《Pathology - Research and Practice》：Ursodeoxycholic acid ameliorates particulate matter-induced cutaneous inflammation via the AhR/ERK signaling pathway
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作者名单：Eom Ji Kim、Hoyeon Park、Sumin Lee、Won Jeong Shin、Eun-Young Kim、Do Kyung Kim、Youngjoo Sohn、Hyuk-Sang Jung
韩国庆熙大学韩国医学院解剖学系，地址：韩国首尔东大门区庆熙大路
作者名单：Eom Ji Kim、Hoyeon Park、Sumin Lee、Won Jeong Shin、Eun-Young Kim、Do Kyung Kim、Youngjoo Sohn、Hyuk-Sang Jung
韩国庆熙大学韩国医学院解剖学系，地址：韩国首尔东大门区庆熙大路26号，邮编02447
摘要
颗粒物（PM）及其含有的多环芳烃（PAHs）是主要的环境危害物质，它们通过激活芳烃受体（AhR）及其下游的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路来诱发皮肤炎症。熊去氧胆酸（UDCA）是一种亲水性胆汁酸，最初是在熊的胆汁中发现的，已被用于治疗胆固醇性胆结石和原发性胆汁性胆管炎。尽管最近的药物学研究强调了其在代谢和自身免疫疾病中的作用，但UDCA对PM引起的皮肤炎症环境的具体影响仍不清楚。因此，本研究旨在探讨UDCA对抗PM引起的AhR激活的皮肤免疫失调的保护作用及其机制。人类角质形成细胞在PM和肿瘤坏死因子-α/干扰素-γ的作用下被刺激，以分析AhR的转位和炎症细胞因子的产生。通过暴露于2,4-二硝基氯苯，制造出出现皮肤免疫异常的小鼠模型。随后，评估了临床严重程度、组织病理变化以及MAPK信号通路，以评价整体的病理和组织层面的反应。体外实验中，UDCA显著抑制了PM诱导的AhR核转位，并降低了白细胞介素（IL）-6和IL-4的生成，但提高了GM-CSF、IL-1β和IL-8的水平。体内实验中，UDCA显著减轻了PM加剧的SCORAD指数、抓挠行为、经皮水分丢失以及血清免疫球蛋白E的水平。此外，UDCA减少了表皮厚度，抑制了嗜酸性粒细胞和肥大细胞的浸润，并阻断了皮肤组织中的ERK磷酸化。这些发现表明，UDCA通过调节AhR和ERK信号通路来改善PM引起的皮肤免疫失调。
引言
工业化导致的环境空气污染已成为一个全球性关切问题，由于其与死亡率增加密切相关，对公共卫生产生了重大影响。大气污染物包括各种颗粒物（PM）以及臭氧、二氧化氮和二氧化硫等气体物质[1]、[2]。暴露于这些污染物已被证实会引发多种病理变化，包括呼吸系统和心血管疾病以及免疫功能障碍[3]。因此，PM带来的健康风险已成为近年研究的重点。PM通过多种途径进入人体，尤其是通过受损的皮肤屏障[4]。最近的流行病学研究揭示了PM暴露与多种炎症性皮肤疾病（如特应性皮炎（AD）、痤疮和银屑病）的发展或恶化之间存在强相关性[5]。
角质形成细胞占表皮的主要部分，在AD中通过分泌炎症介质对外来抗原或刺激作出反应，从而激活T细胞[6]。AD的特点是皮肤屏障功能障碍和Th2免疫反应增强。在这种受损的皮肤状况下，外部刺激物更容易渗透，进而加剧炎症。在这种脆弱的情况下，PM会侵入皮肤，或者其吸附的有机污染物能够穿透正常的皮肤屏障，引发氧化应激和炎症反应[4]。PM是一种由有机和无机颗粒组成的复杂混合物。其中，多环芳烃（PAHs）和多氯联苯（PCBs）被认为是能够结合到芳烃受体（AhR）上的代表性有机污染物配体[7]、[8]。AhR在多种皮肤细胞类型中表达，如角质形成细胞、黑色素细胞和成纤维细胞，参与细胞增殖、分化和炎症反应过程。AhR与配体结合形成异二聚体，并通过转录靶基因（如细胞色素P450 1A1（CYP1A1））和包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）在内的信号通路来诱导炎症分子的表达[9]、[10]。因此，PM中的有机污染物介导的AhR激活被认为是PM诱导的免疫调节的关键机制。
