促进角化细胞的银屑病样改变及IL-17RExpress受体的表达：GLT1D1在线性银屑病中的潜在作用

《Molecular Immunology》：Promoting keratinocyte psoriasiform changes and IL-17RE expression: Potential role of GLT1D1 in linear psoriasis

　　

程雨帆|陈玲|林洁宇|彭璐|熊浩|刘光仁|沈珠

中国南方医科大学广东省人民医院（广东省医学科学院）皮肤科，广州510080

摘要

背景

线状银屑病是一种罕见的银屑病亚型，其特征是沿布拉什科线（Blaschko lines）出现红斑和鳞屑。其发病机制尚未明确。

目的

通过基因突变分析和体外实验，研究线状银屑病的分子和免疫机制，并确定银屑病的潜在联合治疗靶点。

方法

对线状银屑病患者的线性病变部位、临床正常皮肤及外周血进行全外显子测序，以识别体细胞突变。利用线状银屑病和典型寻常型银屑病的公共RNA-seq数据（包括IL-17拮抗剂布罗达利单抗治疗前后的数据）以及复发性银屑病病变的单细胞数据，评估候选基因的表达情况。免疫荧光染色进一步确认基因表达和分布。体外角质形成细胞实验评估其对细胞增殖和炎症的影响。基于这些发现，患者接受了IL-17拮抗剂（伊克珠单抗）治疗。

结果

在线状银屑病的表皮中发现了尚未报道的糖基转移酶1结构域1（GLT1D1）的拷贝数增加变异。GLT1D1在线状银屑病和典型寻常型银屑病中均高度表达，也在未通过IL-17拮抗剂治疗达到PASI75评分的患者中表达增强。在角质形成细胞中，GLT1D1的过表达促进了细胞增殖，增强了促炎细胞因子的分泌，并激活了IL-17信号通路（尤其是通过IL-17RE上调）。在伊克珠单抗诱导的小鼠模型中，GLT1D1的过表达加重了银屑样炎症。患者在接受伊克珠单抗治疗后临床症状有所改善。

结论

GLT1D1的拷贝数异常升高可能通过促进细胞增殖、增加促炎细胞因子的分泌及增强IL-17RE表达，从而导致角质形成细胞的银屑样变化。

引言

线状银屑病是一种罕见的银屑病亚型，其特征是沿布拉什科线出现红斑和鳞屑。它可以分为I型（病变沿布拉什科线分布）和II型（线性病变与典型寻常型银屑病病变重叠）。线状银屑病在男性中更为常见，发病年龄较早，通常表现为单侧病变。与典型寻常型银屑病病变重叠区域的病变往往对治疗反应较差（Chen等，2024）。线状银屑病的分子和免疫机制尚不清楚，临床治疗存在挑战。

最近的研究表明，遗传因素、免疫失调和微生物感染可能与银屑病的发病有关（Griffiths等，2021；Aw和C，2020；Miura等，2023）。先前的研究认为真皮中的免疫细胞在银屑病的发病中起主导作用，而角质形成细胞仅作为这些免疫细胞的执行者（Ni和Lai，2020）。然而，最新研究表明角质形成细胞本身也具有参与银屑病发生的独特致病机制（Lowes等，2013；Zhou等，2022）。

作为银屑病的一种亚型，线状银屑病可能与寻常型银屑病具有共同的致病机制，但因病变沿布拉什科线分布而表现出独特的临床特征，提示其具有独特的发病机制。最近的研究发现表皮基因的体细胞突变可能与线状银屑病的发病有关（Moss）。然而，关于线状银屑病的研究主要限于病例报告和少量临床研究。最近，转录组测序技术被用于分析mRNA水平的线状银屑病（Onoufriadis等，2022），但这些研究缺乏体外实验，并未能确定具体的分子靶点。因此，线状银屑病的精确分子和免疫机制仍不清楚。

在本研究中，我们对一名具有广泛性病变的II型线状银屑病患者进行了全外显子测序，比较了他的线性病变部位、外周血及临床正常皮肤。在患者的表皮中发现了尚未报道的糖基转移酶1结构域1（GLT1D1）的拷贝数增加变异。GLT1D1的表达在线状银屑病和典型寻常型银屑病的病变中均升高，在未通过IL-17拮抗剂治疗达到PASI75评分的患者中也是如此。体外实验显示，GLT1D1的过表达增强了角质形成细胞的增殖和促炎细胞因子的分泌。在伊克珠单抗诱导的小鼠模型中，GLT1D1的过表达加重了银屑样炎症。患者在接受伊克珠单抗治疗后临床症状得到改善。

部分内容

全外显子测序及突变基因鉴定

在患者同意并经过伦理委员会批准（广东省人民医院，KY2023–154–03）的情况下进行了全外显子测序。从患者的线状银屑病病变部位、临床正常皮肤及外周血中采集了样本。在进行全外显子测序前，将病变组织和正常皮肤分离为表皮层和真皮层（北京诺基因生物信息技术有限公司）。

测序数据经过质量控制，并与人类基因组进行比对（Novogene Bioinformatics Technology Co., Ltd.，北京）。

全外显子测序发现GLT1D1突变：该突变存在于广泛性线状银屑病患者中，并在线状银屑病和典型寻常型银屑病的病变中高度表达，也在未通过IL-17拮抗剂治疗达到PASI75评分的患者中表达增强

一名52岁的男性患者因广泛性线状银屑病就诊，表现为长期存在的红斑斑块和厚重鳞屑，伴有轻度瘙痒和活动相关的膝关节疼痛，症状在冬季加重、夏季缓解（图1A）。他曾接受过皮质类固醇、甲氨蝶呤、环孢素和维甲酸治疗，但症状反复发作。患者无银屑病家族史。体格检查发现红斑斑块沿布拉什科线分布

讨论

线状银屑病是一种罕见的银屑病亚型，表现为沿布拉什科线出现的红斑鳞屑性病变（Kim和Kim，2017），通常为单侧局限性病变（Chen等，2024）。这里我们报道了一例罕见的广泛性病例，其中一些线性病变与典型斑块重叠（II型）。线状银屑病的发病机制尚不清楚，但病变沿布拉什科线的分布可能反映了皮肤嵌合现象，即由于体细胞突变导致不同基因型的细胞共存

结论

在本例线状银屑病中，GLT1D1的拷贝数异常升高，可能通过促进角质形成细胞增殖、增强促炎细胞因子的分泌及上调IL-17RE表达，从而导致角质形成细胞的银屑样变化（假设图）。

作者贡献声明

刘光仁：数据可视化、验证、实验研究。沈珠：撰写、审阅与编辑、资金筹集、数据分析、概念构建。程雨帆：方法设计、数据分析、数据管理、概念构建。陈玲：撰写、审阅与编辑。林洁宇：项目管理、实验研究。彭璐：方法设计、数据管理。熊浩：验证、实验研究。

资金支持

本研究部分得到了国家自然科学基金（编号：82073444、82273537）的支持。

伦理声明

本研究在患者的知情同意下进行，并得到了广东省人民医院伦理委员会的批准（KY2023–154–03）。

利益冲突声明

作者声明与本研究、作者身份及文章的发表无任何潜在的利益冲突。