综述：PACAP及其在多种物种视网膜中的受体

《Neuromuscular Disorders》：PACAP and its receptors in the retina of various species

　　埃迪娜·萨博（Edina Szabo）|多罗蒂娅·莫利托尔（Dorottya Molitor）|巴拉兹斯·梅雷什（Balazs Meresz）|亚历山德拉·瓦奇（Alexandra Vaczy）|塔马什·阿塔兹（Tamas Atlasz）|伊内兹·博斯尼亚克（Inez Bosnyak）|多拉·雷格洛迪（Dora Reglodi）
匈牙利佩奇大学医学院解剖学系HUN REN-PTE PACAP研究小组，佩奇7624

**摘要**
垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）是一种高度保守的神经肽，在中枢和周围神经系统中具有明确的神经保护作用。由于大脑和视网膜之间的发育和功能联系，人们对PACAP及其受体在视网膜中的分布及其潜在的转化医学价值给予了越来越多的关注。本文旨在总结不同脊椎动物物种中PACAP及其受体的存在和分布情况。

跨脊椎动物（包括鱼类、鸟类、啮齿类和灵长类）的比较研究表明，PAC1受体的表达模式具有显著的保守性。PACAP信号传导成分主要定位于视网膜内层，在无长突细胞和双极细胞中频繁表达，在某些物种中也在穆勒胶质细胞中表达。早期胚胎阶段的表达表明PACAP参与视网膜神经发生、分化和突触成熟过程；而成人期的持续表达则说明其参与突触调节、昼夜节律调控和神经元维持。大量来自啮齿类模型的实验证据表明，PACAP在兴奋毒性损伤、缺血损伤、糖尿病性损伤和青光眼损伤模型中具有强大的视网膜保护作用。这些保护作用与促进细胞存活的信号通路调节、减轻炎症反应以及降低细胞凋亡进程有关。重要的是，人类视网膜组织也表现出类似的表达模式，而在人类来源的视网膜细胞中的体外研究也证实了其细胞保护效应。

视网膜PACAP信号通路的进化保守性凸显了其基本的生理重要性，并为基于PACAP的转化医学策略治疗威胁视觉的视网膜疾病提供了支持。

**1. 引言**
垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）是一种在许多物种的视网膜生理和病理过程中起关键作用的神经肽。它于1989年首次从绵羊下丘脑中分离出来，属于血管活性肠肽（VIP）/分泌素/胰高血糖素家族。PACAP自然存在两种主要形式，分别含有27个和38个氨基酸，其中PACAP38在哺乳动物中占主导地位且生物活性更强。不同物种间基因序列的高度保守性（哺乳动物、鸟类和硬骨鱼之间的相似度约为86–92%）突显了其进化意义。PACAP通过三种G蛋白偶联受体发挥作用：PAC1、VPAC1和VPAC2。每种受体具有不同的分布和功能。PAC1受体以高亲和力结合PACAP，主要负责其神经保护和细胞保护效应；而VPAC1和VPAC2对VIP和PACAP的亲和力相似（Atlasz等人，2016；Vaudry等人，2009）。

与其他许多神经肽类似，PACAP具有广泛的组织分布和多种多样的生物效应。它不仅存在于神经系统，也存在于外周器官中（Vaudry等人，2009）。在大脑中，PACAP的作用包括影响突触可塑性、调节神经元发育、参与认知功能、应激反应和激素调节（Faludi等人，2025；Maugeri等人，2026；Shintani等人，2025；Watanabe等人，2016）。PACAP在大脑中最引人注目的作用是其对缺血性脑损伤和神经退行性疾病模型的强大保护作用（Basri等人，2026；Matsumoto等人，2016）。在外周组织中，PACAP参与胃肠道、泌尿生殖系统、心血管系统和呼吸系统的多种生理功能（Koppan等人，2022；Palus等人，2025；Reglodi等人，2018；Vaudry等人，2009）。作为一种普遍的细胞保护肽，PACAP在这些系统中的多种损伤模型中均显示出保护作用，包括心肌病、缺血性组织损伤和炎症模型（Horváth等人，2022；Toth等人，2020；Yang等人，2025）。最近一项关于PACAP在阿尔茨海默病中潜在作用的综述将其称为“神经保护的主要调节因子”（Basri等人，2026）。其保护机制包括抗炎、抗凋亡和抗氧化作用（Cherait等人，2025；Reglodi等人，2011）。

