综述：下丘脑神经肽Y对年龄依赖性体重变化的贡献

《Neuromuscular Disorders》：The contribution of hypothalamic neuropeptide Y to age-dependent body weight changes

　　范妮·波莱（Fanni Pólai）、布兰卡·卡拉斯兹（Blanka Kárász）、玛尔塔·巴拉斯科（Márta Balaskó）、埃里卡·彼得瓦里（Erika Pétervári）
佩奇大学医学院转化医学研究所，匈牙利佩奇市Szigeti路12号，邮编H-7624

**摘要**
中年肥胖和与年龄相关的厌食症导致肌肉减少（症），这对公共卫生产生了重大负担。在多种哺乳动物物种中观察到了类似的年龄相关模式，这表明存在保守的调节机制。脂肪组织-下丘脑轴的合成代谢和分解代谢信号之间的平衡随年龄发生两相变化，可能促进了这两种趋势的发展。在下丘脑介质中，神经肽Y（NPY）是一种关键的合成代谢（促食和降低新陈代谢）肽。本文总结了关于NPY对能量稳态影响随年龄变化的现有证据。动物研究表明，NPY的活性在中年时期增加，这可能促进与年龄相关的肥胖；而在老年人中，NPY的活性下降——这一现象在实验研究和人类研究中均有体现——可能与衰老引起的厌食症和肌肉减少有关。抑制NPY系统的分解代谢神经肽的活性则随生命周期呈现出相反的变化模式。在针对NPY及其受体的药物开发过程中，应考虑这些与年龄相关的变化。

**1. 引言**
肥胖流行病主要给中老年人带来了健康负担。肥胖的患病率在中年晚期达到高峰——在女性中为60至64岁之间，在男性中为50至54岁之间——随后逐渐下降（根据GBD 2015肥胖协作组的数据，2017年）。在整个成年期，体重和体脂量（尤其是内脏脂肪和肌内脂肪）通常持续增加，到55至70岁时达到峰值，之后略有下降（Ding等人，2007年；Kelly等人，2009年；Stenholm等人，2008年）。绝经前，雌激素通过抑制食欲、增加能量消耗和促进皮下脂肪沉积来防止脂肪堆积。绝经后，雌激素水平下降，脂肪分布向内脏部位转移，增加了代谢风险，形成了与男性相似的情况（Palmer和Clegg，2015年）。与脂肪量相比，肌肉量和肌肉力量从40至50岁开始显著下降，这种情况常常伴随着与年龄相关的厌食症（衰老性厌食症）。70至75岁以后，这些变化可能与体重减轻、明显的肌肉萎缩和肌肉减少有关（Coelho-Júnior等人，2024年；Jafari-Nasabian等人，2017年）。女性通常比男性肌肉力量更弱，肌肉量也较少，但衰老对两性的影响大致相同（Coelho-Júnior等人，2024年）。这些中年肥胖和与年龄相关的体重减轻趋势严重损害了健康状况和预期寿命，因此成为我们这个老龄化社会中的重大公共卫生挑战。某些啮齿动物模型中也观察到了类似的变化。因此，除了心理社会因素外，身体体重调节的固有年龄依赖性改变可能也是导致老年人肥胖和体重减轻的原因。

在这种情况下，脂肪组织-下丘脑轴中的神经肽在能量稳态中起着关键作用，并成为药物研究（包括抗肥胖药物开发）的有希望的目标（Kmie?等人，2013年；Pétervári等人，2011a，2011b；Scarpace和Tümer，2001年；Székely等人，2016年）。外周组织（如脂肪组织、胃、胰腺）向下丘脑回路（主要是弓状核ARC）提供内分泌和营养相关信号，ARC整合这些信号以协调能量摄入（食欲/饱腹感）、脂肪组织中的能量储存、脂肪分解以及总体能量消耗（Timper和Brüning，2017年）。在下丘脑介质中，神经肽Y（NPY）是一种关键的合成代谢肽，它通过刺激食欲（促食效应）来增加能量摄入，并通过降低能量消耗（降低新陈代谢效应）来对抗下丘脑系统的分解代谢效应（Billington和Levine，1992年；Woods和Seeley，2000年）。合成代谢和分解代谢介质的活性及其平衡会随年龄非线性变化，这可能导致下丘脑NPY活性的两相变化：某些动物研究表明NPY在中年时期增加，可能促进与年龄相关的肥胖；而老年时的下降则可能与衰老引起的厌食症和肌肉减少有关（Eitmann等人，2024年；Kmie?等人，2013年；Pétervári等人，2011a，2011b；Székely等人，2016年）。本文总结了关于NPY对能量稳态影响随年龄变化的现有证据。除了在能量稳态中的作用外，下丘脑NPY还 beneficially 调节应激韧性、抑郁样症状、疼痛、神经炎症、癫痫发作和神经退行性过程，使其成为一个有吸引力的药物靶点（Zhang等人，2021年）。然而，大多数证据来自年轻受试者的研究，尽管肽信号传导以及对外周给予的NPY的反应确实会随年龄变化（Lambert等人，1999年）。因此，下丘脑NPY系统的年龄相关变化也可能影响这些中枢功能，应考虑NPY反应性的年龄依赖性。

