内侧前额叶皮层的神经炎症与雄性大鼠早年的应激易感性有关

《Neuroscience》：Neuroinflammation in the medial prefrontal cortex is associated with early-life stress susceptibility in male rats

　　

廖冰冰|张颖丹|李毅|田飞|周曦丹|王珍|史东东

上海交通大学医学院附属上海精神卫生中心，中国上海

摘要

早期生活压力会增加个体在成年后患上焦虑和抑郁障碍的易感性，但仍有相当一部分人对这些障碍具有抵抗力。内侧前额叶皮层（mPFC）是决定压力易感性和抵抗力的关键神经基础。然而，调控这些不同压力反应的精确神经生物学机制尚未完全阐明。为了阐明mPFC在压力易感性和抵抗力神经机制中的作用，我们将暴露于早期生活压力的成年大鼠根据焦虑和抑郁样的行为表型分为易感组和抵抗组。通过对mPFC进行转录组测序，我们识别出了差异性表达的通路和基因。在易感组中，肿瘤坏死因子相关通路显著上调。进一步整合组学分析表明炎症信号通路是一个关键的机制因素，这一结论通过分子生物学检测得到了验证。免疫荧光染色结果显示，易感大鼠mPFC中的星形胶质细胞密度降低，而激活的小胶质细胞及其交叉点增多。总体而言，这些发现表明mPFC中的神经炎症在易感雄性大鼠的行为和神经生物学变化中起着重要作用。

引言

早期生活压力是个体在生命早期经历的负面事件，包括围产期压力、情感虐待、身体虐待等（Gunnar和Quevedo，2007）。暴露于早期生活压力会增加患精神疾病的易感性，包括焦虑和抑郁（Duko等人，2022；Green等人，2010）。然而，并非所有暴露于早期生活压力的人在成年后都会发展成焦虑或抑郁障碍。流行病学研究表明，32.5%–48.5%的童年受虐待者在后期出现了重度抑郁或焦虑障碍，这表明有一部分人对早期生活压力的长期影响表现出特定的抵抗力（Danese等人，2007；Scott等人，2012）。研究易感性和抵抗力之间的机制有助于解释为什么有些人受到的影响更大，并为针对性干预提供依据。

目前关于压力易感性的研究主要集中在经历产后压力的个体上，现有证据主要来自暴露于可控压力源的成年动物模型（Krishnan等人，2007；Zhukovskaya等人，2024；Colucci等人，2020；Wong等人，2017；Yang等人，2021）。研究人员发现，与具有抵抗力的动物相比，暴露于压力（如慢性限制压力、慢性不可预测的轻微压力和慢性社会失败压力）的易感成年动物在情绪和认知方面表现出异常行为表型（Zhukovskaya等人，2024；Wong等人，2017；Yang等人，2021）。研究表明，神经内分泌功能失调（Thornton等人，2021；Zhang等人，2024）、不适应的神经回路（Zhukovskaya等人，2024；Cerniauskas等人，2019）以及神经炎症过程（Yang等人，2021；Ballestín等人，2021）与成年动物的高压力易感性之间存在显著关联。尽管大量研究关注成年动物模型的行为表型及相关机制，但我们特别研究了暴露于早期生活压力的动物的易感性现象。

母体分离实验是通过在断奶前将啮齿类幼崽与母鼠分开，以阐明早期生活压力的潜在病理生理机制（Ladd等人，1996）。母体分离会导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能异常、脑连接改变和神经炎症（Shi等人，2021；Zajdel等人，2019）。许多研究表明，PFC的结构和功能异常是早期生活压力导致的大脑功能障碍的原因。暴露于早期生活压力的人类中观察到了PFC白质体积减少和功能连接异常（Park等人，2018；van Harmelen等人，2014）。与这些研究一致，临床前研究表明，母体分离会干扰PFC中的神经发生和树突及突触重塑（Yang等人，2017）。此外，研究人员还发现，母体分离还会导致成年后PFC对压力的过度神经炎症反应（Wang等人，2020）。基于PFC在早期生活压力中的重要作用，我们选择了该区域来探索其相关机制。

