瑞士多发性硬化症的发病率——来自瑞士多发性硬化症登记系统的研究结果

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Incidence of Multiple Sclerosis in Switzerland – Results from the Swiss Multiple Sclerosis Registry

　　斯蒂凡妮亚·伊阿昆托（Stefania Iaquinto）、詹尼斯·穆勒（Jannis Müller）、安克·萨尔门（Anke Salmen）、延斯·库勒（Jens Kuhle）、帕特里克·罗特（Patrick Roth）、米娜·斯塔尼基奇（Mina Stanikic）、克里斯蒂安·P·卡姆（Christian P. Kamm）、帕斯夸莱·卡拉布雷塞（Pasquale Calabrese）、克劳迪娅·鲍姆（Claudia Baum）、尤尔格·凯塞尔林格（Jürg Kesselring）、基娅拉·泽卡（Chiara Zecca）、艾琳·拉波尔德（Irene Rapold）、奥兹古尔·亚尔迪兹利（?zgür Yaldizli）、萨宾·阿曼（Sabin Ammann）、米洛·艾伦·普汉（Milo Alan Puhan）、维克托·冯·维尔（Viktor von Wyl）

**瑞士苏黎世大学流行病学、生物统计学与预防研究所流行病学系**

**摘要**

**背景**
尽管多发性硬化症（MS）的患病率数据较为容易获得，但关键用于了解疾病发病动态的发病率数据却鲜有报告。本研究旨在估计2017年至2021年间瑞士的MS发病率，并描述新诊断出MS的患者特征。

**方法**
瑞士MS登记系统（Swiss MS Registry）是一项正在进行的纵向研究。该研究通过整合SMSR数据与疾病修正疗法的报销审批行政数据，并使用改进的基准乘数方法，建立了评估MS流行病学的创新方法。我们计算了2017年至2021年的总体MS发病率以及按性别和年龄划分的发病率，并描述了新诊断患者的 demographic 和临床特征。

**结果**
估计瑞士的年MS发病率为663例（95%置信区间为617-711例），相当于每10万居民中有7.7例（7.1-8.3例）。这相当于每天约有2例新的MS诊断病例。在整个研究期间，发病率保持稳定。女性的发病高峰年龄段为30至35岁，男性为35至40岁。大多数患者被诊断出为复发-缓解型MS（94.0%）。诊断后，56.9%的患者接受了口服治疗，27.7%接受了输液治疗，15.4%接受了注射治疗。

**结论**
我们的研究发现，五年间MS发病率保持稳定，且女性发病率始终高于男性。大多数诊断病例发生在20至40岁之间，不过中年人群中的新诊断病例似乎越来越常见。

**引言**
多发性硬化症（MS）影响着全球数百万人（国际多发性硬化症联合会（Multiple Sclerosis International Federation, MSIF）2020年）。虽然MS的患病率数据普及（Walton等人，2020年），但发病率数据较少报告。根据最新的MS地图集调查，75个报告国家的全球合并发病率为每10万人每年2.1例，即每五分钟有一例新诊断（国际多发性硬化症联合会（MSIF）2020年）。然而，这一估计并未包含所有国家的数据，可能低估了全球真实的发病率。尽管普遍认为近年来MS患病率有所增加（国际多发性硬化症联合会（MSIF）2020年，Walton等人，2020年），但目前尚不清楚这种趋势是否确实由发病率上升引起。

瑞士位于西欧中部，是近期开展全国性MS患病率分析的国家之一（Kaufmann等人，2019年；Iaquinto等人，2024年），但缺乏当前的MS发病率研究。最早的瑞士MS发病率研究之一始于20世纪90年代，估计1961年至1980年期间的平均年发病率为每10万人每年4例（Beer和Kesselring，1994年）。这一估计基于瑞士某一地区的数据推断，可能无法全面反映全国MS发病率。最近的一项研究（Blozik等人，2017年）估计2015年的MS发病率为每10万人16例。该研究依赖于某家瑞士健康保险公司的处方数据，仅涵盖了大约13%的瑞士人口，可能影响了估计的准确性。

瑞士缺乏强制性的MS诊断报告制度，这给评估该国的MS流行病学带来了挑战。为解决这一问题，瑞士MS登记系统（SMSR）开发了一个整合多种数据来源的分析框架。利用这一框架，本研究旨在估计2017年至2021年五年期间的瑞士MS发病率，并描述新诊断MS患者的 demographic 和临床特征。