由于PACAP的神经保护和调节作用，它已成为大脑和视网膜研究的重要目标。近年来，人们也开始探索其治疗导致视力丧失的视网膜疾病的潜在应用。数百项实验研究表明该肽在各种退行性和缺血性病变中具有神经保护效果（Bai等人，2025；Basri等人，2026；Cherait等人，2023；Ho等人，2025；Maugeri等人，2026；Reglodi等人，2011）。由于视网膜是从胚胎间脑发育而来的大脑延伸部分，因此在大脑中观察到的神经保护效应在视网膜中也能得到验证。多项研究表明，玻璃体内注射或局部使用PACAP对动物及视网膜疾病（如青光眼、早产儿视网膜病变、兴奋毒性诱导的视网膜损伤、缺血性和糖尿病性视网膜病变）的体外模型有效（Dénes等人，2023；Gábriel等人，2019；Kvarik等人，2021；Li等人，2025；Patko等人，2023；Reglodi等人，2025；Shioda等人，2016）。

缺乏PACAP的动物模型也证实了其视网膜保护作用。这些研究显示，PACAP的缺失会增加因早产、衰老或缺血引起的视网膜损伤风险（Kovács-Valasek等人，2017；Kvarik等人，2021；Szabadfi等人，2012a）。在视网膜中，PACAP及其受体（PAC1、VPAC1、VPAC2）在不同发育阶段和特定视网膜层中表达，表明它们影响视网膜细胞的分化和功能（Lakk等人，2012）。PACAP及其受体在视网膜中的广泛存在及其内源性效应表明，该肽参与视觉处理、视网膜发育和修复以及昼夜节律调节（Atlasz等人，2016；Hannibal等人，2006；Hannibal等人，2014；Vereczki等人，2006）。了解这些作用是否也存在于人类中具有重要的转化医学意义。尽管多项体外研究表明PACAP在人类视网膜细胞培养物中具有保护效应，但在体内条件下的应用仍需进一步验证（D'Amico等人，2023；Fabian等人，2019；Maugeri等人，2017a；Maugeri等人，2017b）。

PACAP在视网膜细胞和视网膜切片中的保护作用已得到证实。在模拟糖尿病的高葡萄糖浓度条件下，100 nM浓度的PACAP能够抑制caspase-3和血管内皮生长因子（VEGF）的水平（Amato等人，2016）。这些数据预示PACAP作为人类视网膜保护剂的潜力。当证明PACAP可以通过眼药水形式到达视网膜并发挥保护作用时，相关研究取得了突破性进展（Li等人，2025；Patko等人，2023；Szabo等人，2021；Werling等人，2016；Werling等人，2017）。尽管已有许多有希望的数据，但这一潜在临床应用仍需进行人体试验验证（Cherait等人，2025）。

脊椎动物的视网膜由十层组成，分别是视网膜色素上皮（RPE）、感光细胞层（PR）、外限膜（OLM）、外核层（ONL）、外丛状层（OPL）、内核层（INL）、内丛状层（IPL）、神经节细胞层（GCL）、神经纤维层（NFL）和内限膜（ILM）（图1）。

**图1. 脊椎动物视网膜十层及其细胞成分的示意图（作者绘制）**（缩写：ILM：内限膜；NFL：神经纤维层；GCL：神经节细胞层；IPL：内丛状层；ONL：外核层；OLM：外限膜；PR：感光细胞层；RPE：视网膜色素上皮）。

本研究旨在总结不同物种中PACAP及其受体的存在和分布情况及其主要作用，并将这些发现与现有的人类数据进行分析。受体分布的相似性可能为动物研究中的视网膜保护效应提供转化医学依据，而差异则可能反映了该肽在生理功能上的进化差异。本研究的数据来自公开文献数据库中关于不同物种PACAP和视网膜的所有相关文献，并汇总于表1中。PACAP及其受体在物种间的比较分布