**2. NPY对年轻人能量稳态的影响**
**2.1. 下丘脑NPY在能量稳态调节中的作用**
在弓状核ARC中，NPY是一种由36个氨基酸组成的肽，是哺乳动物中最强的促食神经递质之一，与Agouti相关肽（AgRP）共同作用，对能量不足的反应起着关键作用（Adrian等人，1983年；Mercer等人，2011年；Székely等人，2005年）。饥饿会提高ARC中前NPY/NPY mRNA的表达，这种效应在长时间食物剥夺期间更加明显（Schwartz等人，1993年；Marks等人，1992年）。下丘脑NPY通过增加能量摄入和减少能量消耗以及棕色脂肪组织（BAT）的产热来促进能量保存（Zhang等人，2014年）。NPY的这些促食和降低新陈代谢效应是通过其对下丘脑二级神经元的作用实现的，主要通过其Y1和Y5受体（Y1R和Y5R）介导（Nguyen等人，2012年；Shi等人，2017年）。ARC产生的NPY通过PVN中的Y1R阳性神经元抑制交感神经系统的激活，从而降低儿茶酚胺的张力、BAT的产热和UCP1蛋白的表达（Shi等人，2013年）。中枢NPY作为交感神经系统（SNS）的神经调节剂，不仅调节BAT的产热，还调节白色脂肪组织（WAT）的脂肪生成，从而促进脂肪储存。腹腔内注射NPY可上调参与WAT脂肪生成的基因，同时抑制骨骼肌中的脂肪分解基因（Su等人，2016年）。此外，下丘脑NPY还抑制SNS的输出并抑制WAT中的脂肪分解途径（Zhang等人，2014年）。这种综合的合成代谢效应表明，长期中枢NPY暴露可以通过促食和减少产热相结合的方式诱导肥胖（Baran等人，2002年）。相反，pro-opiomelanocortin（POMC）神经元可以抑制NPY/AgRP阳性ARC神经元（Mounien等人，2005年），构成了下丘脑网络的分解代谢成分：黑皮质素通过抑制食物摄入和增加能量消耗来减轻体重，同时抑制NPY引起的促食作用（Jackson和Ahima，2006年；Murphy等人，1998年；Székely等人，2016年）。在ARC肽系统的外周调节剂中，来自脂肪细胞的激素瘦素抑制NPY神经元并激活黑皮质素系统，而主要在空腹状态下产生的胃饥饿素则产生相反的效果（Székely等人，2016年）。

NPY不仅表达在ARC中，还表达在腹内侧下丘脑核（DMH）的神经元中，其调节不受瘦素的影响（Bi等人，2003年）。它在能量平衡中的重要性在于，在能量需求增加的动物模型中，DMH中的NPY表达升高；在几种肥胖啮齿动物模型中也报告了NPY的诱导或过表达（De Souza等人，2022年）。内源性DMH NPY似乎可以持续抑制交感神经系统向脂肪组织的输出，因为其敲低会导致腹股沟WAT的棕色化、增加腹股沟脂肪和肩胛间BAT的UCP1表达，并增强产热和能量消耗。DMH中NPY的敲低还减少了饲料喂养大鼠的脂肪量，并减轻了高脂饮食引起的促食和肥胖（Chao等人，2011年）。

**2.2. 性别差异**
下丘脑对体重和能量稳态的调节表现出明显的性别差异，导致对代谢挑战的性别特异性反应。大多数证据来自年轻成年动物的研究。例如，雄性小鼠在食物限制期间比雌性失去更多的体重和瘦体重，并在重新喂食后恢复更多的脂肪量，同时表现出较低的能量消耗。相比之下，雌性小鼠似乎更能抵抗饮食引起的肥胖及其相关的代谢紊乱（de Souza等人，2022年）。同样，雌性Wistar大鼠不会发展出与年龄相关的肥胖，而是在整个生命周期中保持相对稳定的低体重（Tenk等人，2016年）。此外，雌性大鼠不会经历类似人类的绝经，因为该物种的生殖衰老以中等至高的雌二醇水平为特征，而不是雌激素耗竭（Koebele和Bimonte-Nelson，2016年）。这些性别差异很可能部分由性别类固醇信号介导。雌激素受体α在参与代谢控制的下丘脑核中广泛表达（Mauvais-Jarvis等人，2013年），雌激素可能通过刺激Pomc mRNA表达和抑制下丘脑NPy mRNA表达来发挥促食效应（Pelletier等人，2007年）。此外，对激素和分子信号的响应本身也存在性别差异。尽管报告显示雄性大鼠的下丘脑瘦素受体mRNA水平高于雌性（Clegg等人，2006年），但雄性小鼠对瘦素的敏感性低于雌性（de Souza等人，2022年）。同样，雌性小鼠在饮食引起的肥胖反应中表现出下丘脑Pomc mRNA表达的代偿性增加（de Souza等人，2022年）。