熊去氧胆酸（UDCA）是一种亲水性胆汁酸，1920年首次在北极熊的胆汁中发现，已被用作治疗肝胆疾病（包括原发性胆汁性胆管炎）的标准药物[11]。最近的研究表明，UDCA通过多种机制显示出对炎症疾病的保护作用，包括减少活性氧物种、抑制核因子-κB和减轻细胞损伤[12]、[13]、[14]、[15]、[16]。由于其抗炎和免疫调节特性，UDCA作为各种炎症病理模型中免疫稳态的潜在调节剂引起了关注。PM被认为是一种通过激活AhR和MAPK信号通路来破坏皮肤免疫的代表性疾病危害物。然而，UDCA在PM引起的皮肤炎症环境中的具体作用及其机制仍不清楚。
本研究旨在探讨UDCA对类似AD模型中由PM暴露引起的皮肤免疫反应变化的影响。使用人类角质形成细胞系HaCaT和暴露于SRM 1648a（一种广泛用于皮肤毒性研究的NIST认证的城市PM参考物质[17]、[18]）的AD动物模型，我们分析了UDCA处理后的炎症反应、皮肤病变和免疫标志物的变化。通过这种方法，我们旨在为将UDCA的免疫调节作用扩展到涉及环境危害暴露的情境提供科学依据。
节选
材料
Daewoong-Bio公司（首尔，韩国）提供了UDCA。美国国家标准与技术研究院（Gaithersburg，MD）提供了具有明确收集时间和粒径组成的SRM 1648a（用于PM检测）。SRM 1648a包含平均粒径为5.85 μm的细颗粒和超细颗粒，含有21种金属元素、4种非金属元素、21种PAHs和7种多氯联苯化合物[19]。PM储备溶液（浓度为100 mg/mL）是通过将这些颗粒悬浮在适当溶剂中制备的
UDCA调节Tα/Iγ+PM刺激的HaCaT细胞中的炎症细胞因子释放
使用CCK-8测定法评估UDCA对HaCaT细胞活力的影响（图1A）。HaCaT细胞在Tα/Iγ或Tα/Iγ+PM存在下与UDCA共同孵育24小时。在UDCA浓度为1,000 μM时，正常组、Tα/Iγ组和Tα/Iγ+PM组的细胞活力分别为68.74% ± 6.34%、45.02% ± 2.92%和27.55% ± 2.38%（图1B）。基于这些结果，后续实验使用了浓度低于500 μM的UDCA进行，该浓度未引起显著影响
讨论
皮肤持续暴露于PM和其他大气污染物中，这种环境会引发免疫失调，导致诸如AD、银屑病和皮肤老化等炎症性皮肤病。UDCA作为一种标准的肝胆疾病治疗药物，最近也被证明具有治疗代谢性、神经退行性和自身免疫性疾病等全身性疾病的潜力。UDCA的抗炎、抗氧化和细胞保护作用已有文献记载；然而，
结论
本研究证实，在PM刺激引起的皮肤免疫失调状态下，UDCA显著降低了活性AhR和ERK的水平，同时抑制了炎症细胞因子的分泌并改善了组织病理特征。这些结果表明，UDCA可以干预PM引起的异常皮肤免疫环境，缓解炎症反应和组织损伤。总之，UDCA代表了一种新的免疫调节治疗策略，有助于
资助
本研究（部分）由庆熙大学研究生院的BK21 FOUR项目资助（GS-1-JO-ON-20241918）
CRediT作者贡献声明
Hoyeon Park：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、方法学设计、实验实施、数据分析、概念化。Sumin Lee：可视化、方法学设计、实验实施。Hyuk-Sang Jung：撰写——审稿与编辑、项目监督、资金获取、数据管理、概念化。Eom Ji Kim：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、实验实施、数据分析、