**物种/年龄** | **结构** | **PACAP或受体/方法** | **参考文献**
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| 鲸鱼 | 咽部发育期（受精后24和48小时）；孵化期（受精后72小时）；幼虫期（第5天） | GCL | PACAP免疫反应性/免疫荧光 | Mathieu等人，2004年；Mathieu等人，2005年 |
| 鲸鱼 | 受精后48小时 | 视网膜 | PACAP基因/原位杂交 | Alexandre等人，2011年 |
| 鲸类 | 神经节细胞 | PACAP/qRT-PCR，原位杂交 | Grone等人，2007年 |
| 海龟（两性） | 视网膜匀浆 | PACAP/RIA | Regl?di等人，2001年 |
| 鸡 | 1天大 | 视网膜匀浆 | PACAP/RIA | Józsa等人，2001年 |
| 鸡 | 胚胎（7、8、9、11、16天大）；孵化后（0、2天大） | INL、IPL中的无长突细胞 | | |
| 鸡 | 养殖的Müller细胞 | PAC1-R/WB，RT-PCR | Kubrusly等人，2005年 |
| 仓鼠（雄性） | 100-120克 | 神经节细胞，IPL | PACAP/IHC | Bergstr?m等人，2003年 |
| 白化兔 | 视网膜匀浆 | PACAP受体/竞争性结合实验 | Nilsson等人，1994年 |
| 兔 | 神经节细胞，IPL，PR层 | PACAP受体/IHC | Cavallaro等人，1996年 |
| 白化兔 | 4个月大 | 视网膜匀浆 | PACAP和PACAP受体/RIA，竞争性结合实验 | Onali和Olianas，1994年 |
| 小牛/牛 | | | | |
| 猪 | 250-300克 | | | |
| 斯普拉格-道利猪（雄性） | | | | |
| 斯普拉格-道利猪（雄性） | 250-300克 | 高水平PACAP mRNA表达：神经节细胞，无长突细胞；IPL、OPL、ONL低表达 | | |
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| | | PACAP受体mRNA/原位杂交 | Seki等人，1997年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（雄性） | 250-300克 | GCL，IPL | PACAP/ICC | Seki等人，1998年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（雄性） | 250-300克 | GCL，IPL | PACAP/ICC | |
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| 斯普拉格-道利大鼠（雄性） | 250-300克 | GCL，IPL | PACAP/IHC | Izumi等人，2000年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 14-15天大 | 养殖的Müller细胞 | PAC1-R/WB | Seki等人，2006年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（雄性） | 250-300克 | GCL，INL | PAC1-R mRNA | Seki等人，2000年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 14-15天大 | 养殖的Müller细胞 | PAC1-R/WB | Seki等人，2006年 |
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| 斯普拉格-道利幼鼠（雄性） | 250-300克 | GCL，INL | PAC1-R mRNA | Seki等人，2000年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 5、6、7、8、9、10天大 | GCL，INL（无长突细胞，杆细胞，水平细胞）；OPL，IPL中的Müller细胞顶端过程 | | |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Dénes） | 0、1、3、5、10、15、20天大 | 视网膜 | PACAP受体/qRT-PCR | Lakk等人，2012年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 180-200克 | 神经节细胞及其纤维 | PACAP/IHC | Hannibal等人，2000年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 130-140克 | 神经节细胞 | PACAP/IHC | Hannibal和Fahrenkrug，2002年 |
| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 150-200克 | 神经节细胞 | PACAP/IHC | Hannibal和Farenkrug，2004年 |
| 斯普拉格-道利大鼠（Fisher） | 8-10周大 | 视网膜 | PACAP mRNA | Sakamoto等人，2005年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 8-10周大 | 神经节细胞 | PACAP mRNA | Wan等人，2006年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 180-220克 | 神经节细胞或位于GCL和INL之间的移位无长突细胞 | PACAP mRNA/原位杂交+IHC | Hannibal等人，2002年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Nile grass） | 神经节细胞 | PACAP/IHC | Angel等人，2015年 |
| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | E20，P1 | GCL | PACAP mRNA | Skoglosa等人，1999年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 180-220克 | 神经节细胞 | PACAP/IHC | Hannibal等人，2001年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 180-200克 | PACAP/ICC+逆行追踪 | Hannibal等人，1997年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Lister hooded） | 2或6天大 | 视网膜所有层 | PAC1-R/RT-PCR | Silveira等人，2002年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（E14-E21）和出生后（P1-P20） | 神经节细胞 | PACAP/IHC，原位杂交 | Fahrenkrug等人，2004年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 2个月大 | GCL，INL | PACAP/FISH | Son等人，2007年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Wistar） | 14-15天大 | 分离的Müller细胞 | PAC1-R±VPAC2-R/B9杂交瘤生物测定和比色法 | Nakatani等人，2006年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（Lister hooded） | E16、E19、E21；出生后（P1、P3、P6、P10、P15、P22）；成年 | 视网膜切片 | PACAP和其受体/WB，RT-PCR | Njaine等人，2010年 |
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| 鸡 | 1天大 | 视网膜匀浆 | PACAP水平呈现昼夜节律，与光照条件无关，夜间最高 | Józsa等人，2001年 |
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| 白来航鸡胚胎 | 怀孕第6天（E6）开始出现PACAP免疫反应性，并从E8天起增加 | Borba等人，2005年 |
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| 斯普拉格-道利大鼠（成年） | 250-300克 | 神经节细胞和无长突细胞 | 高水平PACAP受体mRNA | Seki等人，1997年 |

