肥厚型心肌病的G256E肌球蛋白变异体通过改变核苷酸的代谢途径，延长了心肌的松弛时间

《Communications Chemistry》：The hypertrophic cardiomyopathy myosin variant G256E prolongs cardiac muscle relaxation via altered nucleotide handling

　　

摘要

肌球蛋白的突变通过影响不同的结构和化学力学过程，以多种方式改变其运动功能。我们可以采用多学科研究方法来理解这些运动功能的变化如何最终导致诸如心肌过度收缩（hypercontractility）和肥厚型心肌病（HCM）等共同表型。本研究结合了分子动力学（MD）模拟、蛋白质生化分析以及肌纤维力学分析，以研究导致肥厚型心肌病的G256E肌球蛋白变异体。分子动力学模拟显示，G256E变异体会引起结构变化，从而增加从肌动蛋白-肌球蛋白复合物中分离ADP·Mg²⁺所需的能量。停流生化分析表明G256E变体的ADP亲和力增强，而ADP释放速率降低；单根肌纤维力学分析则显示，在松弛过程的早期阶段，G256E变体的力学性能表现为力量生成增加且对ADP的敏感性降低。综合这些结果表明，在收缩过程中肌球蛋白释放ADP的速度减慢，是导致G256E变异体致病性收缩特性的重要因素。这项研究强调了详细分析与遗传性心脏疾病相关的突变在化学力学层面上的重要性。