**方法**
本研究使用了SMSR的数据以及SVK（Schweizerischer Verband für Gemeinschaftsaufgaben der Krankenversicherer，瑞士健康保险公司联合任务协会）数据库中的处方批准数据。SMSR记录了所有MS患者（pwMS），无论其治疗状态如何；而SVK数据库仅记录了由认证神经科医生开具疾病修正疗法（DMT）的pwMS患者。通过结合2017年至2021年间在两个数据库中都接受DMT治疗的MS患者数据，并考虑SMSR中未接受治疗的pwMS患者比例，我们推算了全国范围内的MS发病率估计值。这种方法基于SMSR先前开发的框架（Kaufmann等人，2019年）。

**2.1 数据来源**
SMSR是一项自2016年开始的全国性纵向研究（截至2026年5月，参与者人数约为3,005人，约占瑞士MS患者的16%（Iaquinto等人，2024年））。所有在瑞士接受医疗服务的确诊为MS或临床孤立综合征（CIS）的成年人均可参与。参与者需签署知情同意书并填写一次性问卷，提供基本的社会人口统计和疾病相关信息。随后，他们可以通过半年一次的随访问卷继续贡献数据。SMSR旨在涵盖多样化的MS患者群体（Puhan等人，2018年；Steinemann等人，2018年）。该研究已获得苏黎世州伦理委员会的批准（PB-2016-00,894；BASEC-NR 2019-01,027）。所有SMSR参与者均签署了知情同意书。有关SMSR的详细信息可查阅其他文献（Steinemann等人，2018年）。本研究使用SMSR数据估计2017年1月1日至2021年12月31日期间接受DMT的pwMS患者比例。分析仅包括临床确诊为MS的参与者。

SVK数据库代表多家瑞士健康保险公司收集MS治疗的费用批准数据（SVK，2023年）。在瑞士，基本健康保险是法律强制性的。2017年至2021年间，SVK数据库覆盖了55%至76%的保险人口（SVK，2023年；瑞士联邦公共卫生局FOPH，2023年）。该数据库包含人口特征信息、临床数据（如MS诊断日期）和报销的DMT信息。认证神经科医生至少每年提交一次费用报销申请，以继续治疗或更换DMT。患者使用唯一的匿名标识符进行记录，便于进行纵向追踪并避免重复计数（例如在更换DMT时）。本研究使用SVK数据库估计2017年1月1日至2021年12月31日期间被诊断为MS并接受DMT的瑞士pwMS患者总数。

**2.2 估计方法**
估计方法采用校正偏误的基准乘数方法（Bollaerts等人，2013年），对SMSR和SVK数据库的合并数据进行处理（图1）。2017年至2021年间接受DMT治疗的pwMS患者的比例和特征（乘数）来自SMSR；同一时期内接受DMT的pwMS患者的绝对数量（基准）来自SVK数据库。由于SVK数据库未涵盖所有瑞士保险公司，我们通过调整SVK数据库在该年份的市场份额来推算每年的新MS诊断数量（补充表1）。

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**图1. 用于估计MS发病率的数据来源及基于校正偏误的基准乘数方法的总体估计方法**。不同数据来源的数值不直接相加，但被纳入估计方程。
MS：多发性硬化症；DMT：疾病修正疗法；pwMS：多发性硬化症患者。

鉴于估计方法依赖于新诊断MS患者的治疗状态，我们还考虑了诊断后的潜在治疗延迟情况，包括长期未接受治疗的患者。我们使用SMSR估算的Kaplan-Meier概率来模拟这些延迟，表示患者在收到MS诊断后保持未治疗状态的可能性。通过添加基于概率加权的未立即开始治疗患者数量的案例，对每次模拟迭代中的发病率估计进行了调整。为处理基准和乘数参数的不确定性，我们从均匀分布中抽取每个参数的样本。每个参数的抽样范围为其95%置信区间，反映了其在模型中的关键不确定性来源。这一过程对每年分别进行了100,000次模拟，并对整体分析进行了重复。

我们计算了2017年至2021年五年的累积MS发病率以及每年的发病率。此外，根据瑞士联邦统计局的数据（Federal Statistical Office，2024年），我们按年龄组划分新MS病例数与相应年龄组人口数，得出按性别和年龄划分的发病率。我们描述了2017年至2021年间MS发病率的变化，并分析了这一时期新诊断MS患者的 demographic 和临床特征。所有统计分析均使用R语言（版本4.4.1，R Core Team 2020）和R Studio（版本2024.09.0+375，RStudio Team 2019）及R基础包完成。

