鼻腔内注射催产素对恐惧、疼痛和负面记忆的影响

《Neuromuscular Disorders》：Effects of intranasal oxytocin on fear, pain and aversive memory

　　J.U. Silva | I. Brito
巴西圣保罗大学心理学研究所

**摘要**
催产素在促进母亲行为、性行为和人际交往中的社会互动方面起着重要作用，并且这一作用已得到广泛认可。此外，它还与疼痛调节、恐惧以及注意力、记忆等认知过程的调节有关，这似乎得益于催产素受体存在于大脑的多个区域。基于此，本研究旨在探讨吸入型催产素对人类恐惧、疼痛感知和厌恶记忆的影响，以及这些因素之间的关系。共有65名健康女性志愿者参与实验，她们被随机分为两组，分别接受鼻喷催产素（40 IU）或安慰剂。实验分为A组和B组，并进行了组内比较。通过冷加压测试（Cold Pressor Test）记录疼痛阈值和耐受度，同时使用视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS）评估疼痛强度，并通过麦吉尔疼痛问卷（McGill Pain Questionnaire）进行分类。恐惧效应的研究采用了创伤电影范式（Trauma Film Paradigm），同样通过VAS测量恐惧强度以及厌恶程度、注意力和对电影的沉浸感。在研究过程中还发放了问卷以评估不同时间点的厌恶性陈述记忆。通过7天内的定量和定性记录分析了侵入性厌恶记忆。结果表明，当疼痛刺激发生在负面情境中时，催产素会增强对疼痛的厌恶感，这可能导致负面情绪状态；同时，催产素有助于减轻侵入性记忆的频率及其带来的痛苦。总体而言，研究结果表明，根据刺激发生的情境及其生物心理社会相关性，鼻喷催产素能够调节人类对疼痛、恐惧和厌恶记忆的主观感知。

**1. 引言**
疼痛和恐惧是相互关联的负面体验，直接影响行为和幸福感，包括未来的经历（Timmers等人，2019；Sandkühler和Lee，2013）。几十年来，由于它们复杂多面的特性，这些现象一直是神经科学、心理学和医学等领域研究者的关注焦点（Meulders，2020）。此外，疼痛与恐惧、焦虑和抑郁等负面情绪之间的联系，以及记忆的巩固与唤起过程之间的关联也越来越受到重视（Garcia-Larrea和Bastuji，2018；Sandkühler和Lee，2013）。疼痛刺激发生的情境及其中涉及的社会互动对人们应对身体和情感痛苦的方式有重大影响（Pfeifer等人，2020；Ditzen和Heinrichs，2014）。鉴于疼痛体验的复杂性，加之人类和动物脑成像技术的进步（Morton等人，2016），已知在疼痛体验过程中会激活多个相互关联的大脑区域（Boll等人，2018）。这些区域构成了一个可塑性系统，其中多个网络持续互动（Garcia-Larrea和Bastuji，2018），因此疼痛感知超出了感觉系统的处理能力，这也取决于情感、认知和行为成分的整合。

多项研究表明，催产素能促进母亲行为、人际关系和生殖活动，同时减少身体对压力的反应，并影响记忆和学习过程（Kamrani-Sharif等人，2023；Carter等人，2020；Silva等人，2019；Viero等人，2010；Lee等人，2009；Yang等人，2007；Heinrichs等人，2004）。越来越多的研究强调催产素作为疼痛感知的重要神经调节剂的作用（Li等人，2020；Zunhammer等人，2015；Rash和Campbell，2014；Lee等人，2009；Yang等人，2007）。

催产素是一种九肽，由视丘下核的巨细胞神经元及副垂体核的小细胞神经元合成（Quintana等人，2019；Althammer和Grinevich，2017；Vandesande和Dierick，1975），并大量投射到后叶垂体，从而释放到血液中（Hatton，1990）。这些催产素能神经元还投射到其他大脑区域，如参与记忆机制和厌恶学习的海马体；被认为在情绪处理中起关键作用的杏仁核；在调节痛觉传导中起重要作用的脊髓背角；与心血管调节相关的迷走神经复合体神经元；以及在前额叶皮层中发挥重要作用的神经元（Quintana等人，2015），后者还参与皮层感觉处理的调节（Liu等人，2023）。这些投射可能参与了催产素影响的多种行为的调节，包括疼痛、恐惧和厌恶记忆，这些行为与人类多种经历密切相关，也是本研究的重点。

尽管动物模型研究表明催产素主要通过抗痛机制调节疼痛（Yang等人，2011a；Yang等人，2011b；Yang等人，2011c；Yang等人，2011d；Breton等人，2009；Yang等人，2007；Uvn?s-Moberg等人，1992；Uvn?s-Moberg等人，1997），但在人类中的研究数量较少且结果存在差异，有些研究发现催产素具有镇痛效果，而有些则认为其不会调节疼痛（Lopes和Osório，2023；Zunhammer等人，2015；Rash和Campbell，2014；Wang等人，2013；Grewen等人，2008；Louvel等人，1996；Yang，1994）。根据Boll等人（2018）的观点，特别是在人类中，催产素对疼痛的影响可能很大程度上取决于感觉、生理、情感和行为成分之间的相互作用，因为这些成分显著影响疼痛处理过程，而催产素在这些成分中扮演着关键的神经调节角色。

催产素系统具有可塑性，其受体在整个生命周期，尤其是早期生命阶段，对表观遗传修饰敏感（Onaka和Takayanagi，2021）。多种因素可以调节催产素的反应，包括童年经历、父母照顾和父母分离等个人因素（Bartz等人，2011；Flanagan等人，2015），以及人格特征、情绪敏感性和社交能力（Bartz等人，2011；Olff等人，2013；De Dreu等人，2012）。性别也是影响催产素反应的重要变量。虽然以往的研究倾向于纳入男性参与者来研究特定行为中的催产素调节作用，但目前尚不清楚男性样本的结果是否可以推广到女性。已有研究表明催产素系统在男性和女性之间存在差异（Ebner等人，2016；Dumais和Veenema，2015），以及催产素在男性和女性中的神经作用存在相反结果（Lischke等人，2012；Domes等人，2010），这进一步强调了研究女性行为中催产素调节作用的重要性。

女性更频繁、更广泛且持续时间更长的经历疼痛，且与疼痛相关的残疾风险更高（Casale等人，2021；Leresche，2011；Unruh，1996）。此外，面对厌恶和创伤性经历时，女性更容易患上PTSD等疾病，这反映了性别在压力和负面情绪刺激处理方面的差异（Casale等人，2021）。这些方面表明女性可能对厌恶和压力相关状况具有不同的敏感性，从而影响催产素的调节作用。因此，关注女性样本有助于更深入理解催产素的作用并推广相关结论。

一些研究探讨了在积极情感背景下，鼻喷催产素对人类疼痛感知的影响，尤其是社会支持的作用。例如，Kreuder等人（2019）发现，在异性伴侣提供积极社会支持的情况下，催产素可减轻电击带来的疼痛感知；Pfeifer等人（2020）的研究也证实了催产素能减轻皮肤水泡伤口引起的疼痛感知。然而，Riem等人（2021）在女性参与者中发现，催产素并未增强社会支持对疼痛感知的积极作用，反而增加了具有回避型依恋行为的个体的疼痛强度。鉴于研究表明催产素对疼痛的调节作用可能取决于刺激发生的环境和社会背景，同时考虑到催产素的社会和情感作用，以及拓展我们对人类疼痛体验的认知，研究催产素在疼痛感知中的作用显得尤为重要，无论这种感知是否与负面情境相关。