啮齿动物研究还提供了下丘脑NPY肽水平、NPy基因表达和NPY系统反应性的性别差异的明确证据，而相应的人类证据仍然有限且不够确凿。例如，在Alkemade等人（2012年）的研究中，下丘脑漏斗部的NPY表达与体重指数（BMI）相关，但没有发现与年龄或性别的显著关联。在基础、无压力条件下，大多数动物研究表明，几个脑区的NPy表达在雌性中低于雄性（Nahvi和Sabban，2020年）。在完整的年轻Sprague-Dawley大鼠中，雌性的NPY肽水平在中间隆起处显著低于雄性，而在ARC或腹内侧核（VMH）中没有发现明显的性别差异（Sahu等人，1992年）。在基因表达水平上，Urban等人（1993年）发现弓状核NPy表达总体上没有性别差异，但在弓状核的尾部端存在显著的区域差异，雄性的NPy mRNA含细胞显著多于雌性。值得注意的是，弓状核NPY肽浓度也受到性腺类固醇的调节（Sahu等人，1992年；Urban等人，1993年）。额外证据表明，下丘脑NPY/POMC调节的性别差异也扩展到这些系统与脂肪的关系。在年轻小鼠中，雄性和雌性在弓状核NPy和Pomc的表达水平以及体脂量上存在差异，但在标准化神经肽表达与脂肪量之间的相关性上没有差异；弓状核NPy mRNA与体脂含量呈负相关，而Pomc呈正相关（Weide等人，2003年）。高脂喂养也会引起NPY信号的性别差异。在雄性小鼠中，高脂饮食导致的体重增加比雌性更明显，并显著降低了DMH和VMH中的Y1R基因表达，可能是作为一种补偿性下调；而在雌性中则没有观察到这种效应（Zammaretti等人，2007年）。相反，内源性Y2信号在雌性下丘脑NPY神经元中似乎具有更强的抗肥胖作用。从NPY神经元中特异性删除Y2R会降低弓状核（ARC）的Npy mRNA水平，增加Pomc mRNA水平，并在雌性小鼠中增加体脂含量，而在雄性小鼠中则没有这种效应，这表明自受体介导的Y2信号通路通常能够抑制脂肪积累，尤其是在雌性中（Shi等人，2010年）。性别差异在肥胖症中也存在，它影响弓状核NPY和POMC神经元及其向腹侧下丘脑核（PVN）的投射，从而导致肥胖引起的交感神经兴奋的性别差异。在肥胖的雄性大鼠中，PVN对NPY的抑制反应被消除，而POMC对PVN的输入增强，这可能是由于胰岛素增加了弓状核POMC神经元的信号传导。相比之下，在肥胖的雌性大鼠中，NPY介导的抑制反应得以保持，且不受胰岛素影响，而POMC对胰岛素的敏感性可能降低（Shi等人，2020年）。尽管对这些性别差异的认识日益增加，但实验研究长期以来主要以雄性动物为主。这种不平衡很显著，因为女性更容易受到多种与压力相关的疾病的影响，包括创伤后应激障碍、抑郁症、神经性厌食症和焦虑症。因此，在临床前和临床研究中，性别差异的重要性变得越来越明显，特别是因为以男性为中心的研究设计历史上鼓励将结果外推到两种性别，有时会对治疗效果和安全性产生问题（Morselli等人，2016年）。

3. 中年人群和肥胖症中的下丘脑NPY
“中年”并不意味着个体已经达到物种平均寿命的一半；相反，它指的是一个发育后的生命阶段，在这个阶段，与年龄相关的结构和功能变化已经开始出现，包括体重和体成分的代谢改变，而明显的虚弱和晚年表型尚未占主导地位（Jackson等人，2017年）。在人类中，体重通常从成年早期开始增加，到中年达到峰值，然后在老年逐渐下降。根据当前的人类预期寿命和实验室啮齿动物的平均寿命，不同物种的体重峰值出现在大致相似的生命阶段。在自由采食的实验室啮齿动物中，这一峰值通常出现在18-24个月大时，而在寿命较长的鼠株中则倾向于在24-32个月大时出现（Pappas和Nagy，2019年）。因此，小鼠通常在3-6个月大时被归类为成熟成年期，10-14个月大时为中年期，18-24个月大时为老年期，而在大鼠中，老年期通常开始得稍晚一些，根据品种不同可能在20-24个月之后（Jackson等人，2017年）。这些年龄段分别对应于人类的20-39岁、40-64岁和65岁以上。

与年龄相关的肥胖是依赖于品种的，因为衰老影响的不只是一个途径，而是一系列调控能量平衡和脂肪组织重塑的过程。不同品种在产热能力（包括棕色脂肪组织（BAT）活性、白色脂肪组织（WAT）褐变和线粒体效率）、自发活动、脂肪组织的可扩张性、炎症状态、内分泌敏感性（中枢瘦素和胰岛素抵抗的发展变化、交感神经张力以及奖赏驱动的进食行为）以及对环境因素的敏感性方面存在差异（Bartke等人，2021年；K?nig等人，2020年；Von Bank等人，2021年；Obradovic等人，2021年）。此外，饮食组成、饲养温度、笼子密度、微生物组、供应商和亚品种都可以影响特定品种是否会出现与年龄相关的肥胖（Bastías-Pérez等人，2020年）。因此，衰老在某些品种中会导致逐渐增加的体脂含量，而在其他品种中则会导致体成分改变但不表现出明显的肥胖（Pappas和Nagy，2019年）。

3.1. 无中年肥胖的动物模型中的下丘脑NPY活性
关于中年人群和与年龄相关的肥胖中的下丘脑NPY活性的现有数据有限，并且似乎依赖于物种，因为并非所有动物模型都表现出类似人类的中年肥胖表型（表1）。中年期的棕色挪威（BN）雄性大鼠仅显示出轻微且缓慢的脂肪质量增加，主要表现为外周（而不是内脏）脂肪积累（Wolden-Hanson等人，1999年）。由于瘦素主要来自皮下脂肪组织而非内脏脂肪组织，并且皮下脂肪库中的瘦素分泌率和基因表达显著更高（Van Harmelen等人，1998年），因此这种鼠株中的皮下脂肪积累可能保持了瘦素对NPY的抑制作用，因此NPY的效果没有增加。在13个月大的中年BN雄性大鼠中，中枢NPY注射引起的食物摄入反应与3个月大的年轻大鼠相当（Wolden-Hanson等人，2004年）。实际上，到24小时时，NPY的效果在中年大鼠中不再显著，但在年轻大鼠中仍然存在（Wolden-Hanson等人，2004年）。12个月大的中度肥胖BN大鼠的ARC中的prepro-Npy mRNA水平明显低于3个月大的年轻大鼠（Gruenewald等人，1996年），表明瘦素的抑制作用依然存在。其他研究者报告称，11个月大的雄性Wistar大鼠也没有表现出特征性的中年肥胖，即使在大脑室内注射相同剂量NPY的情况下，其食物摄入量也没有显著增加，而在4个月大的年轻大鼠中这一剂量是有效的（Akimoto-Takano等人，2005年）。