**结果**
应用基准乘数方法（表1，第1列；n = 431，πx = 88.9%），调整治疗后延迟因素，并结合SVK数据库的估算数据（n = 2,804），我们估计2017年至2021年五年期间的累积发病率为3,315例（95%置信区间为3,085-3,557例），平均每年663例（617-711例）（补充图1和3）。这相当于每10万居民中每年7.7例（7.1-8.3例）。2017年至2021年间，MS发病率保持稳定，2018年为每10万居民7.4例（6.3-8.6例），2020年为每10万居民7.9例（6.7-9.2例），未见显著趋势（图2）。

**表1. 用于MS发病率估计的数据集描述**
第1列：2017年至2021年在瑞士MS登记系统（SMSR）中新诊断MS患者的 population 特征；
第2列：2017年至2021年在SVK数据库中新诊断MS患者的 population 特征；
第3列：基于调整治疗延迟后的分析，2017年至2021年间新诊断MS患者的累积发病率和 population 特征。

**图2. 2017年至2021年瑞士每10万居民的年度MS发病中位数**
图2显示了2017年至2021年间所有年龄组中女性MS发病率高于男性。女性与男性的比例在整个研究期间保持稳定，女性患MS的概率约为男性的两倍（平均比例2.3:1）。女性发病高峰年龄段为30至35岁，男性为35至40岁。

**图3. 2017年至2021年瑞士每10万居民的年龄和性别特异性MS发病率**
图3显示，2017年至2021年间所有年龄组中女性的MS发病率均高于男性。女性发病高峰年龄段为30至35岁，男性为35至40岁。颜色较浅的条带是通过将平滑函数应用于数据生成的，并不代表置信区间。表1显示了新诊断为多发性硬化症（MS）的个体的社会人口学特征和与MS相关的特征。新诊断为MS的个体中，最大比例属于18至49岁年龄段（84.6%）。其次是50至64岁之间诊断出的病例占14.0%，而65岁及以上的诊断比例仅为1.4%。女性在MS诊断时的中位数[四分位距]年龄为35岁（联邦统计局2024年数据，Miclea等人，2019年），而男性则稍高，为37岁（Kaufmann等人，2018年数据）。在已接受治疗的MS患者中，大多数人在诊断后接受了口服（56.9%）或输液（27.7%）治疗。从MS诊断到开始治疗的中位时间不到一年（74.3%）（见补充图2）。2017年至2021年间新诊断为MS的大多数患者被诊断为复发缓解型MS（RRMS）（94.0%）。

4. 讨论
在这项研究中，我们估计在2017-2021年研究期间，瑞士每年平均有663人被诊断出患有MS。在整个研究期间，MS的发病率保持稳定。我们观察到女性患者的发病率高于男性，且男性的发病高峰年龄稍高于女性。我们估计的年发病率与欧洲其他地区的报告数据相符。例如，一项来自意大利的研究报告称，2016年至2020年期间的年均MS发病率为7.34/100,000人年（Affinito等人，2023年）。同样，一项法国全国性的研究在2004年报告了约为7.5/100,000居民的年发病率（Fromont等人，2010年），而另一项在法国洛林地区进行的研究发现2015年的MS发病率为6.75/100,000人（Debouverie等人，2007年）。北欧国家的MS发病率通常较高，这可能与它们较高的纬度有关（Simpson等人，2019年）。例如，瑞典2001年至2008年的年均MS发病率为10.2/100,000人口（Ahlgren等人，2014年）。另一项来自丹麦的研究报告称，2000年至2022年期间的年均MS发病率为约11.4/100,000人（Holm等人，2024年）。
我们的研究结果表明，2017年至2021年间MS发病率保持稳定。与1986年的研究相比，当时瑞士的MS发病率为每100,000居民4例（Beer和Kesselring，1994年），我们的研究结果表明MS发病率可能有所增加。然而，与基于单一保险公司理赔数据的研究结果相比，我们的发现表明发病率较低，后者报告2011年至2015年期间的MS发病率为每100,000居民16例（95%置信区间：13-19例）（Blozik等人，2017年）。然而，这三项研究之间的方法学差异使得直接比较具有挑战性。特别是，最近的那项研究在定义和识别MS病例时存在局限性，因为保险公司没有ICD-10诊断代码，因此使用了包括非MS药物的处方作为MS诊断的替代指标。这种方法可能导致MS病例的误分类，并将某些已存在的病例误认为是新发病例，从而可能高估了发病率。此外，使用单一保险数据库可能会引入与基础保险人群相关的选择效应。综合这些因素，可以解释为什么报告的发病率较高。我们的研究通过使用确诊MS患者的数据，并利用涵盖瑞士MS患者更广泛的数据集来减轻这些局限性。