关于恐惧，多项研究表明催产素能抑制恐惧反应，这可能与激活GABA能中间神经元、从而抑制杏仁核活动有关（Andari等人，2014；Knobloch等人，2012；Viviani等人，2011；Gozzi等人，2010；Labuschagne等人，2010；Baumgartner等人，2008；Kirsch等人，2005；Huber等人，2005）。尽管绝大多数研究认为催产素能减少恐惧反应，但也有一些研究发现催产素会增强恐惧反应，这表明需要进一步的研究（Lischke等人，2012；Domes等人，2010；Reed等人，2013）。推测催产素可能通过多种方式调节恐惧，例如在杏仁核过度激活的情况下恢复正常化恐惧反应，或在女性中增强恐惧反应，这可能与激素相互作用有关，因为研究表明雌二醇和孕酮等激素分别增加或降低催产素与受体的结合亲和力（Choleris等人，2008；Gimpl等人，2002）。这种对威胁刺激感知的改善可能是一种保护胎儿发育的适应机制（Domes等人，2010）。

在我们的研究中，我们还探讨了鼻喷催产素对疼痛感知记忆的影响，以及对恐惧刺激的陈述记忆和侵入性记忆的影响，因为这些经历直接影响记忆的巩固和唤起（Garcia-Larrea和Bastuji，2018；Sandkühler和Lee，2013）。疼痛记忆的体验可能会根据疼痛情境和刺激类型被低估、高估或准确回忆（B?bel等人，2015）。Farley等人（2019）指出，疼痛记忆取决于多种因素，如疼痛刺激的情境及其对个体的意义和相关性。与手术或慢性疾病相关的疼痛记忆可能被高估，因为这些情境具有负面性；而与马拉松跑步或分娩相关的疼痛记忆可能被低估，因为这些可以被视为积极事件。越来越多的文献表明催产素对记忆机制具有调节作用（Walia等人，2024；Kamrani-Sharif等人，2023；Abramova等人，2020）。

García-Segura（2009）指出，催产素可通过干扰多胎大鼠海马区的突触可塑性来影响突触可塑性。Kovács等人（1979）在使用电击的学习测试中发现，催产素在齿状回或中脑缝核给药会损害抑制性回避任务的性能。在人类研究中，吸入型催产素对不同类型记忆的影响也有观察结果，例如降低男性对具有关联意义的词汇的回忆能力（Heinrichs等人，2004），以及降低男女对恐惧面孔的识别能力（Savaskan等人，2008）。这表明，催产素的中心效应会根据所需的记忆类型和刺激的心理生物学相关性选择性地影响记忆表现，突显了需要进一步研究以更好地理解催产素在记忆调节中涉及的神经和行为事件。此外，有证据支持催产素可能对侵入性记忆产生影响（Maslahati等人，2023年；Schultebraucks等人，2022年）。侵入性记忆是指在意识中自发且不由自主出现的记忆。这些记忆在我们的日常生活中很常见，可以通过多种感官模式体验到（Holmes和Bourne，2008年；Halligan等人，2002年）。当与创伤相关联时，侵入性记忆会变得极其令人痛苦和困扰，由类似于创伤发生时的感知元素触发，甚至成为创伤后应激障碍（PTSD）的诊断标准（Halligan等人，2002年）。导致侵入性记忆出现的生物因素仍不清楚，据报道，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和去甲肾上腺素系统中的激素和神经内分泌失调与PTSD的发生有关（Schultebraucks等人，2022年；Morris等人，2016年；Hendrickson和Raskind，2016年）。鉴于上述情况，并考虑到催产素作用的复杂性以及人类疼痛体验，我们提议研究鼻喷催产素对与恐惧相关的疼痛感知的影响，以及对与之相关的厌恶记忆的巩固和唤起的影响。我们的研究在同一实验设计中整合了人类体验的不同方面，如疼痛、恐惧和厌恶记忆，这些方面经常在我们的生活中交织在一起。这种方法旨在提供对催产素调节行为机制的更全面理解。

2. 方法
2.1. 参与者
共有68名年龄在18至40岁之间的健康女性志愿者（平均年龄23.1岁，标准差4.68岁）参与了这项研究。她们是通过在巴西圣保罗大学艺术、科学与人文学院的网站上发布的关于该研究的广告招募的。这些参与者都在同一门产科本科课程中学习，教育水平相同，是同一学期的同学，并且上课时间相同，所处社会、认知、学术和职业压力环境也相似。

在这68名志愿者中，有3名因在数据收集前48小时内使用了止痛药、酒精和精神活性物质而被排除在外，这符合下面描述的预先设定的排除标准。因此，最终样本由65名志愿者组成，她们被随机分配到不同的实验组中。大多数志愿者是白人（65%），单身（86%），从未生育（94%），没有使用激素避孕方法（82%），并且根据自我报告处于月经周期的黄体期（67%）。催产素组和安慰剂组之间的主要月经周期阶段以及避孕方法的使用情况是平衡的。参与者的数量基于该领域的科学文献，这些文献描述了类似的实验（Rash和Campbell，2014年；Heinrichs等人，2004年；Savaskan等人，2008年）。

在志愿者通过电子邮件或广告中提供的电话号码与研究小组取得联系后，我们通过电子方式询问了她们的健康史以便进行预先分析，同时考虑了以下排除标准：是否存在慢性或心血管疾病及精神障碍；在实验前48小时内使用了精神活性物质；使用了影响中枢神经系统的药物；是否怀孕；是否正在哺乳；是否有慢性疼痛史；目前或曾经被诊断为创伤后应激障碍；是否有经历过严重的人际暴力事件；是否每周观看描绘严重人际暴力的电视节目、电影或视频游戏的频率超过2到3次。此外，催产素组和安慰剂组之间的月经周期阶段和避孕方法的使用也是平衡的。

随后，安排了实验的日期和时间，志愿者被告知在实验前48小时内不得使用止痛药、麻醉剂或精神活性物质。我们还要求她们在实验开始前30分钟内不得进食、饮水、嚼口香糖或刷牙。

2.2. 实验程序
这是一项前瞻性、随机、安慰剂对照的研究。所有数据收集都在一天中的同一时间进行，地点是在圣保罗大学艺术、科学与人文学院的一个专门设置好的房间内，该房间的声音和光线都经过减弱处理，并且温度得到了控制。研究符合圣保罗大学的伦理委员会规定，并遵循世界医学协会的伦理准则（赫尔辛基宣言）。

在实验开始之前，向志愿者解释了实验程序，随后让她们阅读并签署了知情同意书（ICF）。然后我们进行了健康史问卷2的测试，以评估她们过去48小时的生理状况。

本研究包括四个实验组，分为两种不同的实验程序，分别称为实验A（EA）（n=31）和实验B（EB）（n=34）。在EA中，使用冷刺激压迫测试（CPT）来评估催产素对疼痛感知的影响。参与实验的志愿者被随机分为两组：一组通过鼻喷方式给予催产素，称为“疼痛-催产素”组（Pot）；另一组接受鼻喷安慰剂，称为“疼痛-安慰剂”组（Ppl）。除了CPT之外，还使用了创伤电影范式（TFP）来研究催产素对恐惧的影响，以及厌恶情境对疼痛感知的可能影响。EB组的参与者也被分为两组，分别称为“疼痛和恐惧-催产素”组（PFot）和“疼痛和恐惧-安慰剂”组（PFpl）（表1）。此外，还研究了催产素对疼痛记忆以及与电影相关的陈述性记忆和侵入性记忆的影响。下面详细描述了每个实验的程序。

表1. 实验设计

| 组别 | n | % |
|-----------|------|
| 疼痛-安慰剂（Ppl） | 16 | 24.6% |
| 疼痛-催产素（Pot） | 15 | 23.1% |
| 总计 | 31 | 47.7% |
| 疼痛和恐惧-安慰剂（PFpl） | 17 | 26.2% |
| 疼痛和恐惧-催产素（PFot） | 17 | 26.2% |
| 总计 | 34 | 52.3% |
| 总计 | 65 | 100.0% |

