综述：布鲁辛的治疗潜力与毒理学挑战：一项综合性综述

《Pharmacological Research - Modern Chinese Medicine》：Therapeutic Promise and Toxicological Challenges of Brucine: A Comprehensive Review

　　阿鲁希·辛格（Aarushi Singh）| 莫希特·阿格拉瓦尔（Mohit Agrawal）| 安贾莉·萨伊尼（Anjali Saini）| 拉姆·戈帕尔·辛格（Ram Gopal Singh）| 萨米克沙·米什拉（Samiksha Mishra）| 曼莫汉·辛格尔（Manmohan Singhal）| 阿克沙伊·库马尔（Akshay Kumar）| 莫希特·库马尔（Mohit Kumar）
印度古鲁格拉姆K.R.马加拉姆大学医学院及相关科学学院

**摘要**
引言
苦呤（Brucine）是一种从strychnos nux-vomica中提取的吲哚类生物碱，具有多种药理活性，包括抗癌、抗炎、镇痛和代谢作用。然而，由于其狭窄的治疗指数以及显著的神经毒性和肝毒性，其临床应用受到限制。本文全面评估了苦呤的治疗潜力，并探讨了其在毒理学和转化医学方面的挑战。

**方法**
采用了PRISMA指南进行文献检索（2000–2026年），数据来源于PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar。根据预定义的标准，共纳入了197项相关研究。研究重点关注药理机制、毒理学、药代动力学及加工方法等方面的内容。

**结果**
苦呤表现出多靶点药理作用，如诱导细胞凋亡、抑制癌症模型中的细胞增殖和血管生成、通过NF-κB和MAPK通路抑制炎症细胞因子，以及调节疼痛信号传导。此外，苦呤在代谢调节和胃保护方面也显示出潜力。药代动力学研究表明，苦呤吸收迅速、生物利用度中等，主要在肝脏中代谢，能穿透血脑屏障。传统的加工方法（如炒制Pao Zhi）虽可降低生物碱含量，但无法消除其毒性，且可能产生安全性不明的衍生物。目前大部分证据仍处于临床前阶段，临床验证有限。

**讨论**
苦呤是一种具有药用前景但风险较高的化合物。要将其应用于临床，需要标准化的加工工艺、严格的毒理学评估以及明确的药效-剂量关系（PK-PD）。未来的研究应聚焦于更安全的剂型、靶向递送系统及可控的临床研究。现有证据支持谨慎推进科学进展，而非立即进行临床应用。

**1. 引言**
生物碱因其广泛的药理活性而受到广泛关注，而传统中药（TCM）是多种生物活性物质的宝贵来源，具有多种治疗用途。生物碱是天然含氮化合物，存在于植物的根、茎、根茎、果实和树皮等多部位。它们通常分子量较小，在多种疾病状态下展现出显著的生物学效应[1,2]。研究表明，生物碱通过多种机制发挥抗癌作用，如抑制有丝分裂过程中的微管形成[3]、干扰DNA复制[4]、诱导G?/G?期细胞周期停滞[5]及促进细胞凋亡[6–8]，从而抑制肿瘤生长[9,10]。除了抗癌作用外，生物碱还具有抗炎、镇痛、抗肝纤维化及免疫抑制等活性[3,5]。例如，strychnos nux-vomica L.（马钱子）在传统医学中常用于治疗胃肠道问题、神经性疾病、关节炎和创伤性疼痛[7,9,14]。植物化学分析显示，该植物中含有生物碱、三萜类和环烯醚萜类成分，其中生物碱是其主要药理活性物质[11,13,15]。从strychnos nux-vomica中提取的吲哚类生物碱苦呤因其多种药理活性（包括镇痛、抗炎和抗癌作用）而备受关注[17]。然而，由于其较强的毒性和狭窄的治疗指数（过量使用可能导致严重的神经肌肉抽搐[18]），苦呤的临床应用仍受到限制。为降低毒性并提高安全性，通常采用高温炒制等传统去毒方法[7,11]。鉴于现有异质性的临床前研究和有限的临床数据，系统地梳理文献对于评估苦呤的药理效果、毒理机制及转化医学潜力至关重要[3,4,13]。尽管以往的综述主要描述了苦呤和strychnos nux-vomica的药理及毒理学特性，本次综述则提供了更新且全面的视角，结合了药理学、毒理学和药代动力学内容，强调了加工方法对药效的影响及新兴代谢物（如苦呤N-氧化物）的重要性，并指出了PK-PD关联的不足。