**注释：**
1. 表中数据基于相关科学研究文献整理，包括实验方法、结果和物种信息。
2. 鲸鱼作为研究视网膜发育过程中PACAP表达的常用模型，免疫荧光显示受精后24、48和72小时以及幼虫期（第5天）的神经节细胞层存在PACAP免疫反应性。分子生物学研究进一步证实PACAP在早期视网膜发育中的重要作用。
3. 龟类中，通过放射免疫测定（RIA）技术在视网膜匀浆中检测到PACAP免疫反应性，表明PACAP在 reptiles 中具有功能作用。
4. 鸟类（尤其是鸡）中，PACAP及其受体在发育过程中表达动态变化明显；放射性免疫测定显示孵化后视网膜中存在PACAP。
5. 在多种哺乳动物中（如仓鼠、兔、猪等）也发现了PACAP及其受体，其在视网膜中的表达具有特定功能。

**总结：**
PACAP及其受体在鱼类、爬行动物、鸟类和哺乳动物的视网膜发育过程中均存在，并发挥重要作用。具体来说：
- 鲸鱼：PACAP在受精后早期和幼虫期就存在于视网膜神经节细胞层；
- 鱼类：PACAP在48小时大的鱼类视网膜中表达活跃；
- 爬行动物：PACAP在龟类视网膜中具有神经保护作用；
- 鸟类：PACAP在发育过程中的表达具有昼夜节律；
- 哺乳动物：PACAP在多种哺乳动物视网膜细胞类型中存在，并参与神经信号传导和调节。

