Elamipretide（SS-31）通过保护线粒体生物能量和促进神经重塑，帮助脊髓损伤后的机体恢复

《Neurochemistry International》：Elamipretide (SS-31) promotes recovery by preserving mitochondrial bioenergetics and neural remodeling after spinal cord injury

　　

宋增涛|班兆亮|赵浩森|梅希范

辽宁省锦州市锦州医科大学第三附属医院，121000，中国

摘要

脊髓损伤（SCI）会导致继发性损伤，其特征是线粒体功能障碍、氧化应激和凋亡，这些因素共同阻碍了神经功能的恢复。Elamipretide（SS-31）是一种靶向线粒体的肽，具有潜在的神经保护作用。在本研究中，我们探讨了SS-31是否能够改善挤压性脊髓损伤后的功能恢复情况，并分析了相关机制。在鼠胸段挤压模型中，SS-31治疗显著增强了运动能力和步态表现。组织学分析显示，受伤脊髓的病变程度减轻，神经元保存情况有所改善。损伤后早期，SS-31降低了凋亡信号通路的相关指标（如caspase-3和Bax的切割减少，Bcl-2增加）。在慢性阶段，SS-31还减轻了星形胶质细胞的增生，并促进了轴突和突触的重塑。在氧化应激的PC12细胞中，SS-31维持了线粒体膜电位，减少了活性氧（ROS）的积累，并保护了与氧化磷酸化相关的蛋白质结构。总之，这些发现表明SS-31可能通过减轻早期凋亡损伤、维持线粒体稳态和支持神经重塑来促进脊髓损伤后的恢复。

引言

脊髓损伤（SCI）会导致严重的、通常是永久性的神经功能障碍，目前尚缺乏有效的治疗方法（Zeller等人，2024年）。除了最初的机械性损伤外，继发性损伤过程（包括氧化应激（Chio等人，2022年）、能量代谢障碍（Han等人，2020年）、炎症激活（Ma等人，2023年）以及神经细胞的渐进性丢失（Atkinson和Atkinson，1996年））也显著加重了损伤程度并影响了功能恢复（Zheng和Tuszynski，2023年）。其中，线粒体功能障碍被认为是关键的致病因素。氧化磷酸化受损和活性氧（ROS）过度积累会危及神经元存活，促进凋亡，并限制轴突和突触的重塑等内源性修复机制（Coggeshall等人，2001年；Fang等人，2025年）。

Elamipretide（SS-31）是一种芳香族阳离子肽，旨在保护线粒体的结构和功能（Tung等人，2025年）。由于其芳香族和阳离子残基的交替排列，SS-31能够穿过血脑屏障，从而作用于中枢神经系统病变部位（Zhang等人，2023年）。从机制上讲，SS-31主要通过结合心磷脂来靶向线粒体内膜（Sabbah等人，2016年），从而提高膜稳定性、细胞呼吸和ATP生成能力，这些药理特性使其成为治疗线粒体功能障碍（Obi等人，2021年）和氧化应激相关疾病的有希望的候选药物（Wang等人，2019年）。

新兴的临床前证据表明SS-31可能对脊髓损伤有益（Keilhoff等人，2019年；Karaa等人，2023年；Sabbah等人，2025年）。在一项大鼠脊髓损伤模型中，含有SS-31的多功能水凝胶能够优先释放SS-31，清除线粒体中的ROS，减轻线粒体功能障碍，从而改善运动、感觉和膀胱功能（Luo等人，2025年）。其他关于脊髓损伤的研究也在挤压模型中评估了SS-31的效果，并通过行为和组织学指标进行了验证（Otzel等人，2021年）。此外，心磷脂本身作为一种参与能量代谢（Van Norman等人，2024年）和凋亡（Ren等人，2014年）的重要线粒体磷脂，也被认为参与了脊髓损伤的病理过程，这进一步支持了针对心磷脂的线粒体干预措施的有效性（Liu等人，2022年；Vissing和Angelini，2018年；Vieira Neto等人，2024年）。

然而，尽管取得了这些进展，仍存在一些关键问题。以往的研究往往聚焦于特定的递送平台或特定的机制途径，而将功能恢复与组织保护、神经元存活、早期凋亡抑制、损伤微环境重塑以及线粒体呼吸和氧化磷酸化（OXPHOS）恢复联系起来的全面评估仍然有限。建立这种综合性联系对于阐明线粒体保护如何转化为脊髓损伤后的长期神经回路修复至关重要。

因此，我们假设SS-31可以维持脊髓损伤后的线粒体稳态和能量代谢功能，从而减少早期凋亡损伤，创造更有利于神经重塑和恢复的组织环境。为了验证这一假设，我们结合了系列行为评估、定量组织病理学分析、神经元存活分析、早期凋亡检测、星形胶质细胞增生和轴突重塑的特征分析以及在体外进行的多方面线粒体功能评估。这些发现有望为脊髓损伤的线粒体定向治疗策略开发提供指导，并有助于采取综合方法同时解决继发性损伤和长期神经回路修复问题。

章节摘录

动物

成年C57BL/6J小鼠（8-10周龄；18-25克；雄性和雌性比例相等）在无特定病原体的条件下饲养，光照/黑暗周期为12小时，食物和饮水可自由获取。手术期间的温度通过加热垫进行调控。所有实验均符合锦州医科大学的动物护理指南，并得到了该校动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。进行行为评分的研究人员...

SS-31改善脊髓损伤后的运动恢复和步态协调

为了确定SS-31是否能增强脊髓损伤后的功能恢复，我们在损伤后0至28天内进行了系列行为评估。与对照组相比，接受SS-31治疗的小鼠表现出更好的运动恢复情况，BMS评分更高，斜板测试表现也有所改善（图1A–B）。与之一致的是，旋转棒测试显示SS-31组的跌倒潜伏期显著延长（P < 0.0001；图1C–D）。

代表性足迹图

讨论

脊髓损伤仍然对药物治疗反应不佳，主要是因为继发性损伤（Dolma和Kumar，2021年）会逐步扩大组织损伤并破坏修复所需的神经基础（Tan等人，2024年）。本研究通过时间分辨的多层次评估表明，SS-31能够增强挤压性脊髓损伤后的功能恢复。这种改善伴随着28天时损伤程度的减轻和神经元保护的增加，这之前首先是凋亡相关信号通路的减弱...

结论

总之，我们的研究发现表明，SS-31可以改善挤压性脊髓损伤后的运动恢复，同时早期抑制凋亡相关信号通路，减轻慢性损伤程度，提高神经元保护效果，并使慢性损伤环境向更有利于轴突和突触可塑性的状态转变。补充的细胞学数据证实，SS-31能够在氧化应激条件下恢复线粒体能量代谢，为其治疗效果提供了机制支持...

作者贡献声明

宋增涛：撰写初稿、方法学设计、概念构思。班兆亮：数据可视化、方法学实施。赵浩森：撰写、审稿与编辑、实验监督。梅希范：撰写、审稿与编辑、项目管理。

数据可用性声明

数据可应要求提供。

资金来源

作者声明在撰写本手稿过程中未接受任何资金、资助或其他形式的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。