然而，广泛地比较不同年份或十年的发病率研究本身就很困难，因为诊断标准和病例定义的演变可能会影响发病率估计（Sormani等人，2008年）。国际上关于MS发病率随时间变化的研究得出了不同的结果，大多数研究表明发病率保持稳定或有所增加（Lane等人，2022年；Kingwell等人，2013年）。一些研究报告称，在2000年代初期之前，MS发病率有所上升，之后发病率似乎趋于平稳并稳定下来（Holm等人，2024年；Grytten等人，2015年；Alonso和Hernán，2008年）。例如，最近一项关于MS发病率趋势的系统评价发现，使用一致病例定义在2013年之后进行的研究更有可能报告稳定的发病率（Lane等人，2022年）。我们的发现与这些趋势一致，反映了近年来的MS发病率稳定。然而，历史上的发病率上升表明需要更长时间的连续研究以及一致的研究方法来得出关于MS发病率变化的可靠结论。

MS发病率的历史性上升引起了关于可能促成这一趋势的因素的疑问。过去几十年，发病率上升通常与公众意识的提高、MS专家数量的增加、MRI设备的普及以及诊断标准的逐渐改进（这些因素提高了检测率）有关（Rovira等人，2015年；Thompson等人，2018年）。所有这些因素在瑞士也同样适用（联邦统计局2024年；Kaufmann等人，2018年）。除此之外，生活方式和环境变化也可能起作用。吸烟是已知的MS风险因素（Handel等人，2011年；Hedstr?m等人，2013年）。在瑞士，吸烟率在20世纪90年代末达到高峰，其中15-24岁的年轻人吸烟率最高（43.6%）（联邦统计局2024年）。尽管总体吸烟率有所下降，但15岁以上的瑞士人口中仍有24%的人吸烟。此外，15-24岁女性的吸烟率没有下降，保持稳定（1992年为25.7%，2022年为26.2%）。年轻女性持续的吸烟模式可能是女性MS发病率高于男性的原因之一。
另一个与女性MS发病率上升相关的因素是怀孕次数减少和怀孕推迟的趋势，怀孕相关的激素变化被认为是潜在的机制（Magyari等人，2013年；Ponsonby等人，2012年）。在瑞士，首次怀孕的年龄在过去三十年中发生了显著变化。虽然年轻母亲的数量明显减少，但30岁以上女性在首次怀孕时的比例自20世纪80年代以来一直在增加（1980年为29.2%，2023年为75.8%）（联邦统计局2024年）。同期每位女性的平均子女数量从1.55个减少到1.39个（联邦统计局2024年）。我们发现复发发作的MS占主导地位，这与大多数欧洲研究的结果一致（Kingwell等人，2013年）。在五年的研究期间，我们观察到女性与男性的比例为2.3:1，这与多项研究的估计相符（Debouverie等人，2007年；Holm等人，2024年；Grytten等人，2015年；Rotstein等人，2018年）。随着时间的推移，MS发病率中的女性与男性比例上升（Debouverie，2009年；Koch-Henriksen和S?rensen，2010年），但在我们的5年观察期内可能无法检测到这一变化。我们的研究发现，女性在30-35岁之间、男性在35-40岁之间的MS发病率达到峰值，这与多项研究报道的女性发病高峰年龄早于男性的结果一致。虽然一些研究观察到类似的年龄特定分布（Koch-Henriksen和S?rensen，2010年；Habbestad等人，2024年），但其他一些研究则发现MS发病高峰年龄稍早（Debouverie等人，2007年；Fromont等人，2012年）或稍晚（Uher等人，2023年；Prosperini等人，2022年）。总体而言，越来越多的研究报告MS发病年龄的移向（Habbestad等人，2024年），并且最近出现诊断延迟减少的趋势（Uher等人，2023年），这也意味着MS诊断年龄趋向于更大（Miclea等人，2019年；Schweitzer等人，2019年）。这一趋势通常与晚发性MS病例比例的增加有关（Prosperini等人，2022年）。然而，尽管如此，大多数患者仍然在相对年轻的年龄被诊断出MS（40岁以下）。