这些研究表明PACAP在不同物种的视网膜发育过程中具有普遍存在和关键的作用，可能涉及神经保护和信号调节等生物学过程。PACAP mRNA的表达也在8-10周大的Fisher和Sprague-Dawley大鼠的视网膜和神经节细胞中被检测到（Sakamoto等人，2005年；Wan等人，2006年）。在Wistar大鼠（180-220克）中，结合原位杂交和免疫组化（IHC）技术发现PACAP mRNA存在于神经节细胞、移位的神经节细胞以及位于GCL和INL之间的移位无长突细胞中（Hannibal等人，2002年）。其他大鼠品系的研究也得到了类似的结果。尼罗草鼠的神经节细胞也显示出PACAP的免疫反应性（Langel等人，2015年）。晚期胚胎期和出生后早期的Wistar大鼠（E20, P1）的GCL中也有PACAP mRNA的表达（Skoglosa等人，1999年）。在更年长的Wistar大鼠（180-200克）中，通过ICC和逆向追踪技术也检测到了PACAP（Hannibal等人，1997年；Hannibal等人，2001年）。在不同品系、年龄和实验方法中反复检测到PACAP的存在，表明其具有保守的功能重要性。在2-6天大的Lister hooded大鼠的所有视网膜层中也记录到了PAC1-R的表达（Silveira等人，2002年）。胚胎期和出生后早期的大鼠（E14-P20）的神经节细胞中也表现出PACAP的免疫反应性和杂交信号（Fahrenkrug等人，2004年）。两个月大的Sprague-Dawley大鼠的GCL和INL中也显示了PACAP的表达，这一发现通过FISH和Western blot得到了证实（Son等人，2007年）。使用生物测定方法在14-15天的Wistar大鼠的孤立Müller细胞中鉴定出了PAC1-R和VPAC2-R，研究表明PACAP能刺激白细胞介素-6的分泌（Nakatani等人，2006年）。Lister hooded大鼠的视网膜切片在胚胎期、出生后和成年期都表达了PACAP及其受体（Njaine等人，2010年）。由于Müller胶质细胞在调节细胞外离子平衡、神经递质循环和损伤反应中起核心作用，PACAP在Müller细胞中的信号传导通常被认为是视网膜稳态和保护机制的一部分（Nakamachi等人，2012年；Reglodi等人，2011年）。其他研究还描述了体重250-350克的雄性Wistar大鼠的GCL、NFL和IPL中的PACAP表达（Engelund等人，2010年）。对10周大的Sprague-Dawley大鼠的视网膜提取物和神经节细胞的分析表明，通过Western blot、RT-PCR和免疫荧光标记检测到了PACAP和PAC1-R的存在（Ye等人，2019年）。在雄性Wistar大鼠的视网膜、INL和IPL中也通过Western blot和IHC发现了PAC1-R的表达（Szabadfi等人，2012b年）。其他小鼠的研究也记录了PACAP和PAC1-R在多个视网膜层和细胞类型中的表达。在新生小鼠（P0）中，PAC1-R的免疫反应性在外层神经母细胞层（ONBL）、内层神经母细胞层（INBL）和GCL中被观察到（Lang等人，2010年）。PAC1-R的早期出现可能反映了该肽在视网膜成熟过程中的作用，因为已知PACAP在胚胎期和出生后早期发育过程中支持神经发生和细胞存活。PAC1-R在增殖层如ONBL和INBL中的存在与PACAP信号传导有助于引导分化和早期电路组装的观点一致（Lang等人，2010年）。在C57BL/6小鼠的视网膜中，通过免疫组化在INL中的双极细胞和无长突细胞以及神经节细胞和IPL中检测到了PACAP（Mathis和Schaeffel，2007年）。PACAP同时存在于中间神经元和投射神经元中，表明它可能在视网膜处理的多个层次上发挥作用，可能调节IPL中的突触传递并影响神经节细胞的兴奋性。鉴于PACAP在中枢神经系统的其他部分作为神经调节剂的作用，这些模式与视觉通路的活性依赖性调节一致（May和Parsons，2017年；Vaudry等人，2009年）。使用CD1小鼠（包括野生型和PACAP敲除动物）的研究表明，PAC1受体在INL、IPL和GCL中都有表达（Kovács-Valasek等人，2017年）。该受体在较老的动物甚至PACAP缺乏的小鼠中的存在可能表明PAC1-R具有与配体无关的基线功能或由相关肽如VIP的补偿性调节。年龄依赖性的变化表明PACAP信号传导可能不仅参与发育，还参与视网膜的维持（Kovács-Valasek等人，2017年；Vaudry等人，2009年）。在6-24周大的成年C57BL/6小鼠中，通过原位杂交也证实了神经节细胞中的PACAP表达（Lindberg等人，2019年）。神经节细胞在成年期的表达表明PACAP参与长期的神经保护机制，因为这些细胞在青光眼等退行性疾病中特别脆弱（Szabo等人，2021年）。在小鼠RGC-5细胞培养中的研究也通过Western blot分析发现了PAC1-R的表达。尽管关于RGC-5细胞谱系的不确定性，但跨研究的反复检测表明PAC1-R在视网膜神经元中的广泛存在。这些发现常被用作研究PACAP介导的神经保护作用对抗氧化应激和兴奋性毒性的细胞模型（Cheng等人，2014年；Cheng等人，2018年）。