在EA中，志愿者完成健康史问卷II并签署ICF后，她们接受了第一次CPT（CPT 1），随后进行了测试协议，包括视觉类比疼痛量表（VASp）的填写、麦吉尔疼痛问卷的填写，最后是BRUMS情绪量表的填写。在这个阶段结束时，志愿者自行鼻喷催产素（40 IU）或安慰剂（生理盐水溶液-0.9%氯化钠），并等待45分钟，之后再次进行相同的实验程序，即第二次CPT（CPT 2）、VASp、麦吉尔疼痛问卷和BRUMS量表（图1）。在这45分钟期间，志愿者被要求关闭手机留在实验房间内，同时提供了一些娱乐活动，如文字搜索、填字游戏和粘土塑形，以便在这些等待时间内进行。这些活动的安排是为了标准化实验过程，并且最重要的是为了避免通过电子渠道或其他可能以不同方式改变内源性催产素水平的社交接触。

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图1. 实验时间线。显示了两种实验模型（实验A（EA）和实验B（EB）的程序顺序。EA的实验程序包括：问卷2、ICF、CPT 1、催产素或安慰剂的鼻喷、CPT 2、VASp、麦吉尔疼痛问卷和BRUMS量表。EB的实验程序包括：问卷2、ICF、CPT 1、催产素或安慰剂的鼻喷、TFP、CPT 2、VASp、麦吉尔疼痛问卷、BRUMS量表、关于电影的记忆问卷、VASf、VASat、VASav和问卷3。此外，还标出了采集唾液样本用于检测皮质醇浓度的时间点。程序之间的间隔以分钟（min）为单位，除了厌恶记忆的评估（侵入性记忆的记录、电影记忆问卷的重新应用和VASp）在七天后进行。

在重复实验程序后，我们让志愿者填写了问卷3，询问她们对催产素的了解情况，以便识别那些可能已经了解我们的实验前提的志愿者，并在之后将她们排除在外。

对于EB，我们最初遵循了与EA相同的顺序，即填写健康史问卷2并签署ICF，然后是CPT 1，接着是VASp、麦吉尔疼痛问卷和BRUMS量表的测试。之后，志愿者自行吸入催产素（40 IU）或安慰剂，并等待37分钟10秒，在此期间提供了上述相同的娱乐活动。与EA不同的是，在EA中我们在第二次CPT前等待了45分钟，而在EB中我们在开始电影场景前等待了37分钟10秒，电影场景持续了7分钟50秒，第二次CPT在催产素给药后45分钟进行，与EA中的时间间隔相匹配。在这个间隔之后，志愿者坐在显示器前观看了一段描绘男性之间身体暴力的7分钟50秒的厌恶场景。电影立即结束后，志愿者进行了第二次CPT（CPT 2）。接下来进行了恐惧VAS（VASf）的测量，以量化恐惧强度，以及厌恶VAS（VASav）、注意力VAS（VASat）和沉浸感VAS（VASi）的测量，并重复了之前的测试协议。之后进行了强制选择测试，向志愿者朗读有关电影场景的句子，要求她们判断每个句子的真假，以评估她们对电影的记忆。最后，再次填写问卷3，除了前述问题外，我们还询问她们是否之前看过这部电影，这将作为排除标准。

一周后，参加EB实验的志愿者回答了评估催产素对厌恶记忆影响的电子问卷，并记录了他们在面对面参与实验后七天内出现的所有侵入性记忆。

在整个实验过程中，收集了唾液样本以后续分析皮质醇浓度。

2.3. 鼻喷催产素
本研究中使用的催产素由Mylan?实验室以Syntocinon的商标名销售。在提供必要的指示后，志愿者自行向每个鼻孔鼻喷五次催产素或安慰剂。每次喷剂含有4 IU，总共40 IU。催产素和安慰剂都存放在2至8°C的冷藏环境中。瓶子外观相同，因此志愿者不知道自己接受的是哪种物质。

实验程序开始前的剂量和等待时间（药物对中枢神经系统作用所需的时间）是根据我们之前进行的文献调研确定的，该调研涵盖了2012年至2015年间的74项研究。大多数研究使用的剂量为24 IU和40 IU，主要是基于人类在不同吸入间隔后的血浆和脑脊液中催产素浓度（Striepens等人，2013年；Landgraf，1985年；Gossen等人，2012年）。

在我们之前的研究（Silva等人，2019年）中，我们研究了鼻喷催产素对触觉感知的影响，并比较了24 IU和40 IU的剂量。我们的结果显示，催产素通过调节触觉感知起作用，降低了感知皮肤触觉的阈值，即在接受40 IU剂量时，志愿者能够检测到更细小的触丝触碰；而24 IU剂量没有显著效果。因此，在本研究中我们只使用了40 IU剂量。

2.4. 冷刺激压迫测试
为了诱导疼痛刺激，我们进行了CPT。该测试通过将身体部位浸入低温水中来施加疼痛刺激，从而评估疼痛感知和耐受性。该装置由一个装有冰水的24升保温容器组成，一个可渗透水的尼龙网将容器分成两部分：一部分装有碎冰，另一部分装有不含冰的水。该装置能够将水温保持在0摄氏度至2摄氏度之间，并由数字温度计（Incoterm?）进行持续监测。容器内含冰和不含冰的部分通过潜水泵实现水的循环流动，从而防止手部被加热（Mitchell等人，2004年）。CPT（寒冷测试）已被广泛应用于疼痛感知相关的研究中（Rash和Campbell，2014年；Campbell等人，2006年）。在将手浸入冰水中之前，志愿者先将一只手放入32摄氏度的中性温度水中浸泡1分钟，以稳定手部温度（Mitchell等人，2004年）。随后，他们将同一只手慢慢浸入冷水中，手指分开，手掌朝向容器底部但不接触容器底部。使用的是非主导手，手部浸入水中至前臂标记线处的位置，浸入过程中保持不动。志愿者被要求记录第一次感受到疼痛的时刻，并尽可能长时间地将手保持在冷水中，同时被告知可以随时取出手。从手浸入水中到首次感受到疼痛的潜伏期（疼痛阈值）以及将手从冷水中取出的潜伏期（疼痛耐受性）均以秒为单位用数字秒表记录下来。为了防止组织损伤和感知能力下降（麻木可能导致疼痛减轻，Zahari等人，2015年；Compton等人，2001年），最大浸泡时间不得超过300秒（5分钟）。

2.4.1 疼痛评估
疼痛是一种复杂且多维度的现象，每种个体的体验都不同，不仅仅是通过感官器官感知到的感觉（Varoli和Pedrazzi，2006年）。根据每个人的文化和过往经历，疼痛具有多种含义。因此，使用自我报告工具来评估疼痛的各个方面非常重要，这样可以创建一种能够代表疼痛体验的通用语言，并允许不同群体之间的疼痛状况进行比较（Pimenta和Teixeira，1996年）。在本研究中，我们采用了视觉模拟疼痛量表（VASp），该量表在临床和科学领域中被广泛用于评估疼痛强度（Jensen等人，1986年）。它易于使用，能够快速、无创且准确地提供关于疼痛和镇痛效果的信息，并可用于随时间比较疼痛状况（Sousa，2002年）。水平放置的数字量表仅由研究者看到，志愿者需将光标移動到两条极端线之间的位置，左侧表示“完全没有疼痛”，右侧表示“最严重的疼痛”，并将光标放置在最能反映其疼痛感觉的位置。评分根据光标距离“完全没有疼痛”的距离记录（0到100分）。因此，在每次寒冷测试结束后，立即将手从冷水中取出后使用VASp进行评分，以定量评估感知到的疼痛强度。