表1. 关于中年啮齿动物模型中下丘脑NPY在代谢失调中的作用的证据，无论是否具有与年龄相关的肥胖或早发性肥胖

| 研究 | 动物模型 | 主要发现 |
| ---- | ---- | ---- |
| 无中年肥胖的动物模型 | | |
| Akimoto-Takano等人，2005 | Wistar大鼠：11个月对比4个月 | NPY对食物摄入的影响增加 |
| Eitmann等人，2024 | Wistar大鼠：6个月对比3个月 | ARC中的Npy基因表达降低；NPY对产热和体重的效果降低 |
| Gruenewald等人，1996 | 棕色挪威大鼠：12个月对比3个月 | ARC中的prepro-Npy mRNA降低 |
| Wolden-Hanson等人，2004 | 棕色挪威大鼠：13个月对比3个月 | NPY对食物摄入的效果降低 |

| 显示正常饮食下水年肥胖的动物模型 | | |
| Arens等人，2003 | 129/Sv × C57BL/6J小鼠：9个月对比1-2个月 | 体脂对ARC中Npy表达的反馈减弱 |
| Eitmann等人，2024 | Wistar大鼠：12个月对比6个月 | ARC中的NPY肽含量增加；NPY对食物摄入和产热的效果增加 |
| Park等人，2014 | 129S-NpytmRpa/J小鼠：6个月NYP-/-对比NPY+/+ | 无与年龄相关的体重增加和体脂积累 |

| 显示早发性肥胖的动物模型 | | |
| Beck等人，1993 | 1个月大的肥胖Zucker大鼠对比瘦鼠 | ARC中的NPY肽含量增加 |
| Chua Jr等人，1991 | 2-3个月大的db/db C57BL/KsJ小鼠对比瘦鼠 | 下丘脑中的NPY mRNA表达增加 |
| Keen Rhinehart等人，2004 | 2个月大的肥胖Koletsky大鼠对比瘦鼠 | 下丘脑中的NPY肽含量和mRNA表达增加 |

最近发表的一项研究调查了不同品系雄性Wistar大鼠从年轻成年到老年的多个生命阶段中NPY活性的年龄相关动态（Eitmann等人，2024年），这些大鼠表现出类似人类的年龄依赖性肥胖、内脏脂肪积累，随后出现体重减轻和肌肉萎缩（Eitmann等人，2024年；Tekus等人，2018年）。该研究报道了内源性NPY活性和中枢（大脑室内）NPY注射或长期（7天）输注的合成代谢效应在衰老过程中的非线性变化（Eitmann等人，2024年）。虽然年轻的（3个月大的）瘦鼠显示出高NPY表达和强烈的肽效应，其快速的体重增加可能是由于低水平的瘦素和ARC中瘦素介导的抑制作用减弱。早期中年（6个月大）的大鼠表现出ARC中的NPY基因表达减少和对外源性NPY的合成代谢反应减弱，包括代谢率和产热的抑制作用减弱，从而导致体重增加不太明显（Eitmann等人，2024年）。早期中年大鼠中内源性NPY活性的下降可能是由于肥胖相关的超瘦素血症以及瘦素在下丘脑中的抑制作用仍然存在。在这种类型的动物中，瘦素的中枢效应已经得到了证实（Pétervári等人，2014年）。NPY活性的降低也可能部分是由于ARC中的NPY神经元上的Y2自身受体抑制了内源性NPY的释放（Zhang等人，2014年）。Y2R的这种抑制作用以及NPY神经元中内源性Y2信号传导的抗肥胖作用得到了支持，因为小鼠中下丘脑NPY神经元特异性Y2R的删除会增加ARC中的Npy mRNA并降低Pomc mRNA，表明自受体介导的负反馈作用丧失（Shi等人，2010年）。外源性NPY的代谢抑制作用减弱可能是因为二级神经元上的Y1-Y5受体下调。然而，这些机制仍有待未来的研究来确认。尽管抑制NPY活性减缓了6个月大大鼠的体重增加，但该品种后来仍出现了进一步的脂肪积累和肥胖（Eitmann等人，2024年）。