在灵长类动物中，猕猴视网膜的神经节细胞中也观察到了PACAP的免疫反应性（Hannibal等人，2014年）。这种跨物种的一致性支持了PACAP信号传导是神经节细胞生理学的保守特征，而不是啮齿动物特有的特性。多项研究检查了不同人类视网膜组织和细胞类型中PACAP及其受体的存在。在人类视网膜神经节细胞中报告了PACAP的免疫反应性（Hannibal等人，2004年）。与动物模型类似，PACAP在人类神经节细胞中的存在可能表明其在调节视觉输出通路或提供营养支持方面的保守作用（Hannibal等人，2004年）。在12-18周大的人类胚胎视网膜匀浆中，通过放射配体结合、功能受体测定和PCR技术检测到了PACAP及其受体（Olianas等人，1997年）。胚胎期配体和受体的表达与啮齿动物研究提出的发育作用一致。在Y-79人类视网膜母细胞瘤细胞系中也检测到了PACAP受体（Olianas等人，1996年）。由于Y-79细胞与未成熟的视网膜神经元有共同特征，因此该细胞系中的PAC1-R表达可能反映了视网膜的发育表达谱，而不是疾病特异性变化。尽管如此，这表明PACAP信号通路在肿瘤来源的视网膜细胞中仍然活跃（Olianas等人，1996年；Tóth等人，2024年）。在ARPE-19人类视网膜色素上皮细胞系中，通过RT-PCR证明了PACAP受体的存在（Zhang等人，2005年）。RPE的表达值得注意，因为它表明PACAP信号传导可能不仅限于神经元，还可能影响外层视网膜的屏障功能、光感受器支持或氧化应激反应（Vaudry等人，2009年）。多项研究表明，PACAP可以保护这些细胞免受不同应激因素的损害，如氧化应激和缺氧，并减少细胞死亡和屏障功能的破坏（Fabian等人，2019年；Maugeri等人，2017b年；Mester等人，2011年）。最近在人类视网膜样本（平均年龄约16个月）中的免疫组化研究表明，PACAP和/或PAC1-R在多个视网膜层中都有表达，包括NFL、GCL、IPL、INL、ONL、RODL、ROCL和RPE（Patko等人，2022年）。这种广泛的分布表明PACAP可能在人类视网膜中通过多层次、多功能的机制发挥作用，从调节突触活动到支持光感受器和RPE的健康。这种广泛的表达模式部分解释了PACAP在视网膜应激模型中具有强大神经保护作用的原因（Atlasz等人，2010年；Atlasz等人，2016年；Strauss，2005年）。此外，患者来源的视网膜母细胞瘤样本也表达了PACAP和PAC1-R。这可能反映了肿瘤组织中活跃的剩余发育程序，但也可能表明PACAP信号传导参与肿瘤细胞的存活或增殖——这一观点在多个神经肿瘤学背景下已有讨论（Tóth等人，2024年）。

