通过LP17抑制TREM1可以激活AMPKα-PINK1-parkin依赖性的小胶质细胞线粒体自噬，从而减轻继发性脊髓损伤

《Neuromuscular Disorders》：TREM1 inhibition via LP17 alleviates secondary spinal cord injury by activating AMPKα-PINK1-parkin-dependent microglial mitophagy

　　

夏斌|孙圆芳|刘瑾|林捷钊

成都第七人民医院骨科（成都医学院附属肿瘤医院），中国成都610299

摘要

脊髓损伤（SCI）的特点是原发性机械性创伤和随后的继发性病理级联反应，慢性神经炎症阻碍了神经功能的恢复。小胶质细胞活化、线粒体功能障碍和线粒体自噬是关键的病理机制，而髓系细胞表达的触发受体1（TREM1）在SCI中的作用尚未完全阐明。本研究使用8周大的雌性C57BL/6 J小鼠和BV2小胶质细胞探讨了TREM1的靶向作用及其对SCI中小胶质细胞线粒体自噬的调控作用。小鼠被给予TREM1抑制剂LP17或生理盐水。评估包括行为评估、尼氏染色、免疫荧光染色、Western blot分析和透射电子显微镜观察。我们发现TREM1表达在SCI后3天达到峰值，并特异性地定位于小胶质细胞。LP17抑制了TREM1表达，改善了受伤后4周的Basso小鼠评分和足印参数，减少了尼氏小体的丢失，并下调了脊髓和LPS刺激的BV2细胞中的促炎介质。LP17增强了BV2细胞中的LPS诱导的线粒体自噬，并激活了AMPKα-PINK1-Parkin信号通路。小干扰RNA介导的AMPKα敲低（si-AMPKα）阻断了LP17诱导的线粒体自噬及其抗炎作用。总之，LP17通过AMPKα-PINK1-Parkin依赖的小胶质细胞线粒体自噬途径抑制TREM1，从而缓解了SCI的继发症状，表明TREM1是一个潜在的SCI治疗靶点。

引言

脊髓损伤（SCI）是一种复杂的病理现象，包括原发性和继发性损伤级联反应。原发性损伤是由于机械性创伤导致的局部实质损伤，最终引起细胞坏死/凋亡、血脊液屏障（BSCB）破坏以及炎症的启动[Jaffer et al., 2023; Li et al., 2025; Zhang et al., 2023]。免疫细胞的浸润具有积极作用，包括清除坏死碎片和分泌神经营养因子；然而，过度的免疫细胞浸润可能通过维持促炎环境加剧损伤程度并促进神经退行性过程。这种慢性炎症状态不仅加剧了功能缺陷，还阻碍了神经再生和功能恢复[Hellenbrand et al., 2024; Qian et al., 2022]。因此，调节继发性损伤引起的炎症是治疗SCI的关键策略。

小胶质细胞被广泛认为是组织驻留的巨噬细胞，在协调神经炎症反应中起关键作用[Zhou et al., 2020]。SCI发生后，小胶质细胞迅速聚集在损伤部位并发生强烈活化，随后释放活性氧（ROS）和促炎细胞因子[Liu et al., 2020]。值得注意的是，线粒体功能障碍在小胶质细胞介导的炎症发病机制中起着重要作用。作为细胞的“能量工厂”和“炎症信号中心”，线粒体直接影响小胶质细胞的表型极化和功能特性[Wu et al., 2026]。线粒体损伤可导致ROS过度生成、损伤相关分子模式（DAMPs）的增加以及三磷酸腺苷（ATP）的耗竭，从而触发细胞死亡并维持炎症级联反应[Bordt and Polster, 2014]。

近年来，线粒体自噬成为医学领域的一个重要研究焦点。它涉及选择性自噬降解受损或衰老的线粒体，从而保持细胞稳态并减少可能引发炎性小体激活的ROS生成[Wang et al., 2024]。这表明增强线粒体自噬可能有助于抑制细胞死亡和炎症，最近的研究也证实了这一相关性[Cheng et al., 2024]。因此，清除SCI后的受损线粒体是改善神经炎症和继发性神经病理损伤的关键策略。

髓系细胞表达的触发受体1（TREM1）主要在髓系细胞表面表达，是外周免疫细胞中炎症反应的关键放大器。越来越多的证据表明，TREM1可能在中枢神经系统的炎症性疾病中发挥调节作用[Li et al., 2024; Xu et al., 2019]。然而，TREM1在SCI中的确切作用仍不清楚，至今相关研究较少。先前的研究表明，抑制SCI后的TREM1可以减轻神经炎症和氧化应激；然而，这一现象的潜在机制尚未得到深入阐释[Li et al., 2019]。根据实验结果，TREM1很可能参与了SCI后线粒体相关炎症机制的调节。

因此，本研究旨在探讨TREM1靶向在SCI中的治疗潜力，并分析小胶质细胞线粒体自噬及其相关炎症级联反应的参与。

章节片段

动物和SCI模型

根据我们之前的研究经验，由于生理结构的原因，雄性小鼠在SCI后的死亡率较高。因此，本研究中选择雌性小鼠作为实验对象。从南方医科大学实验动物中心获得了8周大的雌性C57BL/6 J小鼠（体重22-25克）。实验动物被置于受控环境中。

SCI后TREM1的表达特征

首先建立了SCI小鼠模型，并研究了受伤脊髓中TREM1的时间表达谱。我们的结果显示，脊髓中的TREM1表达随时间逐渐升高，在受伤后第3天达到峰值（图1A）。先前的研究表明，TREM1在大脑中的小胶质细胞中表达[Zhao et al., 2025b]。然而，TREM1是否在脊髓中表现出相同的表达模式仍不清楚。

讨论

脊髓损伤主要是由交通事故、高处坠落和运动相关事故等创伤事件引起的，导致残疾和死亡率升高。这对受影响个体造成严重的身体和心理创伤，并给社会带来沉重的经济负担。全球SCI的发病率正在上升，但确定精确的治疗方法仍然具有挑战性[Crispo et al., 2023; Xia et al., 2025a]。在本研究中

结论

本研究系统探讨了TREM1在继发性SCI中的作用和机制。结果显示，SCI后TREM1在小胶质细胞中特异性上调，在受伤后第3天达到峰值。使用其特异性抑制剂LP17靶向抑制TREM1发挥了多种治疗作用：显著改善了SCI小鼠的运动功能恢复（表现为BMS评分提高和足印参数改善），减少了神经元损失（通过增加尼氏小体），并缓解了炎症。

作者贡献

所有作者都参与了研究的概念设计和实施。林捷钊设计了研究。夏斌和孙圆芳进行了研究并撰写了手稿。材料准备、数据收集和分析由林捷钊和孙圆芳完成，刘瑾协助完成了实验。所有作者都审阅了本文的最终版本并给予了批准。

CRediT作者贡献声明

夏斌：研究工作，资金获取。孙圆芳：方法学，研究工作。刘瑾：方法学，研究工作。林捷钊：写作——原始草稿，方法学，研究工作。

发表同意

所有作者均同意发表该手稿。

伦理审批和参与同意

该研究得到了南方医科大学珠江医院伦理委员会的批准。我们确认所有实验均按照规定进行。

资金信息

本研究得到了四川省自然科学基金（2025ZNSFSC0653）和成都市医学研究项目（2025333）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢所有合作者的宝贵意见和辛勤工作。