我们的研究存在一些局限性。在我们的估计中，我们依赖了新诊断为MS的治疗患者和未治疗患者的资料。虽然SMSR提供了有关未治疗MS患者的信息，并且通常代表了瑞士MS患者的整体情况（Kaufmann等人，2019年），但无法完全排除与研究参与相关的选择偏倚，因为SMSR中包含的个体可能与未包含的个体不同。因此，某些MS亚群体可能会被低估，从而可能低估了真实的MS发病率。这些亚群体包括最近被诊断但尚未开始治疗的个体、选择不接受治疗的个体以及不符合治疗资格的个体。这尤其可能影响进行性MS患者，他们不太可能接受治疗，从而可能导致该亚群体的发病率被低估。这也可能反映在我们估计中PPMS（原发进展型MS）的比例相对较低上。然而，这种低估不太可能显著影响总体发病率估计。此外，SMSR的设计和瑞士的全民医疗体系的一些方面可能有助于缓解这一限制（详细信息见补充文本1）。SMSR积极寻求包括所有MS患者，无论他们的治疗偏好如何，因此也包括那些选择替代或补充治疗选项的人。此外，新的DMT（治疗性药物）的普及，特别是对于原发进展型MS患者，扩大了治疗资格。最后，瑞士近年来治疗开始的趋势提早（如我们的MS诊断后治疗延迟生存分析所示），表明大多数人在诊断后一年内开始接受DMT治疗（见补充图2）。这一趋势可能减少了我们数据中未治疗新诊断病例的低估可能性。为了仍然考虑到那些在MS诊断后长期未接受治疗的患者的影响，我们在发病率模拟中考虑了这些病例。这一调整导致估计的年均发病率增加了近30例（见补充图3）。

此外，关于已治疗MS患者的信息来源于SVK数据库，这些数据是基于不完全的人口覆盖范围进行外推的。由于缺乏用于比较的外部数据集，无法验证这些外推数据，因为可用的外部数据来源仅提供DMT处方的汇总信息，而不包括MS诊断的时间。用于此发病率估计的底层数据库与2021年的患病率估计所使用的数据库相同（Iaquinto等人，2024年）。在患病率分析中，我们将外推的保险数据库与外部数据源进行了验证（联邦公共卫生局2024年），结果显示外推数据与外部数据一致，并且这两者所涵盖的人口大致相当。此外，SVK数据与瑞士风险补偿统计数据（包括所有瑞士保险公司的DMT处方汇总数据）之间的年龄和性别分布比较进一步支持了这种可比性（见补充图4）。然而，SVK覆盖的人群与其余保险人群之间的潜在差异不能完全排除。尽管如此，考虑到瑞士多个保险公司的参与以及广泛的人口覆盖范围，这些因素降低了系统差异的可能性。总体而言，观察到的MS发病率与患病率趋势相符，这些发现支持了发病率估计的总体可靠性。

最后，在SMSR的背景下，由于没有正式的程序来系统地识别和移除误分类的病例，因此不能完全排除诊断误分类的可能性。然而，我们预计这种影响会非常小，因为这可能只涉及少数人，并且瑞士多发性硬化症登记系统的参与者如果有任何关于诊断状态变化的信息，都有足够的机会进行报告。总之，我们的研究发现，在2017年至2021年期间，瑞士的多发性硬化症发病率保持稳定，女性的发病率始终高于男性。大多数患者是在20至40岁之间被诊断出该疾病的。鉴于总体人口老龄化趋势，尽管发病率保持稳定，多发性硬化症的患病率预计仍将继续上升，这可能会给医疗系统带来越来越多的老年多发性硬化症患者。

**资金来源**
瑞士多发性硬化症登记系统由瑞士多发性硬化症协会资助。该资助机构并未参与研究设计、数据收集、分析、管理及解读，也未参与报告撰写或决定将手稿提交发表。

**数据可用性声明**
由于隐私和伦理限制，支持本研究结论的数据并未向公众公开，但可以在合理请求的情况下提供。请将请求发送给相应的作者。

**作者贡献声明**
Stefania Iaquinto：撰写 – 审稿与编辑、初始草稿撰写、数据可视化、验证、软件使用、方法论设计、调查实施、正式数据分析、概念构建。
Jannis Müller：撰写 – 审稿与编辑。
Anke Salmen：撰写 – 审稿与编辑。
Jens Kuhle：撰写 – 审稿与编辑。
Patrick Roth：撰写 – 审稿与编辑。
Mina Stanikic：撰写 – 审稿与编辑。
Christian P. Kamm：撰写 – 审稿与编辑。
Pasquale Calabrese：撰写 – 审稿与编辑。
Claudia Baum：撰写 – 审稿与编辑。
Jürg Kesselring：撰写 – 审稿与编辑。
Chiara Zecca：撰写 – 审稿与编辑。
Irene Rapold：撰写 – 审稿与编辑。
?zgür Yaldizli：撰写 – 审稿与编辑、数据整理。
Sabin Ammann：撰写 – 审稿与编辑。
Milo Alan Puhan：撰写 – 审稿与编辑。
Viktor von Wyl：撰写 – 审稿与编辑、项目监督、资源协调、方法论制定、资金筹措、概念构建。