3.2. 正常饮食下中年肥胖中的下丘脑NPY活性
在与发展与年龄相关的肥胖过程中，瘦素调节的NPY–黑色素皮质素系统经历了特征性的动态变化。与年龄相关的肥胖可能是由于瘦素–黑色素皮质素分解代谢张力受损与相对主导的食欲促进性NPY信号传导之间的不平衡所致。人类和实验动物的数据均表明，随着脂肪组织质量的增加，循环中的瘦素水平上升；然而，随着时间的推移，会导致瘦素抵抗，从而形成促进进一步体重增加的恶性循环（Jackson和Ahima，2006年）。在自由采食的中年肥胖群体中，动物研究表明下丘脑黑色素皮质素系统的活性同时下降（Füredi等人，2018年）。与年轻（1-2个月大）的小鼠相比，其中ARC中的Npy表达减少而Pomc表达随着体脂含量的增加而增加，中年（9个月大）的小鼠表现出来自体脂的反馈减弱（Arens等人，2003年）。基于此，可以推测中年（瘦素抵抗）群体中的NPY活性会增加。因此，一项关于雄性Wistar大鼠多个生命阶段中NPY活性动态的最新研究发现，在自由采食的老年（12个月大）Wistar大鼠中，逐渐增加的肥胖与ARC中的NPY肽含量较高有关。这伴随着中枢NPY输注的食欲增强和代谢抑制作用增强，可能进一步促进了内脏脂肪积累（Eitmann等人，2024年）。这一现象可能还得到了NPY诱导的交感神经抑制会抑制脂肪分解并促进WAT中的脂肪生成的进一步支持（Zhang等人，2014年）。此外，NPY会改变燃料利用方式，优先利用碳水化合物以保存脂肪储备（Su等人，2016年）。在这些12个月大的动物中，对外源性瘦素的反应显著减弱（Pétervári等人，2014年；Rostás等人，2016年），并且黑色素皮质素的活性/效应也降低（Füredi等人，2018年；Pétervári等人，2010年；Pétervári等人，2011a，Pétervári等人，2011b；Rostás等人，2015年）。由于瘦素抵抗和黑色素皮质素介导的抑制作用减弱，NPy基因表达并未随年龄进一步下降，而肽水平和合成代谢响应甚至达到了与其他年龄组相比的最大值。这些NPY的功能只有在脂肪积累达到临界水平后，即在老年群体中才开始下降（Eitmann等人，2024年）。这一现象的机制尚未澄清。一种可能的解释是消除作用的减少，这可以解释高肽含量的现象。NPY反应性的增加可能源于NPY受体的上调或过度敏感，但尚未在中年肥胖动物中进行研究。12个月大的Wistar大鼠中NPY的合成代谢效应和肽含量的增加出现在与年龄相关的脂肪积累峰值（约18个月大）之前。因此，这种NPY的变化可能加速并放大了与年龄相关的体重增加——主要是通过增强脂肪积累（图2）。这些发现得到了进一步的支持，即NPY敲除的雄性小鼠没有出现由衰老引起的体重增加和肥胖（Park等人，2014年）。