为了评估疼痛体验的主观维度，我们使用了改编成葡萄牙语的麦吉尔疼痛问卷（Melzack，1975年）（Pimenta和Teixeira，1996年）。参与者需要描述所感知疼痛的具体特征，使用包含78个描述词的表格，这些描述词分为四类：感觉辨别、情感-动机、认知-评价以及其他方面。疼痛指数是通过将所选描述词的强度值相加得到的，既可以作为总指数/总分，也可以分别针对问卷的四个组成部分（感觉、情感、评价和其他方面）进行评估。与VASp类似，麦吉尔疼痛问卷也在寒冷测试结束后立即进行。

2.5 心情评估
我们使用了一种工具来评估志愿者在CPT 1和CPT 2后的情绪状态，旨在探讨情绪对疼痛感知的可能影响，以及催产素对情绪的调节作用，因为催产素可能通过其调节疼痛的机制影响情绪（Grewen和Light，2011年）、恐惧感知和厌恶记忆。用于评估情绪的工具是Brunel情绪量表（BRUMS），该量表源自情绪状态剖面（POMS）（McNair等人，1971年），并已被翻译和改编成葡萄牙语（Rohlfs等人，2008年）。该量表包含24个情绪指标，志愿者需要为每个指标分配一个从0到4的强度等级，以反映其当前的情绪状态，根据李克特量表分类：（0）完全不，（1）有点，（2）中等，（3）很，（4）非常。这24个指标分为六个领域：愤怒（指标包括：烦躁、生气、情绪化）、紧张（指标包括：恐惧、焦虑、担忧、紧张）、抑郁（指标包括：沮丧、气馁、悲伤、不开心）、活力（指标包括：活跃、有精神、精力充沛、警觉）、疲劳（指标包括：精疲力尽、疲倦、困倦）和心理困惑（指标包括：困惑、不确定、迷失方向、优柔寡断）。BRUMS量表在每次寒冷测试后使用，以评估志愿者在疼痛体验后的情绪状态，并比较使用催产素或安慰剂前后的情绪差异。

2.6 恐惧
为了评估催产素对恐惧的影响以及催产素影响下受试者恐惧与疼痛之间的可能关系，我们采用了TFP（恐惧-疼痛）实验设计。在该范式中，向非临床参与者展示具有负面内容的影片，引起短暂的心理和生理压力反应（Holmes和Bourne，2008年），这些反应的强度低于真实创伤带来的情绪（James等人，2015年）。影片能够吸引注意力，效果强烈，因此适合用于情绪状态的研究，并符合伦理标准允许的情绪激发水平（Rottenberg等人，2007年）。研究表明，使用情感影片是诱导实验中最有效的引发正面和负面情绪状态的方法之一（Westermann等人，1996年），并且能够引发强烈的心理生理反应，如皮质醇水平变化（Holz等人，2014年）、心率和皮肤电导变化（Schaich等人，2013年）。因此，志愿者观看了包含Gaspar Nóe电影《不可逆》（2分40秒）和Eli Roth电影《旅馆》（5分10秒）中的暴力场景和谋杀场景的七分五十秒视频，这些场景曾用于先前的研究，并已被证明能引发负面情绪反应，如恐惧（Streb等人，2016年；Wegerer等人，2013年；Arnaudova和Hagenaars，2017年）。实验在一个具有隔音和减光功能的房间中进行。参与者坐在距屏幕17英寸的显示器前，距离屏幕50厘米，并佩戴耳机接收音频刺激。屏幕与参与者之间的距离以及葡萄牙语配音的音量都进行了标准化。参与者被要求注视屏幕并专注于正在播放的场景。为了避免他们在观看过程中闭眼或移开视线，我们使用网络摄像头记录了所有参与者的面部表情。所有参与者事先都被告知了录像的目的并获得同意。在观看影片的同时，我们还记录了他们的心率和血压反应作为生理指标。

为了定量测量感知到的恐惧强度，我们使用了VASf量表（Héden等人，2016年），询问了“在观看影片时你感到多少恐惧？”的问题。随后又使用了VAS量表来评估观影过程中的厌恶感（VASav）、注意力（VASat）和沉浸感（VASi），分别通过以下问题进行评估：“在观看影片时你感到多少厌恶？”，“你在影片中有多专注？”，“你在场景中的沉浸感如何，仿佛身临其境？”（Hilberdink等人，2022年）。志愿者需要在两个极端选项之间标记出他们的感受程度（“完全没有恐惧”和“最严重的恐惧”）。评分根据距离“完全没有恐惧”的距离记录（0到100分）。

2.7 厌恶记忆
为了评估对影片内容的记忆，我们给志愿者进行了强制选择识别测试（Cahill和McGaugh，1995年），称为电影记忆问卷，其中包含10个关于影片内容的正确陈述（例如，“受害者的大腿被钻头穿透了”），以及10个错误的陈述（例如，“那个男人使用了枪支”）。记忆得分是根据志愿者对正确和错误陈述的识别结果计算得出的。此外，为了评估侵入性记忆，实验结束后，我们给志愿者提供了一个电子表格链接，要求他们在七天内记录影片内容的侵入性记忆，即影片中的场景在他们脑海中自发出现的次数（Holmes等人，2004年）。记录还需包括记忆发生的具体时间（黎明、上午、下午或晚上）。他们还需要在两个李克特量表上（1到10分）评估这些记忆的生动程度和引起的痛苦/恐惧程度。侵入性记忆的次数是通过将七天内的所有记忆次数相加得出的，同时记录每天不同时间段（上午、下午、晚上和黎明）的侵入次数。侵入性记忆的生动程度和痛苦/厌恶程度则是通过平均所有响应值来确定的。

在实验程序七天后，我们再次联系志愿者，确认所有发生的侵入性记忆都已被记录下来；对于没有记录的志愿者，则确认他们在七天内没有产生任何与影片相关的侵入性记忆。同时，我们再次提供了电子表格链接，向他们介绍了VASp量表，要求他们再次评估在寒冷测试中感知到的疼痛强度。我们还再次提供了电影记忆问卷，让他们根据对影片的记忆选择正确的陈述。

2.8 唾液皮质醇测量
为了量化实验过程中的唾液皮质醇浓度，研究催产素对HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）的调节作用，我们在整个EB实验过程中四个不同时间点收集了唾液样本（Hilberdink等人，2022年）：
- 第一次疼痛刺激后立即收集；
- 催产素或安慰剂给药后40分钟收集；
- 观看影片和第二次疼痛刺激后收集；
- 整个实验结束后收集。
在确保志愿者在过去的30分钟内没有进食、饮水、刷牙或嚼口香糖的前提下，我们指导他们自行收集唾液样本，并将其放入专用容器中。收集样本后立即将其冷藏在2°C至8°C之间，实验结束后将其存放在-20°C并冷冻，直至进行分析。唾液皮质醇的测量使用了美国DRG International, Inc.公司生产的ELISA试剂盒（SLV-2930R）。根据制造商的推荐，为每个96孔板绘制了一条标准曲线。分析时，将样本在室温下解冻，离心5分钟，然后吸取上清液，并按照制造商的步骤和说明进行操作。使用微孔板读数仪在450±10 nm波长下测定吸光度。计算每组标准品、对照组和样本的平均吸光度值。通过将每个标准品的平均吸光度与其浓度绘制在图表上来构建标准曲线，其中吸光度值位于纵轴（Y），浓度位于横轴（X）上。根据每个样本的平均吸光度值确定相应的标准品浓度。

