一种生物混合微机器人系统，可通过超声惯性空化作用，在肾脏深处实现精准且按需的药物输送

《Nano Today》：Biohybrid microrobotic system for localized and on-demand delivery deep inside kidney via ultrasonic inertial cavitation

　　

王慧敏|刘珠文|王青龙|张明|陈文福|钟伟杰|乌特·乌塔帕（U.T. Uthappa）|何佳俊|黄晨阳|刘旭瑞|徐琳|程倩|沈杰|徐天天|郭志光|王本

深圳大学化学与环境工程学院，中国深圳518055

摘要

由生物质衍生的混合微机器人具有显著的精准药物输送潜力，但由于人体生理学的复杂性，在实现可控的高剂量释放方面面临重大挑战。这些挑战在泌尿系统中尤为明显，因为持续的尿液流动和排泄会过早地排出药物载体，从而显著降低其滞留量和治疗效果。在这里，我们提出了一种基于微机器人中继的输送策略，该策略结合了带状导管系统和无束缚的螺旋藻微机器人，通过尿道、膀胱、输尿管和肾盂输送载有药物的载体。这一方法的核心创新在于利用超声惯性空化效应实现药物控制释放：在临床体外冲击波碎石术（ESWL）的作用下，螺旋藻微机器人能够精确地破碎，从而渗透到较小的肾盏中实现快速释放药效。在这些深度区域，酸性肿瘤微环境（pH < 6）进一步激活了从破碎微机器人中释放的药物，实现了高度定位和高效的药物输送。体内实验表明，通过膀胱镜检查、磁导航、超声成像引导以及ESWL触发的破碎技术，这些微机器人能够成功用于靶向肾细胞癌的治疗。通过利用超声惯性空化效应和临床成熟的工具，这一策略为在解剖结构复杂的深度区域实现可控药物输送提供了微创且高效的解决方案。

引言

微机器人技术领域取得了显著进展，带来了诸如靶向药物输送[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、诊断[8]、[9]、微创手术[11]、[12]和溶栓[13]、[14]等变革性的生物医学应用。这些微机器人采用多种推进机制，包括自驱动的化学反应[15]、[16]，以及利用磁场[17]、[18]、[19]、声波[20]、[21]或光[22]、[23]、[24]的外部驱动方法。其中，磁场驱动方式因其能够穿透深层组织、安全性高和生物相容性好而备受关注，特别适合体内应用[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]。尽管取得了这些进展，但在复杂解剖路径中实现精确导航并克服生理屏障以实现可控的局部药物释放仍是一个重大挑战。目前的药物输送策略，包括pH敏感型、X射线触发型、电刺激型和酶响应型系统，往往无法在深层组织中实现精确、无创的药物释放，从而限制了其治疗效果[4]、[13]。

考虑到肾脏的解剖结构，泌尿系统对微机器人药物输送提出了独特的挑战。持续的尿液流动和肾脏组织的深度定位显著缩短了微机器人的滞留时间，并使微创药物输送变得复杂。肾细胞癌（RCC）是一种常见的恶性肿瘤，这凸显了改进治疗策略的迫切需求，因为传统治疗方法受到药物生物利用度低、系统性毒性强和患者负担重的制约[34]、[35]、[36]。由于尿液流动的动态性和肾脏组织的复杂性，向肾脏进行靶向药物输送特别困难，这阻碍了微机器人的持续滞留和精确的局部药物释放。虽然微机器人向膀胱的输送已显示出潜力[37]、[38]、[39]、[40]，但从膀胱通过输尿管向上游输送到肾脏的过程仍大多未被探索[41]、[42]、[43]。因此，迫切需要一种创新的微机器人系统来克服这些生理障碍，实现肾脏组织中的无创、高精度药物释放。

