的SIS/ICF随着时间的推移显著增长[39]。然而，我们发现，涉及ATC分类代码B（血液和造血器官）药物的试验的SIS/ICF比其他治疗领域的SIS/ICF更长；同样，罕见病研究的SIS/ICF也比非罕见病研究的SIS/ICF更长。但由于我们研究的探索性质和样本量有限，这些发现应被视为假设性的。可能的解释包括先进疗法、联合治疗或研究方案的复杂性，这些因素可能导致更详尽的同意文件。其他因素，如纳入弱势群体或未成年人，并未明显影响文件长度。乍一看，同一跨国试验中SIS/ICF长度的显著差异似乎出乎意料，因为核心研究信息应该在不同国家和语言中保持一致。然而，尽管欧盟临床试验法规有协调的意图，各国之间的法律差异仍然存在，这可能会影响披露要求[40]。我们对奥地利和德国SIS/ICF模板的比较分析发现了差异，特别是在数据保护和生物样本未来使用方面的要求上。虽然我们没有进行正式的法律分析，但这些发现表明，国家特定的立法可能导致同意文件的详细程度不同[40]。文化因素以及立法可能会影响国家层面的SIS/ICF内容和长度[40]。在我们的分析中，德国的SIS/ICF比丹麦的更长，而瑞典的SIS/ICF是较短的之一。这种模式与北欧国家的沟通风格相符，这类国家的沟通特点是信息表达明确，对隐含或上下文线索的依赖较少[41, 42]。此外，作为福利国家的北欧国家对患者权利有强大的法律保护，可能会将知情同意要求纳入更广泛的医疗立法中，强调个人自主权和自我决定[43]。这可能有助于简化同意过程和沟通，从而减少对书面文本的需求。虽然我们的研究没有发现明确的页数或字数限制，但国际和国家SIS/ICF指南文件一致强调简洁、方便患者的格式。这与最近的一项系统评价研究结果一致，该研究也强调了结构、布局和语言方面的建议，但同样没有规定文件长度的明确限制[15]。同样，欧盟H2020 i-CONSENT联盟提供了关于ICD定制的详细指导，但没有定义页数或字数限制[34]。对SIS/ICF长度增加的担忧并非新鲜事，可以追溯到20世纪80年代初[35]。从那时起，基于证据的策略——最初在实验环境中开发——已被验证可以有效提高理解能力。这些策略包括聚焦于关键法规信息、通过清晰的结构和视觉提示提高可读性，以及使用简单的语言和简化的句子结构[35-37]。虽然知情同意允许参与者有时间仔细阅读材料，但未来仍需要基于证据的策略来改进临床研究中的同意程序[36, 37]。多种因素可能导致SIS/ICF长度的增加。学术研究和行业赞助研究之间的差异可能反映了不同的优先事项、资源和开发路径[38]。学术研究通常依赖当地或伦理委员会认可的模板，可能更灵活地响应审查反馈，特别是在规模较小或仅涉及一个国家的试验中。相比之下，行业赞助的研究通常使用为公司特定设计的、适用于多国使用的模板，这些模板可能需要根据各国的法律和数据保护要求进行调整。尽管这两组之间存在很大差异，但这些不同的开发路径可能会影响SIS/ICF的结构和长度。我们还发现，临床试验的治疗领域也是一个可能导致SIS/ICF长度增加的因素。具体来说，肿瘤学领域的SIS/ICF随着时间的推移显著增长[39]。然而，我们发现，涉及ATC分类代码B（血液和造血器官）药物的试验的SIS/ICF比其他治疗领域的SIS/ICF更长；同样，罕见病研究的SIS/ICF也比非罕见病研究的SIS/ICF更长。但由于研究的探索性质和样本量有限，这些发现应被视为提出假设性的。可能的解释包括先进疗法、联合治疗或研究方案的复杂性，这可能导致更详尽的同意文件。其他因素，如纳入弱势群体或未成年人，并未明显影响文件长度。乍一看，同一跨国试验中SIS/ICF长度的显著差异似乎出乎意料，因为核心研究信息应该在不同国家和语言中保持一致。然而，尽管欧盟临床试验法规有协调的意图，各国之间的法律差异仍然存在，这可能会影响披露要求[40]。我们对奥地利和德国SIS/ICF模板的比较分析发现了差异，特别是在数据保护和生物样本未来使用方面的要求上。虽然我们没有进行正式的法律分析，但这些发现表明，国家特定的立法可能导致同意文件的详细程度不同[40]。文化因素以及立法可能会影响国家层面的SIS/ICF内容和长度[40]。在我们的分析中，德国的SIS/ICF比丹麦的更长，而瑞典的SIS/ICF是最短的之一。这种模式与北欧国家的沟通风格相符，这类国家的沟通特点是信息表达明确，对隐含或上下文线索的依赖较少[41, 42]。此外，作为福利国家的北欧国家对患者权利有强有力的法律保护，可能会将知情同意要求纳入更广泛的医疗立法中，强调个人自主权和自我决定[43]。这可能有助于简化同意过程和沟通，从而减少对书面文本的需求。虽然乍看之下难以解释，但我们发现奥地利的SIS/ICF明显比德国的更短。结构分析表明，这些差异主要是由于文件结构、内容重复和信息重复的要求所致，而不是由于强制要素的覆盖范围更广。例如，根据德国SIS/ICF模板，数据保护的相关信息需要在同意/签名部分重复出现。这些发现突显了模板的重要作用，并强调了仔细审查其结构要求的重要性。最后，可读性分析显示奥地利和德国的SIS/ICF都具有较高的语言复杂性，多个指数下的得分大致相当。类似的内容分配和可读性表明，文件长度的差异并非由语言难度驱动，而是由结构设计选择导致的。这表明，过度长度并不一定是法规完整性的可靠指标。总体而言，我们的发现表明，提高知情同意的伦理质量需要关注信息的结构和呈现方式，而不仅仅是文件长度本身。