2.9. 数据分析
为了分析催产素对疼痛感知的影响，比较了第一次CPT（未使用催产素或安慰剂）和第二次CPT时的疼痛测量结果（疼痛阈值、耐受性、强度和不适程度），分别在Pot组和Ppl组之间以及PFot组和PFpl组之间进行对比。用于分析的数据是每位受试者首次和第二次测量结果之间的百分比差异：Δx = (x2 - x1) × 100%。
为了分析催产素在负面情境（恐惧）下对疼痛感知的影响，比较了四个组别在第一次和第二次CPT时的疼痛测量结果（疼痛阈值、耐受性、强度和不适程度）。用于分析的数据是每位受试者首次和第二次测量结果之间的百分比差异。
为了分析催产素对恐惧的影响，比较了PFot组和PFpl组在使用VASf、VASav、VASat和VASi评分时的得分。
为了分析催产素对疼痛记忆的影响，比较了PFot组和PFpl组在实验期间记录的VASp评分以及参与研究7天后记录的评分之间的差异。用于分析的数据是每位受试者首次和第二次测量结果之间的百分比差异。
为了分析催产素对与电影相关的负面记忆（恐惧）的影响，比较了PFot组和PFpl组对真实或虚假陈述的正确识别次数。此外，还比较了实验期间记录的分数以及参与研究7天后记录的分数。
为了分析催产素对与电影相关的侵入性负面记忆的影响，考虑了实验后一周内记录的侵入事件次数，比较了PFot组和PFpl组之间的总侵入次数以及每天不同时间段的侵入次数。此外，还比较了记忆引起的生动程度和痛苦/厌恶程度。

3. 结果
3.1. 催产素对疼痛的影响
基于每位参与者在第一次和第二次疼痛刺激（CPT 1和2）之间的百分比变化，展示了催产素对疼痛阈值、耐受性、疼痛强度和疼痛厌恶定性方面（McGill疼痛问卷）的影响（表2）。使用Shapiro-Wilk检验检查了变量的正态性，以选择最合适的统计方法。未发现四组之间在疼痛阈值（p = 0.937）、疼痛耐受性（p = 0.269）和疼痛强度（p = 0.740）存在显著差异。
表2. 各组在CPT 1和2之间的疼痛阈值、疼痛耐受性、VAS评分和McGill问卷变量百分比变化的比较。
**变量** **实验组** **n** **均值** **中位数** **标准差** **四分位数范围** **p值** **效应量**
**疼痛阈值变化（%）** EAPpl 16 10 1.038 7.904 9.864 3.000 0.937 20.059
**Pot** 15 10 0.868 8.804 1.714 6.70 20.059
**EBPFpl** 17 96 0.490 8.803 0.913 0.450 17.050
**PFot** 17 97 359 6.801 19.272 9.900 17.950
**疼痛耐受性变化（%）** EAPpl 16 95.38 94.20 19.20 27.050 0.269 10.276
**Pot** 15 10 3.70 98.70 23.764 1.300 17.050
**EBPFpl** 17 107 99.90 28.524 5.450 17.950
**VAS评分变化（%）** EAPpl 16 10 2.55 104.15 21.823 1.130 0.740 10.129
**Pot** 15 10 4.10 104.30 30.050 33.40 17.050
**EBPFpl** 17 10 5.39 101.90 23.262 26.550
**PFot** 17 11 112.40 23.073 33.950
**McGill问卷变化（%）** EAPpl 16 10 1.09 99.00 18.692 25.100 0.026 20.599
**Pot** 15 95.60 95.50 16.731 14.80 17.950
**EBPFpl** 17 99 75.00 100.00 15.481 18.400
**PFot** 17 11 106 115.60 15.850 17.950
**ANOVA** 2
**Kruskal-Wallis检验**
关于疼痛厌恶的评估，分析了McGill疼痛问卷的总分以及每个维度的分值。发现McGill疼痛问卷的总分存在显著差异（p = 0.026），事后检验（Bonferroni校正）显示这种差异存在于Pot组和PFot组之间，其中PFot组的得分高于Pot组。因此，在将负面情境与疼痛体验联系起来的组中，志愿者在催产素的作用下报告了对疼痛体验的更大厌恶。其他组对之间以及McGill问卷每个维度的单独分析均未发现显著差异：感觉-辨别（p = 0.417）、情感-动机（p = 0.227）、认知-评价（p = 0.581）和 miscellaneous（p = 0.220）（图2）。

3.2. 催产素对情绪的影响
基于每位参与者在第一次和第二次CPT后应用的BRUMS情绪量表得分的百分比变化，展示了催产素对情绪的影响，并对所有分析进行了非参数检验（Kruskal-Wallis）（表3）。
表3. 各组在CPT 1和2之间BRUMS量表得分的百分比变化比较。
**变量** **实验组** **n** **均值** **中位数** **标准差** **四分位数范围** **p值** **效应量**
**BRUMS - 紧张变化（%）** EAPpl 16 75.81 77.35 65.059 93.750 0.000 10.557
**Pot** 15 45.29 50.00 36.146 66.70
**EBPFpl** 17 17 44.13 137.50 124.21 146.65
**PFot** 17 15 36 41 116.70 168.00 141.65
**BRUMS - 抑郁变化（%）** EAPpl 16 10 2.08 100.00 68.01 37.50 0.054
**Pot** 15 67.78 100.00 60.57 10.000 0.000
**EBPFpl** 17 28 75.25 100.00 35 67.14
**PFot** 17 148.53 100.00 97.82 10.000 97.82
**BRUMS - 愤怒变化（%）** EAPpl 16 10 0.00 100.00 36.51 10.000 0.041
**Pot** 15 90.00 100.00 47.060 0.000
**EBPFpl** 17 33 78.41 100.00 45 683
**PFot** 17 88 287.50 47.55 17.550
**PFot** 17 75.96 66.70 36.20 32.55
**BRUMS - 精力变化（%）** EAPpl 16 76.04 81.65 30.94 30.180 273 10.209
**Pot** 15 95.94 100.00 34.225 0.000
**EBPFpl** 17 88 287.50 47.84 75.550
**PFot** 17 75.96 66.70 36.20 32.550
**BRUMS - 疲劳变化（%）** EAPpl 16 166.14 200.00 98.34 143.750 10.220
**Pot** 15 90.51 100.00 105.234 0.000
**EBPFpl** 17 104.33 100.00 87.214 141.450
**PFot** 17 141.66 100.00 143.029 7.50**
**Kruskal-Wallis检验**
在精力（Vigor）和疲劳（Fatigue）领域，CPT 1和2之间的百分比变化没有显著差异。在紧张（Tension）和愤怒（Anger）领域，存在显著差异（p < 0.05）；事后检验（Bonferroni校正）显示，紧张领域的差异存在于使用催产素的组（Pot和PFot）之间、Pot组和PFpl组之间以及安慰剂组（Ppl和PFpl）之间。在愤怒领域，差异存在于使用催产素的组（Pot和PFot）之间以及Pot组和PFpl组之间（图3）。其他组对之间没有显著差异。

3.3. 催产素对TFP期间恐惧的影响
基于PFot组和PFpl组在使用VASf、VASav、VASat、VASi时的得分比较，展示了催产素对TFP期间恐惧的影响（表4）。仅在10%的置信水平（p = 0.085）下发现恐惧评分存在显著差异，接受催产素的组（PFot）的得分较高。在5%的置信水平下，所有VAS维度之间的组间没有差异（图4）。
表4. PFpl组和PFot组在VASf、VASat、VASi评分上的比较。
**变量** **实验组** **n** **均值** **中位数** **标准差** **四分位数范围** **p值** **效应量**
**恐惧VAS（EBPFpl）** 17 43.29 45.00 32.765 7.000 0.085 20.332
**PFot** 17 62.71 74.00 37.186 8.000 25.314
**注意VAS（EBPFpl）** 17 85.47 87.00 11.40 23.500 0.670 10.067
**沉浸VAS（EBPFpl）** 17 69.41 77.00 24.782 9.500 24.50
**厌恶VAS（EBPFpl）** 17 85.59 96.00 18.882 9.000 19.200 0.059
**PFot** 17 87.47 93.00 19.791 14.500**
**未配对t检验（Mann-Whitney）**