比较不同脊椎动物群体的数据显示，PACAP和PAC1-R在视网膜中的表达模式高度保守。从鱼类到哺乳动物，PACAP一致存在于视网膜神经节细胞和内层视网膜中，可能支持神经元分化、突触调节和神经保护。PACAP在发育早期的出现（如斑马鱼和鸡胚胎中所示）突显了其在神经发生中的重要性，而其在成熟视网膜中的持续存在则表明其在维持神经元稳定性中的作用。所使用的技术范围广泛——免疫荧光、免疫组化、RIA、原位杂交和RT-PCR——证明了PACAP在各种物种视网膜中的存在。尽管物种间的视网膜组织结构不同，但PACAP和PAC1-R的保守定位表明存在一个古老且稳定的信号系统，对视网膜生理具有重要作用。然而，需要注意的是，肽及其受体在不同物种中的分布差异也可能受到所用技术和抗体的影响。所回顾的论文跨越了30多年的时间，因此技术发展、方法敏感性的变化以及即使是同一供应商提供的不同系列抗体的差异也可能导致这些差异。因此，目前还不能确定这些差异是真正的生物变异性还是由于所用方法的多样性和可靠性造成的。总体而言，这些发现支持PACAP在脊椎动物视网膜中作为通用神经调节剂和神经保护因子的观点。啮齿动物和人类中PACAP表达的相似性也支持使用啮齿动物模型来研究其在视网膜退化和中风等疾病中的治疗潜力。我们的研究小组在单钠谷氨酸（MSG）诱导的视网膜损伤的体内大鼠模型中研究了PACAP的作用，系统性和局部治疗都被证明是有效的（Atlasz等人，2009年；Babai等人，2006年；Kiss等人，2011年）。其视网膜保护作用也在N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和凯尼酸诱导的视网膜损伤中得到了证实（Endo等人，2011年；Seki等人，2006a年；Shioda等人，2016年）。此外，它还被证明可以防止UV-A辐射诱导的视网膜退化（Atlasz等人，2011年）。在双颈动脉闭塞（BCCAO）的大鼠模型中，BCCAO会导致显著的视网膜缺血性退化，影响所有视网膜层，造成明显的细胞损伤和视网膜厚度减少。多项研究表明PACAP在这种模型中具有保护作用（Atlasz等人，2019年；Werling等人，2016年；Werling等人，2017年）。在分子水平上，PACAP降低了低灌注损伤后p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和c-Jun N末端激酶（JNK）的激活，同时增强了保护性蛋白激酶B（Akt）和（细胞外信号调节激酶）ERK通路的磷酸化。此外，PACAP减少了缺血升高的细胞因子的表达，并增加了血管内皮生长因子和胸腺趋化因子的水平（Szabo等人，2012年）。功能研究也证实了其保护作用，因为PACAP治疗防止了缺血引起的a波和b波幅度的下降，并保持了接近对照组水平的值（Danyadi等人，2014年）。PACAP还参与其他视网膜功能，除了发育和再生作用之外。PACAP是视网膜- hypothalamic昼夜节律系统的一部分，并参与瞳孔光反射（Hannibal等人，2014年；Keenan等人，2016年）。PACAP还在大脑的高级视觉处理和视网膜内的信息处理中发挥作用，例如通过影响多巴胺能无长突细胞（Hannibal等人，2014年；Ling等人，2024年）。特别是含有黑视素的视网膜神经节细胞亚群，这些细胞共同表达PACAP并在多种疾病中表现出选择性抵抗（Cui等人，2015年；Hannibal等人，2014年；Sakamoto等人，2005年）。未来的工作应集中在理解PACAP信号传导的详细细胞机制以及如何利用这些保守的通路进行临床治疗以保护或恢复视网膜功能。总之，我们回顾了PACAP及其受体在多种物种中的表达。现在已经明确，PACAP具有视网膜保护作用，大多数研究来自啮齿动物实验。最近的证据表明，PACAP和PAC1受体在人类视网膜中的分布与啮齿动物中的分布相似，并且其在视网膜细胞培养中的保护作用也得到了证实，这增加了啮齿动物研究的转化价值。这些研究暗示PACAP在人类视网膜疾病中可能具有治疗潜力，但要将PACAP疗法引入实际应用，我们无疑还需要进行更多的研究（Cherait等人，2025年）。
**CRediT作者贡献声明**：
Edina Szabo：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写，概念构思。
Dorottya Molitor：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写。
Balazs Meresz：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写。
Alexandra Vaczy：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写。
Tamas Atlasz：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写。
Inez Bosnyak：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写。
Dora Reglodi：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写，资金筹集，概念构思。