鉴于不可预测的母体分离（UMS）实验在诱导焦虑和抑郁方面的有效性，我们使用该实验来模拟早期生活压力（Shi等人，2021；Zhang等人，2023）。然后利用接收者操作特征（ROC）曲线分析经历UMS的雄性大鼠的行为表型，并将大鼠分为易感组（SUS）和抵抗组（RES）。接着我们对mPFC进行了RNA测序，比较了两组的转录组，发现了炎症相关通路的差异。最后，我们通过检测星形胶质细胞和小胶质细胞来验证转录组分析结果揭示的炎症变化。

章节摘录

动物

本研究使用了Sprague-Dawley（SD）大鼠（杰克逊实验室）。怀孕8-9周的SD大鼠在分娩前至少7天从上海精神卫生中心实验室动物中心购买。出生后第0天（PND 0），统计幼崽数量，并保持笼子环境不变。幼崽在PND 21天断奶。相同性别的幼崽被分开饲养（每笼2-3只），在标准无特定病原体（SPF）条件下（12小时光照/黑暗周期），并且可以自由获取食物。

不可预测的母体分离导致部分大鼠出现类似焦虑和抑郁的行为

我们让雄性大鼠暴露于UMS，然后在PND 64-68期间使用三种行为测试进行分析（图1）。首先使用SPT评估快感缺失症状，发现UMS大鼠对蔗糖的偏好显著降低，表明UMS促进了类似抑郁的行为（配对t检验，t₍₁₀₂₎ = 2.047，p = 0.0433，图2A左侧面板）。接着使用OFT和EPM评估类似焦虑的行为。

讨论

我们的研究了UMS大鼠模型中的易感性和抵抗力现象。与易感动物相比，抵抗动物在mPFC中的神经炎症表现减少，伴随激活的小胶质细胞减少和星形胶质细胞增加，这表明PFC中的神经炎症可能是易感个体的潜在治疗靶点。

与我们之前对成年压力个体的研究类似，我们的研究……

局限性

我们的研究存在几个局限性。首先，mPFC不是一个均匀的结构，它包含前边缘皮层和下边缘皮层等子区域，这些区域在调节焦虑和恐惧相关行为中起着不同的作用（Vidal-Gonzalez等人，2006）。前边缘皮层与焦虑和恐惧维持有关（Vidal-Gonzalez等人，2006；Chen等人，2025），而下边缘皮层则对恐惧消退至关重要（Vidal-Gonzalez等人，2006）。

结论

总结来说，本研究构建了一个UMS模型，并初步揭示了抵抗组和易感组之间的神经生物学差异。具体而言，易感大鼠mPFC中炎症相关基因的表达上调。此外，数据显示易感大鼠mPFC中激活的小胶质细胞密度增加，促进了神经炎症，而星形胶质细胞密度降低。综上所述，我们的研究……

CRediT作者贡献声明

廖冰冰：撰写——初稿、验证、正式分析、数据管理。张颖丹：验证、研究、数据管理。李毅：研究。田飞：研究。周曦丹：研究、资金筹集。王珍：监督、项目管理、资金筹集、概念构思。史东东：撰写——审稿与编辑、验证、监督、资金筹集、概念构思。

资助

本工作得到了中国国家自然科学基金（82230045）（Z.W.）、（32271066，82471532）（D.D.S.）、上海市教育委员会（2021–01-07–00-02-E0086）（Z.W.）、上海市科学技术委员会（23QA1408300）（D.D.S.）以及广东省基础与应用基础研究基金（2020A1515110993）的资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

上海精神病障碍重点实验室、上海精神卫生中心、上海交通大学医学院（中国上海）的支持。