在这项研究中，我们介绍了一种新型微机器人平台，该平台结合了临床体外冲击波碎石术（ESWL）、X射线成像和磁场驱动技术，以解决泌尿系统内靶向药物输送的挑战。利用螺旋藻（Spirulina platensis）作为生物模板，我们通过先进的生物混合制造技术开发了磁性螺旋藻微机器人（MSPs）。这些载有多柔比星（MSPs@DOX）的微机器人利用成像技术和可控的磁场驱动技术精确导航至肾脏目标位置，克服了生理障碍。为了延长滞留时间并防止过早排泄，外部磁铁将MSPs@DOX固定在肾脏内。该平台的一个关键创新点是使用临床成熟的超声技术ESWL来诱导MSPs的原位破碎。这一过程利用超声惯性空化效应触发快速高效的药物释放，相较于传统药物输送方法具有显著优势。与现有方法不同，这种ESWL触发的破碎能够在深度和解剖结构复杂的部位（如肾脏）实现精确、无创的药物释放。此外，释放行为是顺序性的，而不是简单双触发机制，包括ESWL触发的快速爆发释放后跟随酸性pH加速的持续释放，确保了药物的有效利用，并显著改善了治疗效果。通过结合磁场驱动、精确的成像引导和超声惯性空化触发的药物释放，这一微机器人平台为靶向药物输送提供了微创且高度可控的解决方案。这一创新方法解决了与肾脏疾病治疗相关的重要挑战，特别是在克服泌尿系统的动态生理环境方面。最近的研究表明，由生物质衍生的螺旋藻基微载体在体内能够实现渐进性降解，并具有良好的中期安全性，而可降解的微机器人系统越来越多地将降解和清除作为关键转化指标[44]。同时，关于Fe₃O₄纳米粒子和多巴胺涂层纳米材料的研究表明，涂层成分可以显著影响生物分布、组织滞留和清除行为。这些发现强调了在敏感的肾脏环境中对微机器人进行长期评估的重要性[45]、[46]、[47]。

章节片段

系统设计

我们开发了一个集成了内镜检查、X射线成像和磁场控制的机械臂的微机器人平台，用于激活MSPs@DOX，如图1a所示。该系统利用微创技术将MSPs@DOX精确引导至肾脏病变区域（图1b），然后通过外部触发实现破碎

材料

所有化学试剂均按接收状态使用，无需进一步纯化。螺旋藻粉末购自上海光宇生物技术有限公司（中国上海）。六水合氯化铁（FeCl?·6H?O）、三水合醋酸钠（NaAc·3H?O）和盐酸多柔比星（DOX）购自阿拉丁化学有限公司（中国上海）。聚乙二醇（PEG，Mn = 10,000）、三（羟甲基）氨基甲烷（Tris）、盐酸多巴胺和乙二醇也用于实验

结论

本研究介绍了一种创新的微机器人平台，采用临床相关的方法在泌尿系统内实现有效的药物输送和治疗，克服了微机器人在动态环境（如肾脏）中面临的重大挑战。肾脏中持续的尿液产生和排泄对微机器人的滞留及其药物控制释放构成了显著障碍。为了解决这一问题，我们整合了磁场驱动、医学成像引导等机制

CRediT作者贡献声明

郭志光：撰写 – 审稿与编辑、实验研究。王青龙：撰写 – 审稿与编辑、验证、监督、实验研究、数据整理。徐天天：撰写 – 审稿与编辑、实验研究。刘珠文：撰写 – 审稿与编辑、可视化处理、验证、实验研究、数据整理。沈杰：撰写 – 审稿与编辑、实验研究。程倩：撰写 – 审稿与编辑、实验研究。刘旭瑞：实验研究。黄晨阳：实验研究。何佳俊：撰写 –

资助

B.W. 透露，本研究得到了以下机构的支持：国家重点研发计划（2025YFF0521600）、国家自然科学基金（52475308）、深圳市科技创新委员会项目（JCYJ20220531103409021）、广东省基础与应用基础研究基金（编号2026B1515020076、2025A1515012211）、深圳市医学研究基金（SMRF A2303074）以及上海柔性医疗机器人重点实验室（资助编号

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

作者感谢深圳凌福拓普生物技术有限公司的赵超在技术支持和动物实验方面的协助。本文描述的工作部分由香港赛马会慈善信托支持的赛马会全球STEM博士后研究员王青龙博士完成。作者还感谢深圳大学仪器分析中心在SEM分析方面的帮助。