图2. 瘦素–下丘脑NPY–黑色素皮质素轴在年龄相关肥胖中的作用。

3.3. 早发性肥胖动物模型中的下丘脑NPY活性
饮食诱导的早发性肥胖已被证明会加速生物老化过程，并促进中枢瘦素抵抗的早期发展，特别是在下丘脑信号通路水平上（Barton等人，2021年；de Git和Adan，2015年；Salvestrini等人，2019年）。与自由采食的中年大鼠（Eitmann等人，2024年）类似，高脂饮食诱导的肥胖年轻雄性Wistar大鼠也表现出瘦素抵抗，并对外源性NPY输注的敏感性增加（Van den Heuvel等人，2014年）。具有受损瘦素信号传导的动物模型（例如，Zucker大鼠、Koletsky大鼠、db/db小鼠）同样表现出下丘脑NPY的上调，这导致了它们食欲亢进和体重过度增加（Beck, 2006; Beck et al., 1993; Chua Jr et al., 1991; Keen Rhinehart et al., 2004）。另一方面，长期热量限制可以防止大鼠因衰老而产生的中枢瘦素抵抗（Fernández-Galaz et al., 2002），降低循环中的瘦素水平，并导致下丘脑NPY的补偿性上调。此外，通过中枢瘦素输注或重新喂食增加的中心瘦素活性可以逆转食物限制引起的ARC中NPy基因表达的增加，表明即使在热量限制的情况下，改善瘦素信号传导也可以恢复对NPY的抑制（Komatsu et al., 2006; Sucajtys-Szulc et al., 2009）。关于绝经后女性的人类观察结果也与肥胖中年动物的发现一致。绝经后女性的特点是脂肪量增加，而绝经转变与体重增加的倾向更大（Greendale et al., 2019）。一项原位杂交研究报道，绝经后女性的NPY mRNA水平较高，每个NPY神经元的放射自显影颗粒数量也更多（Escobar et al., 2004）。此外，NPY mRNA水平与年龄正相关，并且与之前在同一受试者中量化的POMC神经元数量成反比（Escobar et al., 2004）。使用未切除卵巢和切除卵巢的猴子进行的研究表明，单纯的卵巢功能衰竭不太可能解释老年女性NPY基因表达的增加。此外，在中年女性大鼠中发现了与年龄相关的Pomc mRNA表达细胞数量的下降，这与生殖状态无关（Lloyd et al., 1991）。因此，这些数据表明女性的衰老与下丘脑NPy基因表达增加有关，并暗示在其他物种中描述的NPY和POMC神经元之间的功能关系在人类中也存在。尽管在能量负平衡时NPY通常会上调，但在肥胖的绝经后女性中下丘脑NPY表达的增加并不一定矛盾，因为慢性肥胖和衰老可能伴随着下丘脑失调和瘦素抵抗，使NPY的调节与正常的脂肪量稳态关系脱节（Escobar et al., 2004; Obradovic et al., 2021）。人类和动物的研究表明，与年轻个体相比，老年人的中枢NPY产生及其促进食欲的作用会下降，从而导致与年龄相关的食欲减退和体重减轻（Kmie? et al., 2013）。多项啮齿动物研究表明，尽管在生命晚期阶段能量负平衡可能会上调而非抑制NPY系统，但下丘脑NPY活性随年龄增长而下降。在老年（24至30个月大）的F-344×BN雄性大鼠的下丘脑中，基础和禁食诱导的NPy基因表达均低于年轻的6个月大动物（Scarpace和Tümer, 2001; Shek和Scarpace, 2000）。在老年（24个月大）的雄性BN大鼠的ARC中 également观察到了类似的结果（Gruenewald et al., 1996）。Sprague–Dawley雄性大鼠的ARC中的NPY肽含量、体外NPY释放以及PVN神经末梢中的NPY免疫反应性也随年龄下降（Sahu et al., 1988; Pich et al., 1992），Wistar雄性大鼠的下丘脑NPY肽水平也是如此（Kowalski et al., 1992）。当比较年轻成年（3-4个月大）和老年（24-26个月大）动物时，这些变化尤为明显，表明下丘脑NPY的合成能力随年龄增长而下降。在老年（24个月大）的BN雄性大鼠中，NPy mRNA的年龄相关缺乏和禁食诱导的NPy基因表达减弱与禁食后无法完全恢复体重有关（Gruenewald et al., 1996）。虽然一项C57BL小鼠的研究报告称老年（25个月大）动物仍对NPY的食欲刺激反应敏感（Morley et al., 1987），但大鼠的研究表明了一种不同的模式。与年轻（4-8个月大）大鼠相比，非常老的（27-33个月大）大鼠对脑室内NPY注射的食欲亢进反应减弱，尤其是在存在与年龄相关的食欲减退或甚至终末期体重减轻的情况下（Akimoto-Takano et al., 2005; Blanton et al., 2001; Wolden-Hanson et al., 2004）。有趣的是，早期研究显示，在与年龄相关的食欲减退/体重减轻出现之前，即使是在达到与年龄相关的脂肪量峰值的动物中，已经可以检测到NPY的下调。例如，在超瘦素血症的24个月大雄性F-344×BN大鼠中，基础和禁食诱导的下丘脑NPy基因表达已经减少，尽管这些动物是肥胖且对瘦素具有抵抗性的。这些动物对外源性瘦素的中央反应减弱，瘦素无法下调NPy mRNA，与年轻的3个月大大鼠不同，它们没有表现出血清瘦素和下丘脑NPy mRNA之间的预期负相关（Scarpace和Tümer, 2001; Shek和Scarpace, 2000）。同样，在同样代表晚年体重减轻/食欲减退前期阶段的24个月大雄性Sprague–Dawley大鼠中，也报告了PVN神经末梢中的NPY免疫反应性减弱以及NPY注射引起的进食反应减弱（Pich et al., 1992）。一致地，在18个月大的雄性Wistar大鼠中也描述了下丘脑NPY水平的下降（Kowalski et al., 1992）。在最近的一项研究中（Eitmann et al., 2024），使用了一个表现出明显中年脂肪量以及晚年食欲减退、体重减轻和肌肉减少的Wistar大鼠模型，观察到NPY活性随年龄的两个阶段变化。作者发现，在中年（12个月大）大鼠的NPY活性峰值之后，完整大鼠的ARC神经纤维中的NPY的合成作用——即促进食欲和降低新陈代谢的作用——以及NPY免疫信号已经在18个月大的动物中开始下降，这些动物具有最高的体脂。因此，这种下降先于最老（24个月大）组中出现的与年龄相关的食欲减退和体重减轻（Eitmann et al., 2024），在这组中肌肉质量和肌肉力量也类似人类的衰老性肌肉减少而减少。这些发现表明，NPY活性和效力的年龄相关下降可能是导致与年龄相关的食欲减退和从中年易肥胖向晚年分解代谢脆弱性转变的因果因素之一。由于自噬功能障碍是衰老的一个核心特征，NPY水平的年龄相关性下降可能与下丘脑自噬减少和能量稳态失调有关，这可能促进了与衰老相关的代谢紊乱（Aveleira等人，2015）。因此，增强NPY对这些过程积极影响的干预措施作为延缓与衰老相关的功能衰退的潜在策略是值得关注的。过度表达NPY的转基因大鼠的寿命延长可以归因于NPY对交感神经过度兴奋的保护作用（Michalkiewicz等人，2003）。在早衰的实验模型（Zmpste24-KO小鼠）中，下丘脑中的NPY水平显著低于同龄对照组，恢复下丘脑中的NPY水平可以改善小鼠的早衰表型（Ferreira-Marques等人，2025）。此外，NPY也被认为是一种介导热量限制带来的有益抗衰老效应的因子（Botelho和Cavadas，2015）。在Npy null小鼠中，终生饮食限制导致的寿命延长效应显著减弱（Chiba等人，2014）。NPY的有益作用可能与细胞保护机制——包括应激反应和抗炎途径——以及在雄性小鼠中通过拮抗交感β3-肾上腺素能信号来限制激素敏感的脂肪分解有关（Shimokawa，2023）。因此，NPY可以被解释为一个条件依赖的调节因子，而不仅仅是一个普遍促进食欲的肽。在自由进食条件下，与年龄相关的NPY信号增强可能首先导致肥胖，随后NPY信号的下降可能导致老年时期的厌食和肌少症（Eitmann等人，2024；Kmie?等人，2013）。相比之下，在热量限制或实验性恢复下丘脑NPY信号后，可能会诱导出支持恢复力和健康衰老的适应性细胞保护程序（Chiba等人，2014；Ferreira-Marques等人，2025；Shimokawa，2023）。