**2. 植物信息**
苦呤是一种从strychnos nux-vomica种子中提取的生物活性吲哚类生物碱，具有明显的药理活性（如抗炎和抗癌作用），但由于其毒性需谨慎使用[1,4,7]。其详细信息见表1。

**表1. 苦呤的植物学、化学及药理特性**
| 类别 | 详细信息 |
|-----------------|----------------|
| 药物名称 | 苦呤（Brucine） |
| 生物来源 | 来自strychnos nux-vomica种子 |
| 界 | 植物界（Plantae） |
| 门 | 被子植物门（Angiosperms） |
| 纲 | 双子叶植物纲（Dicotyledons） |
| 目 | 龙胆目（Gentianales） |
| 科 | 栗木科（Loganiaceae） |
| 属 | 斗牛草属（Strychnos） |
| 种 | 斗牛草（Strychnos nux-vomica） |
| 使用部位 | 干燥的成熟种子 |
| 地理分布 | 印度、斯里兰卡、东南亚 |
| 化学分类 | 吲哚类生物碱 |
| 化学式 | C??H??N?O? |
| 主要成分 | 苦呤（Brucine）、士的宁（Strychnine） |

**3. 方法**
使用PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar进行PRISMA指南指导的文献检索（2000–2026年），纳入197项相关研究。数据综合分析主要集中在药理机制、毒理学、药代动力学和加工方法上。

**3.1. 加工工艺（Pao Zhi）和毒性管理的重要性**
strychnos nux-vomica种子中含有强效生物碱士的宁和苦呤，这些成分既决定了其传统药用价值，也带来了毒性问题[8,9]。传统中医采用炒制等加工方法降低毒性（如Pao-Zhi/Shodhana），表明古人早已意识到这些成分的潜在危害[3,5,6,10]。现代植物化学和毒理学研究显示，不同加工方式会显著改变生物碱含量，导致关键成分减少甚至产生氧化或异构衍生物[7–13]。尽管如此，加工并不能完全消除毒性，处理过的材料仍可能残留有害物质[11–16]。因此，必须在严格控制质量、批次间标准化和全面毒理学评估的基础上使用这些方法。

**3.2. 传统Pao Zhi方法及其机制**
Pao Zhi是中医中的关键技术，已有2000多年应用历史。该技术包括炒制（使用干砂、蜂蜜、酒或盐）、炖煮等工艺，将草药转化为更强效、更安全的剂型[15]。这些方法可降低毒性（例如解毒乌头）、通过化学转化提高生物利用度（如苷类水解、挥发油浓缩），并针对特定脏器调整药效[20]。表2概述了传统的Pao Zhi加工流程。

**表2. 传统Pao Zhi方法及其机制**
| 加工方法 | 工艺描述 | 生物化学效应 | 毒理学结果 | 参考文献 |
|--------------|-----------------|---------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| 炒制（Sha Chao） | 在250–300°C的热砂中炒制种子 | 减少游离士的宁含量；改变苦呤与士的宁比例；降低毒性及急性致死剂量 | [21,22] |
| 炖煮/煎煮 | 在水中或盐水中煮种子 | 使生物碱溶出；总体生物碱含量减少30–60%；降低神经毒性 | [14,23] |
| 带姜汁蒸煮 | 将种子浸泡在姜汁中，蒸煮60分钟 | 减少胃部刺激和神经兴奋 | [10] |
| 煅烧 | 在约300°C下烘干种子 | 将游离生物碱转化为惰性盐；降低中枢神经系统兴奋 | [23] |

**3.3. 生物碱化学**
**3.3.1. 加工后的生物碱含量变化**
多项研究（HPLC-ESI/MS等）表明，传统去毒处理后关键生物碱含量显著降低。Choi等人发现，去毒处理后的种子中士的宁含量仅为未处理种子的四分之一[16]。不同处理方法（如用姜汁、牛奶等）导致的士的宁减少幅度不等[4–9,13,24]。标准化的去毒过程能降低残留生物碱水平[18,25]。

**3.3.2. 化学转化**
热处理会产生N-氧化物和异构衍生物（如苦呤N-氧化物等），结构分析和色谱结果显示这些衍生物的毒性和药代动力学特性可能与母体生物碱不同[7,26]。因此，需通过化学指纹分析和毒理学评估来全面了解加工后的物质。

**3.3.3. 加工方法的影响**
不同的加工步骤和介质会导致不同的残留物谱。例如，一项研究表明，先用牛奶处理后再煮沸可进一步降低生物碱含量[9,12,13]。基于牛奶或尿液的加工方法可能通过热反应提取或转化生物碱，从而改变其结构和毒性。尽管Pao Zhi减少了苦呤和士的宁的含量（约96.5%），但现有数据多基于描述性观察，缺乏残留物含量与毒性之间的系统关联[27,28]。因此，必须严格标准化加工工艺，并对每种代谢物进行单独评估。