3.4. 催产素对负面记忆的影响
3.4.1. 催产素对陈述性记忆的影响
基于实验期间填写的问卷正确答案得分与参与研究7天后填写的问卷正确答案得分的比较，使用Mann-Whitney检验（非参数）得出了催产素对负面电影陈述性记忆的影响结果。未发现催产素组和安慰剂组之间存在显著差异（p = 0.306）。分析催产素对疼痛记忆的影响时，比较了每位参与者在催产素或安慰剂给药后的CPT 2中记录的VASp评分与参与研究7天后记录的VASp评分之间的百分比变化。此外，还对CPT2和CPT1中的VASp评分百分比变化进行了比较；7天后的VASp与CPT1中的VASp进行了比较；7天后的VASp与CPT2中的VASp进行了比较。所有这些比较之间均未发现显著差异（p > 0.05）（见表5和图5）。

表5. 实验期间及7天后，PFpl组和PFot组在电影记忆问卷得分及VASp评分的百分比变化比较。

变量 实验组 n 平均值 中位数 标准差 四分位数范围 p值 效应量
厌恶电影记忆 - CPT2和7天后 (%) EBPFpl 17 100.82 100.00 5.90 7.80 0.30 6 10.112
PFot 17 99.36 100.00 3.77 5.15
疼痛记忆 - CPT2和7天后 (%) EBPFpl 17 114.94 100.00 67.85 64.90 0.892 10.083
PFot 17 102.61 100.00 27.24 26.70

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图5. 雌性动物体内催产素对厌恶电影记忆和疼痛记忆的影响。(A) 实验期间与7天后PFpl组和PFot组在电影记忆问卷得分的百分比变化（p > 0.05）。(B) 7天后与CPT2时VASp评分的百分比变化，在PFpl组和PFot组间未发现显著差异（p > 0.05）。误差条代表标准误差。

3.4.2. 催产素对TFP中侵入性记忆的影响
催产素对侵入性记忆影响的结果是通过使用曼-惠特尼检验（Mann-Whitney test）比较PFot组和PFpl组在一天中不同时间段以及总侵入次数的差异得出的（表6）。发现在早晨时段，安慰剂组的侵入次数显著高于催产素组（p = 0.021）（图6）。在一天中的其他时间段或总侵入次数上，两组之间未发现显著差异（p > 0.05）。

表6. PFpl组和PFot组一天中不同时间段及总侵入次数的比较。

时间 组别 n 平均值 中位数 标准差 四分位数范围 p值 效应量
黎明 PFpl 17 0.40 0.00 0.51 1.00 0.21 9 10.123
PFot 17 0.24 0.00 0.56 0.00
上午 PFpl 17 0.73 1.00 0.70 1.00 0.021 10.484
PFot 17 0.24 0.00 0.56 0.00
下午 PFpl 17 0.67 0.00 0.90 1.00 0.357 10.125
PFot 17 0.41 0.00 0.71 1.00
夜晚 PFpl 17 0.60 0.00 0.83 1.00 0.70 11 10.100
PFot 17 0.94 0.00 1.43 2.00
总计 PFpl 17 2.24 2.00 1.71 2.50 0.284 10.086
PFot 17 1.82 1.00 2.21 2.50 1

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图6. 催产素对侵入性记忆的影响。(A) PFpl组和PFot组一天中不同时间段及总侵入次数的比较。黎明、上午、下午和总时间段内侵入记忆次数的平均值显示，仅在上午时间段两组间存在显著差异（*p = 0.021），其中PFpl组的侵入记忆次数更多。(B) 侵入记忆引起的痛苦/厌恶的平均得分，在PFpl组和PFot组间存在显著差异（*p = 0.022），PFpl组的得分更高。(C) 侵入记忆的生动性平均得分，两组间无显著差异（p > 0.05）。误差条代表标准误差。

关于催产素对痛苦/厌恶感和侵入记忆生动性的影响，平均得分是通过将总得分除以报告的侵入次数计算得出的。通过比较PFot组和PFpl组的痛苦/厌恶得分和生动性得分得出了结果（表7）。两组间痛苦/厌恶得分存在显著差异（p = 0.022），因此PFpl组的得分更高。PFot组和PFpl组之间的侵入记忆生动性得分比较未发现显著差异（p = 0.306）（图6）。

表7. PFpl组和PFot组侵入记忆的痛苦/厌恶得分和生动性得分比较。

变量 实验组 n 平均值 中位数 标准差 四分位数范围 p值 效应量
痛苦/厌恶得分 EBPFpl 17 5.88 7.00 2.71 3.00 0.022 10.676
PFot 17 3.24 3.00 3.19 6.00
生动性得分 EBPFpl 17 5.82 5.00 3.19 5.00 0.306 10.194
PFot 17 4.35 5.00 3.94 8.00

3.5. 唾液皮质醇剂量
唾液皮质醇剂量的结果基于首次采集与后续采集之间的平均百分比变化。使用广义估计方程（Generalized Estimating Equations, GEE）综合评估了组别和采集时间的影响（表8）。发现采集时间和组别之间存在显著关联（p = 0.020）。事后检验（Post Hoc Test，Bonferroni）显示，催产素组的第1次采集与安慰剂组的第2、3、4次采集之间存在显著差异。同样，安慰剂组内的第1次采集与第2、3、4次采集之间也存在显著差异（图7）。

表8. 催产素组和安慰剂组第1、2、3、4次采集的唾液催产素浓度比较。

变量（因素/交互作用） 类别 平均值 标准差 Wald卡方值 p值
组别 PFpl 7 3.64 12.20.142
PFot 8 9.81 11.1
采集时间 1 100.00 0.029 3.00 0.00028 3.010 4.372 2.77 0.472 5.55.4
组别 * 采集时间 PFpl 11 00.00 0.09 80.020 27 1.76 535 8.65.2 47 0.16.8
PFot 11 00.00 0.029 6.122 5.39 0.215 347 5.18.4

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图7. 催产素对唾液皮质醇浓度的影响。催产素组和安慰剂组第1、2、3、4次采集之间的唾液催产素浓度平均百分比变化。催产素组的第1次采集与安慰剂组的第2、3、4次采集之间存在显著差异（*p < 0.05），安慰剂组的第1次采集与第2、3、4次采集之间也存在显著差异（**p < 0.05）。误差条代表标准误差。

4. 讨论
在本研究中，我们探讨了鼻内给予催产素对女性疼痛、恐惧和厌恶记忆的影响，以及这种神经调节剂在影响下这些人类体验不同组成部分之间可能存在的关联。尽管多项研究指出了催产素对疼痛的作用（Rash和Campbell, 2014; Yang, 1994; Louvel等, 1996），但我们的研究并未发现催产素对健康女性疼痛感知的影响，特别是在疼痛阈值、疼痛耐受性和疼痛强度方面，因为在本研究中四个组间的疼痛阈值、耐受性和疼痛刺激感知没有差异。尽管我们通过计算受试者重复测量之间的个体百分比差异对数据进行了标准化处理，但仍发现PFot组在疼痛厌恶方面表现出更大的程度。因此，在催产素的作用下，恐惧似乎增强了了对疼痛的厌恶感。当注意到PFpl组与其他组相比没有更高的得分时，这一点更加凸显了催产素在疼痛和恐惧情绪体验感知中的作用。这表明催产素根据疼痛刺激发生的情境调节疼痛的主观特征。

如前所述，多项动物研究表明催产素具有镇痛作用（Yang等, 2011a; Yang等, 2011b; Yang等, 2011c; Yang等, 2011d; Breton等, 2009; Yang等, 2007; Uvn?s-Moberg等, 1997; Uvn?s-Moberg等, 1992），而针对人类的研究结果则有所不同（Zunhammer等, 2015; Rash和Campbell, 2014; Wang等, 2013; Grewen等, 2008; Louvel等, 1996; Yang, 1994）。催产素在我们物种中的疼痛感知中的作用尚未完全阐明。已知人类的疼痛体验是复杂且多维的，与多种内部和外部因素相关。在这里，我们发现催产素调节了疼痛体验的主观特征（感官、情感和评估方面），这在厌恶情境下表现为对疼痛的更大厌恶程度，进一步支持了催产素对人类疼痛的调节作用是多方面的，并主要与情境、社会、情感和生物学相关性有关，因为催产素对疼痛的影响可能强烈依赖于各种感官、情感和行为成分的相互作用（Boll等, 2018）。

