《Neurochemistry International》：IL-33/ST2 deficiency induces depression-like behaviors through neuroinflammation in the medial prefrontal cortex and hippocampus
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王浩宇|杨思玉|戴家培|郑芳|罗毅|赵家琛|杜E|雷凯|雷嘉文|刘金刚|肖一帆|陈 ??|孙妍中国湖北省武汉市中南民族大学生命科学学院，430074摘要抑郁症仍然是全球致残的主要原因之一，但其确切的神经生物学基础尚未完全明了。尽管炎症细胞因子与抑郁病理有关，但白细胞介素-33（I
王浩宇|杨思玉|戴家培|郑芳|罗毅|赵家琛|杜E|雷凯|雷嘉文|刘金刚|肖一帆|陈 ??|孙妍
中国湖北省武汉市中南民族大学生命科学学院，430074
摘要
抑郁症仍然是全球致残的主要原因之一，但其确切的神经生物学基础尚未完全明了。尽管炎症细胞因子与抑郁病理有关，但白细胞介素-33（IL-33）及其受体ST2在调节小胶质细胞介导的神经炎症中的具体作用仍不清楚。在这项研究中，我们发现，IL-33/ST2信号通路的缺乏在未经处理的成年雄性小鼠中选择性地诱导出类似抑郁的行为，而不会损害记忆、运动协调或平衡能力。这种行为表型与中小脑前额叶皮质（mPFC）和齿状回（DG）中小胶质细胞的激活增强、分支复杂性增加以及神经元损失加剧有关。此外，我们证明IL-33可以在体外抑制LPS诱导的小胶质细胞激活、核转运和随后的神经炎症反应。总体而言，这些发现揭示了一种新的神经免疫通路，其中IL-33/ST2的缺乏会引发小胶质细胞驱动的神经炎症，从而导致抑郁表型。
引言
抑郁症是全球最常见的心理健康障碍之一，影响青少年和年轻人，其病因复杂，包括遗传 predisposition、环境压力和生活方式因素（Cosci和Fava，2021；Vigo等人，2016；White等人，2018）。虽然早期识别和治疗可以减轻其社会负担，但抑郁症的神经生物学机制仍不完全清楚。目前的理论认为下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的失调、神经递质失衡以及大脑结构改变是导致抑郁的原因；然而，由小胶质细胞介导的压力诱导的神经炎症已成为类似抑郁行为的关键因素（Blake等人，2018；Cheng等人，2016；Ji等人，2022）。
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，它们会对环境刺激作出动态反应，表现出不同的表型，这些表型既可以支持神经稳态，也可以加剧神经炎症（Busse等人，2015；Gadani等人，2015）。在抑郁症的情况下，小胶质细胞的激活在关键脑区（如中小脑前额叶皮质（mPFC）和海马体）中持续观察到，其中促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）的释放会破坏神经元功能和突触完整性，最终导致情绪失调（Busse等人，2015；Gadani等人，2015；Jia等人，2021）。
尽管对抑郁症的细胞因子假说进行了广泛研究，但白细胞介素-33（IL-33）及其受体ST2在调节小胶质细胞反应中的具体作用仍不清楚。IL-33属于IL-1细胞因子家族，在大脑中高度表达，并已被证明会影响小胶质细胞的激活和突触重塑，但其对抑郁表型的直接影响尚未完全阐明（Schmitz等人，2005；Wicher等人，2013）。最近的系统评价强调了IL-33/ST2信号通路与情绪调节之间的潜在联系，表明这一通路可能在抑郁症中的免疫激活和神经回路之间起着关键作用（Jia等人，2021；Wicher等人，2013）。然而，IL-33在正常条件下的大脑行为中的生理功能，特别是在小胶质细胞介导的神经炎症中的作用，仍然知之甚少。
为填补这一知识空白，本研究旨在阐明IL-33/ST2缺乏对类似抑郁行为的影响，并寻找针对IL-33/ST2通路的新治疗途径。具体来说，我们研究了IL-33/ST2信号通路在未经处理的成年雄性小鼠中的缺失是否通过促进mPFC和DG中的小胶质细胞激活和随后的神经炎症反应来选择性地诱导类似抑郁的行为。
部分摘要
动物
wild-type（WT）雄性C57BL/6J小鼠，大约8周大，体重约为25 ± 5克，购自 Jiangsu Huachuang Xinnuo Pharmaceutical Science and Technology Co., Ltd.（中国江苏）。IL-33?/?和ST2?/?小鼠由华中科技大学同济医学院的郑芳教授提供。IL-33?/?和ST2?/?小鼠具有活力、生育能力，外观正常，发育情况符合预期，没有明显异常。
IL-33/ST2缺乏诱导类似抑郁的行为
为了探索IL-33和ST2的功能，我们在两种条件下评估了类似抑郁的行为：生理基因敲除和CUMS。IL-33和ST2基因型的PCR鉴定结果见图1A。在出生后第9-10周，从IL-33?/?和ST2?/?小鼠以及野生型（WT）对照组中制备了30微米的冷冻脑切片进行免疫荧光染色。与WT组相比，IL-33?/?和ST2?/?组整体上不表达IL-33和ST2。
讨论
在本研究中，我们报道了IL-33/ST2在调节未经处理的成年雄性小鼠类似抑郁行为中的新作用，并取得了几项新发现。在正常的生理条件下，IL-33和ST2在未经处理的成年雄性小鼠的中小脑前额叶皮质（mPFC）和海马体中通过调节小胶质细胞的神经炎症来促进类似抑郁的行为。首先，我们评估了IL-33和ST2敲除小鼠的基线行为表型，发现了……
CRediT作者贡献声明
王浩宇：写作——审阅与编辑，撰写初稿，数据可视化，验证，方法学，研究，正式分析，数据管理。杨思玉：方法学。戴家培：方法学。郑芳：方法学。罗毅：方法学。赵家琛：方法学。杜E：方法学。雷凯：方法学。雷嘉文：方法学。刘金刚：方法学。肖一帆：方法学。陈 ??：写作——审阅与编辑，监督，方法学，资金获取，概念化。
数据和材料的可获得性
在本研究期间生成和/或分析的数据和材料可向相应作者请求获取。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了中国国家自然科学基金（编号：81601046、32560186、82571668）和横向项目（编号：HZY22123、HZY23149、HZY24125）的支持。