5.2. 下丘脑NPY系统作为药物靶点
临床前证据一致认为下丘脑NPY是一种强效的合成代谢信号。因此，下丘脑NPY可以作为对抗衰老引起的厌食的潜在作用点（Botelho和Cavadas，2015）。相反，通过Y1/Y5拮抗来抑制NPY通路可能是治疗肥胖的合理药物靶点（Yulyaningsih等人，2011）。ARC中的Y2R主要作为一个抑制性自身受体，调节内源性NPY的产生（Parker和Herzog，1999；Zhang等人，2014），并与饱腹感信号传导相关。因此，激活Y2R被认为是一种补充性的抗肥胖方法（Yulyaningsih等人，2011）。表达于外侧和腹内侧下丘脑的Y4R也传递饱腹感，主要是对胰腺多肽的反应，但其对内源性NPY的亲和力相对较低（Sainsbury等人，2010）。
临床前研究支持受体特异性的治疗逻辑。在大鼠中，Y1R的激活促进了体重增加、脂肪积累和脂肪氧化减少，而没有明显的暴饮暴食（Henry等人，2005）。药理学上的Y1R阻断在实验环境中减少了食物摄入量，例如BIBP3226（Kask等人，1998）、LY357897（Hipskind等人，1997）和1229 U91（Kanatani等人，1996）。针对Y5R同样在饮食引起的肥胖模型中显示出疗效：中枢给予的Y5拮抗剂（S-234462、S-2367）减少了高脂饮食引起的肥胖小鼠的食物摄入量和体重（Fukasaka等人，2018）。临床转化的结果各不相同。一种双Y2/Y4受体激动剂TM30338在健康和肥胖成人中单次皮下注射后被认为是安全且耐受性良好的，并且相对于安慰剂减少了食物摄入量。然而，高效的选择性口服活性Y5拮抗剂MK-0557在52周内虽然显示出统计学上的显著减重效果，但在临床上却并不明显，这表明Y5拮抗可能更适合作为联合治疗的一部分，而不是单独使用（Erondu等人，2006）。给药策略是针对下丘脑NPY通路的中心实际考虑因素。鼻内给药被认为是一个有优势的途径——特别是对于基于肽的药物——因为它可以部分绕过血脑屏障，从而减少剂量并降低全身暴露。通常提到两种主要的转运途径：通过鼻黏膜的吸收和通过嗅觉途径的神经元转运（Mathé等人，2020）。另一方面，开发挑战包括NPY的短血浆半衰期、有限的中枢神经系统（CNS）渗透性，以及需要受体特异性策略来最小化不良反应——例如，在利用Y2R/Y5R相关益处的同时避免Y1R介导的血管收缩（Palanivel等人，2026）。除了代谢性疾病外，NPY在神经精神病学领域也有讨论：在抑郁动物模型中报告了下丘脑NPY mRNA/NPY蛋白水平的降低，而在创伤后应激障碍患者的脑脊液（CSF）中观察到较低的NPY浓度（Jiménez Vasquez等人，2000；Sah和Geracioti，2013）。与此一致的是，一项关于鼻内NPY治疗重度抑郁症（Mathé等人，2020）和创伤后应激障碍（Palanivel等人，2026）的随机对照研究报告了症状改善。重要的是，NPY调节的治疗方向可能取决于临床表型。虽然NPY通常被视为促进肥胖的因子，但恢复减弱的NPY信号已被提出作为治疗衰老引起的厌食的潜在策略，不仅是为了支持食欲，也是为了将底物选择转向碳水化合物的使用而非脂肪（Beck，2006；Currie和Coscina，1996；Menéndez等人，1990；Su等人，2016）。在这个框架下，NPY驱动的脂肪分解抑制和脂肪酸释放减少可以减轻衰老骨骼肌中的异位脂质沉积。

最后，安全性和多效性仍然是关键限制因素：NPY及其受体参与心血管调节、免疫功能、骨骼代谢、睡眠和应激反应，并且在多种疾病领域都有讨论（例如，高血压、动脉粥样硬化、情绪障碍和癌症）。因此，针对中枢神经系统的抗肥胖疗法受到了NPY系统广泛生理作用的限制，而且中枢干预可能会伴随神经精神和心血管不良反应，这限制了其长期临床使用（Coulter等人，2018）。此外，NPY在外周代谢组织中也有表达，包括脂肪组织、胰腺和肝脏，支持NPY系统的直接外周代谢作用（Zhang等人，2010）。它的受体也存在于关键的外周代谢器官中，特别是在脂肪组织和胰腺中，表明其在局部调节葡萄糖和能量稳态中的作用（Loh等人，2017）。在这些组织中，脂肪组织在肥胖中似乎最为相关，因为在高脂饮食期间，小鼠的BAT和腹股沟WAT中的Y1R表达增加，而肥胖受试者的皮下脂肪组织也显示出与BMI相关的Y1R表达升高（Yan等人，2021）。相比之下，肝脏中的Y1R mRNA表达非常低，且不受高脂饮食的影响，表明在这种情况下其贡献较小（Zhu等人，2024）。在脂肪组织内，外周NPY似乎通过维持产热脂肪来防止肥胖。NPY促进壁细胞的增殖，这些细胞是BAT和WAT中产热脂肪细胞的前体（Zhu等人，2024）。在饮食引起的肥胖中，NPY阳性的交感轴突的神经病变伴随着壁细胞的耗竭，同样的表型也可以通过交感NPY的消融来再现。交感NPY缺乏会耗尽壁细胞，使BAT变白，降低产热能力，减少能量消耗，并增加肥胖的易感性，而不增加食物摄入量（Zhu等人，2024）。因此，作用于NPY系统的中枢神经系统药物可能会产生全身性的不良反应，包括葡萄糖和脂质稳态、产热、血压和心率、内分泌功能以及情绪/焦虑相关行为（Zhang等人，2011）。因此，最小化脱靶和系统级不良反应需要成为NPY导向疗法的核心设计目标（Hofmann等人，2019）。此外，潜在的与年龄相关的药动学变化可能会改变治疗疗效和安全性，使得通用干预措施的设计复杂化。然而，尚未系统地研究NPY靶向干预对不同年龄段的反应性。大多数临床前研究都是调查年轻成年动物（Currie和Coscina，1996；Fukasaka等人，2018；Henry等人，2005；Hipskind等人，1997；Jiménez Vasquez等人，2000；Kanatani等人，1996；Kask等人，1998；Su等人，2016），而不是在同一设计中直接比较不同年龄组。同样，现有的人类研究也没有具体评估治疗反应的年龄依赖性（Erondu等人，2006；Mathé等人，2020；Sah和Geracioti，2013），这使得难以确定治疗效果是否随年龄而有所不同。鉴于已知的NPY信号和代谢调节的年龄相关变化，这仍然是一个关键的转化科学缺口。