在这一背景下，我们还分析了催产素对情绪的影响，特别是在疼痛和恐惧方面。我们观察到在存在厌恶情境的组中，BRUMS情绪量表上的紧张和愤怒有所增加，但PFot组和Ppl组之间的平均紧张度增加不显著。因此，催产素并未调节对疼痛刺激的情绪反应。此外，PFot组和PFpl组之间没有差异，表明催产素也未调节与恐惧相关的情绪反应。因此，在我们的实验情境中，恐惧似乎是调节情绪的刺激因素。

我们认为有必要指出，催产素可能调节对恐惧的感知，因为PFot组在VASf上的恐惧得分高于PFpl组，这使我们认为催产素可能增强了恐惧的感知。恐惧感知的潜在增加似乎与更深入地观看电影或自我报告的更高注意力无关，因为我们在VASi和VASat上没有发现显著差异。

我们还研究了催产素对厌恶性陈述性记忆唤起的影响，涉及恐惧-情感电影和疼痛刺激。尽管在电影的陈述性记忆和疼痛记忆唤起方面，催产素组和安慰剂组之间没有差异，但PFpl组在早晨的侵入性记忆数量更多。因此，催产素可能通过调节侵入性记忆来减少记忆中的侵入次数并减轻痛苦/厌恶感。

Schultebraucks等人（2022）研究了催产素对接受TFP的女性侵入性记忆的影响，发现催产素组的侵入次数有所增加。Karl等人（2021）在给女性鼻内注射催产素后未发现侵入次数的显著差异，但发现侵入性痛苦有所增加。尽管他们的结果不同，但它们都支持催产素的社会显著性假设，因此他们认为在催产素组中侵入性和痛苦增加，这是由于注意力被引导到厌恶情境中，从而调节了记忆的表现。然而，这些发现与我们的不同，这可能与研究方法的不同有关，其他研究中也得到了不同的结果（Guastella等, 2013）。催产素的调节作用在很大程度上依赖于情境和方法。在我们的研究中，使用的电影描绘了男性之间的身体暴力，我们使用了40 IU的鼻内催产素剂量，而在Schultebraucks等人（2022）的研究中，使用了24 IU的催产素，并给女性志愿者展示了描绘身体和性暴力的电影，这可能产生了更大的厌恶影响，从而导致侵入记忆的增加。

与侵入性记忆的发展相关的机制尚未完全阐明，但有研究表明，在处理厌恶和创伤性信息时，伴随强烈负面情绪和生理唤醒的压力相关神经递质的释放会导致厌恶记忆的更强巩固，使其更容易被触发，并加强与各种环境刺激的关联（Karl等, 2021）。我们在早晨记录的侵入记忆数量较多，这可能与睡眠的影响有关，一些研究表明睡眠会增加侵入记忆的数量，因为睡眠有助于记忆的巩固，使其更容易被自愿和非自愿地提取。然而，其他研究则认为睡眠通过使记忆更加连贯来减少侵入记忆的数量，从而降低其侵入性（Davidson和Marcusson-Clavertz, 2023）。基于此，睡眠可能影响了早晨记录的侵入记忆的发展。然而，我们并未研究志愿者的睡眠行为，而众所周知，观看创伤影片后的睡眠时间、睡眠质量和持续时间会直接影响侵入性记忆（Kleim等人，2016年），这使得我们的假设在某种程度上具有探索性。为了探究可能表明催产素如何调节所研究事件的生理变量相关因素，我们在整个实验过程中测量了唾液中的皮质醇浓度。根据收集时间的不同，各组之间发现了显著差异。在催产素组中，CPT1后的皮质醇水平在整个实验过程中保持稳定，而在安慰剂组中，皮质醇水平在实验过程中有所下降。先前的研究表明，催产素可以降低HPA轴的激活程度，在不同的实验情境中都观察到了皮质醇释放量的减少（Uvnas-Moberg和Petersson，2005年）。然而，在Leppanen等人（2018年）进行的元分析中，他们发现催产素显著增强了健康人群对威胁的生理性惊恐反应。此外，研究还发现催产素与皮质醇水平之间存在正相关关系，即催产素的释放可以由皮质醇引发（Tops等人，2007年），同时催产素的释放先于皮质醇的释放，这是一种 anticipatory neurohormonal response（预期性的神经激素反应），这可以被视为对抗压力负面效应的保护因素（Kuchenbecker等人，2021年）。综合来看，催产素可能调节HPA轴的激活，而皮质醇则可能根据刺激的心理生物学相关性影响催产素的释放。我们的发现表明，催产素可能有助于在整个实验过程中维持皮质醇水平，因此这种皮质醇浓度的维持可能会影响此处研究的各个方面，例如对疼痛的更强烈厌恶感和对恐惧的更强烈感知。

考虑到目前的发现，我们可以反思这样一个观点：由于负面情绪状态有可能增加疼痛体验（Atlas和Wager，2014年），负面情绪以及对恐惧的更强烈感知很可能影响了疼痛的主观方面，从而导致对疼痛的更强烈厌恶。同样，对疼痛体验的更强烈厌恶感和对恐惧的更强烈感知也可能反映了负面情绪状态。这两者似乎是相互关联的，并且可能由催产素的作用进行调节，具体取决于情境（见图8）。

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图8. 催产素作为一种分子，整合并调节行为功能。疼痛感知、恐惧和情绪是相互关联的，这种相互作用强烈受到情境和内部环境的影响。这些相互作用的结果可能会影响记忆的获取、巩固和唤起。这一机制的每个阶段都可能受到催产素的作用调节，具体通过不同的机制实现，这取决于所呈现刺激的社会相关性。

尽管催产素通常被称为“爱、信任和联系的激素”，并广泛被认为具有积极的调节作用，例如具有抗焦虑、镇痛和促进社会交往的效果，但许多研究根据实验情境的不同得出了相反的结果，表明催产素在调节情绪和社会行为方面扮演着更复杂的角色。在这方面，尽管催产素有良好的缓解效果，但也有研究表明它可能会产生焦虑作用，增加社会压力和对威胁的警觉性（Eckstein等人，2014年），促进恐惧学习（Eckstein等人，2016年），在机会游戏和金钱奖励中增加嫉妒和幸灾乐祸（Shamay-Tsoory等人，2009年），以及增加不信任（Declerck等人，2010年），并促进对竞争外部群体的防御性攻击（De Dreu等人，2010年）。此外，根据Liu等人（2013年）的研究，催产素通过增强对自己负面情绪的感知和意识来发挥作用，改善自我参照处理。基于上述内容和本研究的结果，我们可以认为催产素的作用取决于具体情境，其后果可能会减弱或增强某种感知、行为和认知方面的表现。

根据Carter等人（2020年）的研究，催产素的效果是情境依赖的、存在性别差异的，并且会因经历（包括压力和创伤的历史）而改变。特别是在面对心理或身体挑战时，男性和女性对催产素的反应可能存在差异（Carter和Perkeybile，2018年）。这些不同的情境和经验依赖性效应部分是因为催产素的许多作用还取决于它与其他神经递质系统（如多巴胺和加压素）的相互作用。此外，与其他神经递质系统类似，催产素系统具有可塑性，其受体在一生中都容易受到表观遗传修饰的影响，因此这些受体的刺激会触发细胞内级联反应，使这些神经肽发挥多种功能（Kenkel等人，2019年；Carter等人，2020年）。