4.1 局限性

这项探索性的初步研究并不全面或具有代表性；由于文件可用性有限和试验的多样性，无法进行因果推断；研究结果仅具有描述性，旨在为未来更大规模的评估提供参考。一个关键的方法学局限性涉及自动化的可读性指标。尽管Flesch阅读易度指数（包括Amstad的德语版本）和Flesch-Kincaid年级水平指数可以指示文本复杂性，但它们并未捕捉到理解的关键决定因素，如概念难度、先验知识或健康素养。因此，SIS/ICF中的高语言复杂性应谨慎解读，因为可读性得分并不一定能反映实际的理解情况。因此，可读性指标可以通过定性方法、可用性测试或直接的理解评估来补充。未来的研究应探讨试验特征如何影响SIS/ICF的长度、可读性和与患者相关的内容。日益复杂的设计，如自适应平台试验，带来了额外的挑战；模块化格式或分阶段的同意流程可能与试验内的调整相结合，有助于减轻信息负担[44]。同时，知情同意程序可以通过多媒体和交互式格式进行改进，特别是对于复杂的研究或存在读写障碍的人群，从而可能提高理解能力。为了实现可持续的改进，需要一个基于系统的、目标导向的方法，涉及多个利益相关者和协调的指南或模板更新。在更广泛的层面上，这项研究可能有助于欧洲范围内SIS/ICF的标准化。进一步的研究需要评估临床试验法规如何随着时间演变为临床研究实践，并评估CTR引入的加强的监管和伦理框架是否促进了欧盟内透明、伦理健全和以参与者为中心的沟通和临床研究。

作者贡献

S.B.Z.、F.E.、F.K.和E.M.Z.B.撰写了手稿；F.K.和E.M.Z.B.设计了研究；S.B.Z.、N.R.、M.B.、F.K.和E.M.Z.B.进行了研究；S.B.Z.、F.E.、N.R.、F.K.和E.M.Z.B.分析了数据。

开放获取资金由维也纳医科大学提供。

作者没有需要报告的利益冲突。