6. 未来展望
未来的研究应该关注下丘脑NPY系统的动态，特别是其随年龄变化的能量平衡调节。现有证据表明NPY活性可能在中年时期促进脂肪积累，但随后与衰老引起的厌食和肌少症相关而下降；然而，这种转变背后的机制尚未完全理解。特别是，明确年龄相关的瘦素敏感性、黑色素皮质素张力、受体表达、受体信号效率、肽释放和肽清除的变化如何相互作用，以塑造不同生命阶段的NPY反应性将是重要的。因此，使用多个年龄组的比较研究将在区分真正的衰老效应与品系、性别和肥胖相关混淆因素方面起到关键作用。
另一个主要优先事项是提高实验模型的转化相关性。目前的大部分知识来自年轻雄性啮齿动物，尽管体重调节和下丘脑肽信号受性别、生殖状态、脂肪量和品系的强烈影响。未来的研究应系统地纳入雌性动物，尽可能模拟绝经转变，并结合身体组成的纵向表型与食物摄入、产热、交感输出和骨骼肌变化的功能分析。这种综合方法可能有助于确定NPY信号的相关减弱是否仅仅是伴随衰老，还是促成了从中年肥胖到晚年分解代谢脆弱性的转变。
人类研究也需要大幅扩展。目前，关于衰老人类下丘脑NPY活性的直接证据有限，而外周或脑脊液中的NPY测量不能被视为下丘脑功能的可靠替代指标。未来的临床研究应旨在确定中枢NPY系统活性的生物标志物，理想情况下结合代谢、成像和身体组成参数。在中年和老年人中的纵向研究可以帮助确定NPY相关改变是否预示着向内脏肥胖、衰老引起的厌食或肌少症的转变。这些努力还可能揭示人类是否存在不同的NPY相关表型，这可能支持更精确的治疗分层。
从治疗的角度来看，NPY信号的年龄依赖性表明不能采用统一的药物策略。在中年肥胖中，抑制促进食欲的NPY通路可能是有益的，而在老年人中，恢复减弱的NPY活性可能对保持食欲、能量平衡和可能的肌肉完整性更为重要。因此，未来的临床前和临床试验应明确测试年龄作为疗效和安全性的生物学修饰因素。受体亚型选择性干预、针对中枢神经系统的给药方法和联合疗法可能会特别有价值，但这些方法必须在按年龄分层的设计中进行评估。该领域的一个核心目标将是确定何时NPY信号是适应不良的，应该被抑制，以及何时它变得具有保护作用，应该得到支持。解决这个问题可能大大改善针对年龄相关肥胖和晚年厌食-肌少症综合征的个性化干预的发展。

7. 结论
现有证据表明，下丘脑NPY不仅仅是一个能量稳态的调节因子，而是一个与寿命相关的合成代谢信号，其活性随年龄以非线性方式变化。在年轻成年期，NPY通过其促进食欲和降低代谢的作用支持适应性能量保存。在中年时期，特别是在脂肪积累增加和分解代谢调节受损的情况下，升高的NPY活性可能有助于年龄相关的肥胖。而在老年人中，下丘脑NPY活性的下降和对NPY反应性的降低可能参与衰老引起的厌食、体重减轻和肌少症的发展。因此，NPY信号随年龄的转变可能有助于解释从中年肥胖到晚年分解代谢脆弱的过渡。
这些观察支持了一个更广泛的概念，即随年龄变化的脂肪组织-下丘脑轴的合成代谢NPY通路和分解代谢调节因子之间的平衡。重要的是，这种平衡似乎受到性别、脂肪量、瘦素敏感性、黑色素皮质素张力和物种或品系特异性因素的影响，这可能解释了不同研究之间的一些异质性。尽管现有的人类数据仍然有限，但实验结果与部分人类观察结果的相似性表明，下丘脑NPY信号传导随年龄变化的机制可能具有实际应用价值。综合来看，这些研究数据将下丘脑NPY视为与年龄相关的肥胖以及晚年厌食-肌肉减少综合征之间的重要联系。同时，研究结果强烈反对采用一种适用于所有情况的治疗策略。任何针对NPY或其受体的药物干预措施都应考虑NPY系统功能障碍的年龄依赖性：在中年肥胖情况下，抑制NPY信号传导可能更为有效；而在晚年，恢复受损的NPY功能可能更为关键。因此，更好地理解这些与年龄相关的变化有助于更深入地解析生命周期中的体重变化机制，并开发出更具针对性的干预措施。

**作者贡献声明：**
Fanni Pólai：撰写初稿
Blanka Kárász：撰写初稿
Márta Balaskó：撰写、审稿及编辑
Erika Pétervári：撰写、审稿及概念构思

**资金支持：**
本研究得到了匈牙利国家研究、开发与创新基金（项目编号K138452）的支持。该资助机构未参与研究设计、数据解读、手稿撰写或文章发表决策的制定。