在催产素可能的作用范围内，我们可以指出它在调节对相关刺激的注意力方面的作用。在我们的研究中，我们将催产素与对疼痛的更强烈厌恶感和对恐惧的更强烈感知联系起来，这些都与负面情境相关。这些发现支持了催产素的社会显著性假设（Shamay-Tsoory和Abu-Akel，2016年），该假设认为这种神经肽会根据情境将注意力引导到重要的社会线索上。多项研究表明，催产素作为重要的注意力调节剂，根据情境和个体特征调节对相关社会线索的注意，以便调整用于决策的社会信息（Shamay-Tsoory和Abu-Akel，2016年；Olff等人，2013年）。Shamay-Tsoory和Abu-Akel（2016年）提出，催产素与多巴胺系统的相互作用促进了社会刺激的显著性和相关性的调节，因为催产素的结合位点在中脑边缘多巴胺系统中已被描述（Stoop，2012年）。证据表明，催产素在这个系统中直接作用于多巴胺的释放（Shahrokh等人，2010年），通过增强多巴胺系统的效果来突出社会刺激的重要性，多巴胺系统在重新聚焦注意力和赋予刺激显著性方面起着作用。杏仁核是参与赋予社会刺激情绪相关性和重新聚焦注意力的主要结构，被认为是催产素与多巴胺相互作用效果的主要涉及区域（Rosenfeld等人，2011年）。

目前的研究结果并不能确定催产素具体针对的是哪些区域或机制。从解剖学和组织学角度来看，一些研究表明催产素在记忆形成中的参与可能与它对参与脑膜处理的结构的调节有关，例如海马体。在大鼠中，研究将催产素的参与与海马体突触可塑性联系起来，干扰了负责LTP的细胞内信号级联反应（García-Segura，2009年）。在人类中，催产素的效果与减轻与恐惧相关的记忆有关，例如单词的回忆和与恐惧相关面孔的识别（Heinrichs等人，2004年；Savaskan等人，2008年）。杏仁核也是与恐惧和厌恶记忆形成密切相关的结构，通过与其他脑区的相互作用（Izquierdo等人，2006年）。Kirsch等人（2005年）显示，在鼻内给予催产素（27 IU）后，杏仁核对厌恶刺激的激活显著减少，同时杏仁核与其他参与行为表现自主控制的脑干区域的连接也减弱，表明催产素调节了厌恶记忆的形成。此外，Singer等人（2008年）发现，在健康男性中吸入催产素（32 IU）后，当受试者接受疼痛刺激时，杏仁核的激活减弱。基于这些发现，可以认为催产素通过调节海马体的可塑性和海马体与杏仁核之间的神经回路活动发挥作用，其在催产素的作用下可能会降低激活程度，从而减少对厌恶记忆机制的影响。催产素的另一种可能作用机制是调节HPA轴的激活（Heinrichs等人，2003年），并且有研究表明该轴参与了侵入性记忆的发展（Morris等人，2016年）。

鉴于文献中关于催产素对中枢神经系统影响的重要性的不同证据，以及用于研究它的方法的多样性，显然需要进一步的研究来更准确地理清催产素的效果，同时考虑受试者所处的情境。许多研究专注于催产素对特定行为或感知领域的单独影响，但我们的发现强调了考虑这些维度之间相互作用的重要性，因为催产素的调节作用似乎取决于情境和内部因素。最后，尽管我们的结果显示催产素增加了对疼痛的厌恶感、恐惧和负面情绪，但它也与厌恶记忆的减弱有关。这些发现突显了催产素在同一情境下以情境依赖的方式调节不同机制的潜力。在这方面，我们的研究通过将疼痛、恐惧和厌恶记忆等人类体验的关键方面整合到一个实验设计中，有助于更全面地理解催产素在调节行为、感知和认知方面的多重作用。

5. 研究的局限性

我们的研究存在一些局限性，需要加以承认。首先，志愿者的月经周期阶段是通过自我报告确定的，这可能会引入一些不准确性。此外，一些参与者正在使用激素避孕药。尽管在催产素组和安慰剂组之间这两种因素得到了平衡，但值得注意的是，激素避孕药和月经周期阶段可能会影响催产素的效果（Scheele等人，2016年）。此外，文献表明，月经周期中女性性激素的波动也会影响内源性催产素水平（Engel等人，2019年）。性激素与催产素之间的相互作用会直接影响行为，这突显了在涉及女性参与者的研究中需要考虑这些因素。另一个重要方面是没有评估个体的性格特征，这些特征直接影响催产素的调节作用（Olff等人，2013年；Bartz等人，2011年）。在我们的研究中，我们招募了所有都在同一本科课程中学习、教育水平相同、在同一学期上课的学生，确保他们处于相似的社会经济、认知、学术和职业压力环境中。此外，参与者没有报告任何健康问题或精神障碍的诊断。然而，研究的局限性在于缺乏对受试者性格特征的进一步评估，这应在未来的研究中加以解决。

还需要注意的是，由于资源限制，我们选择使用鼻内生理盐水溶液作为安慰剂，这与类似的研究一致（Ono等人，2021年；Fastman等人，2021年；Wirth等人，2015年；Woolley等人，2014年；Rash和Campbell，2014年）。虽然药瓶无法区分，并且在相同的条件下储存和给药，但我们认识到理想的情况是使用两组中成分完全相同的载体，唯一的区别是安慰剂组中不含催产素。此外，没有询问志愿者他们所接受的 treatment（催产素或安慰剂），这可能有助于评估盲法的适当性。最后，我们使用了根据类似研究（Herpertz等人，2019年；Rash和Campbell，2014年；Savaskan等人，2008年；Heinrichs等人，2004年）定义的便利样本，并考虑了我们的资源限制。为了尽量减少与样本大小相关的潜在缺陷，我们试图纳入处于相似生物心理社会环境中的志愿者，并进行了被试内比较，从而减少了检测显著效果所需的样本量（Senn，2002年）。因此，我们的研究在某种程度上具有探索性，更偏向描述性，观察到的效果可以在未来更大样本的研究中进一步探索。

6.**结论**
本研究结果表明，鼻内注射催产素可以调节疼痛的主观感知，但不会影响疼痛的阈值、耐受性和强度。此外，根据疼痛刺激发生的情境，催产素还能够调节疼痛的主观特征。因此，催产素对疼痛的调节作用可能取决于情境与感觉、生理、情感、认知和行为因素之间的相互作用，因为这些因素会显著影响疼痛体验。

针对恐惧而言，催产素会增强人们对厌恶刺激的感知，从而以负面的方式影响情绪。催产素似乎不会影响厌恶性陈述性记忆（如疼痛记忆或与恐惧强度相关的记忆）的唤起，但它可能通过调节侵入性记忆来减少记忆中的痛苦/厌恶情绪，这表明催产素在记忆过程中扮演着多种角色。

总体而言，疼痛感知、恐惧感和情绪之间存在相互关联，这种关联性很大程度上受到情境和内环境的影响。这些相互作用的结果可能影响记忆的获取、巩固和唤起过程，而这一过程中的每个阶段都可能受到催产素的作用调节。这种调节作用可以通过不同的机制实现，具体取决于所处刺激的社会相关性，这表明催产素在情绪和行为的调控中起着更为广泛的作用。

催产素是一种重要的神经激素，参与多种生物心理社会过程。许多其作用机制仍需通过未来的研究进一步阐明，这些研究将为人类各种现象的生理机制和神经调节提供重要见解。

**作者贡献声明**
J.U. Silva：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、项目监督、软件使用、资源管理、方法设计、研究实施、资金申请、数据分析、概念框架构建。
I. Brito：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、项目监督、软件使用、资源管理、方法设计、研究实施、资金申请、数据分析、概念框架构建。