**4. 结论**
尽管有大量临床前证据支持苦呤的药理潜力，但现有文献存在诸多局限性，限制了其临床转化。现有研究多为描述性，实验模型、给药方法和加工标准的统一性不足，难以进行跨研究比较。此外，缺乏集成式的药效-剂量关联数据（尤其是苦呤N-氧化物等代谢物的安全性数据）。本综述旨在系统评估苦呤的药理效果、毒理学机制及转化医学潜力，为安全合理的临床开发提供依据。滥用或过量服用未经适当处理或未经加工的种子后，会出现极度的毒性，这一点在多个人类病例报告中有所记载[主要是在小鼠中的急性研究以及Wistar大鼠中的详细机制研究] [27]。研究发现，小鼠和大鼠对这种毒性的反应有明显差异（例如，未经处理的种子粉末的LD50为256毫克/千克，而经过处理的种子粉末为2600毫克/千克；在Wistar大鼠中也观察到了类似的变化）[12]。然而，所研究的物种和加工方法对这类统计数据有显著影响。布鲁辛的化学衍生物，如N-氧化物，经过热处理后其安全性特征尚未完全明确；一些证据表明它们可能具有更高的肝毒性或不同的代谢特性（Gao等人对布鲁辛和布鲁辛N-氧化物的研究）[4]。因此，有必要对母碱类及其衍生物进行定量分析和毒理学评估。

3.4. 安全性特征
3.4.1. 人类病例证据
苦楝种子制剂（无论是未经加工的还是加工不充分的）与多起士的宁类中毒病例有关，其特征是急性中枢神经系统兴奋和呼吸衰竭；过去也有死亡病例报告[21,27]。在一项对照病例报告中指出，当超过正常推荐剂量（0.3-0.6克）时会发生严重过量[27]。

3.4.2. 动物毒理学和LD??
动物模型研究表明，使用现代的Shodhana加工方法可以显著提高可耐受剂量（LD50的变化）。尽管动物实验结果不能替代人类安全性数据，但它们确实表明了加工过程的保护作用[12]。

3.4.3. 药代动力学/组织分布
根据对加工提取物和布鲁辛制剂的研究，布鲁辛是一种在体内快速吸收和分布的化合物。新的载体，包括作为局部用药的脂质体布鲁辛，可以改变组织暴露和毒性特征[19,25,29]。LC-MS/MS药代动力学实验表明，经过处理的种子在口服后能够快速吸收并达到可测量的血浆浓度[19,30]。这些结果表明，在允许的剂量和制剂条件下，加工过程中残留的碱类物质可能会导致全身暴露和风险。

3.5. 肝毒性/机制信号
比较布鲁辛和布鲁辛N-氧化物发现，这两种化合物在肝脏风险及其代谢途径上存在差异（ADMET分析和体内数据），这表明加工产生的衍生物可能具有不同的肝脏风险，需要进一步研究[29,31]。

3.6. 减少毒性的策略
3.6.1. 强制性、规范化的加工
只有经过加工或煎煮处理的材料才能使用，因为这些方法能够确保可重复的、经过验证的解毒过程。应记录操作标准（SOPs），因为传统方法虽然有效，但存在不一致性[32]。

3.6.2. 分析标准化（HPTLC/LC-MS方法）
使用批准的方法确定每批产品中残留的布鲁辛、士的宁及其已知衍生物（如N-氧化物）的量（包括回收率、精密度和检测限）。文献中已经描述并验证了同时测定士的宁/布鲁辛的LC-MS和HPTLC方法[33]。

3.6.3. 制剂策略与分段处理
为了保留布鲁辛的药理作用同时减少神经毒性，现代方法包括制备低士的宁含量的总碱类 fractions（MTAF）或无士的宁 fractions[25]。通过局部给药、包封（脂质体）或靶向分段处理，可以减少全身暴露[34]。

3.6.4. 加工产品的严格毒理学和药代动力学测试
每种解毒产品都需要评估加工过程中产生的衍生物以及其药代动力学和毒理学特性（急性和亚慢性）[34]。

3.6.5. 法规与药典标准
药典中包含了描述必要加工程序、质量控制测试及残留碱类允许限度的专论。最新的药典工作和标准化文章提供了实施此类控制的模型[25]。

3.6.6. 剂量控制与临床监测
应使用微量且有限的剂量（遵循传统指南），并密切监测神经毒性症状，即使对于已经解毒的产品也是如此。还需考虑药物相互作用以及累积暴露（重复给药、合并用药可能减缓代谢）[27]。

4. 在多种疾病中的作用
苦楝种子（Strychnos nux-vomica L.）的主要碱类布鲁辛（C23H26N2O4）具有多靶点的药理作用，这支持了其传统用途，并为新的治疗机会提供了可能[35,36]。尽管布鲁辛具有强烈的生物活性，但其有限的治疗窗口要求精细的制剂策略、加工技术和剂量优化，以平衡安全性和有效性[37]。

4.1. 抗癌活性
布鲁辛属于吲哚类碱类，具有显著的抗癌活性[58]，可通过诱导细胞凋亡（上调Bax、激活JNK/线粒体通路）、在G0/G1期阻止细胞周期、抑制增殖以及抗血管生成（抑制VEGF/VEGFR2、NO、IL-6/8）来对抗卵巢癌、胆管癌、肝癌、结肠癌、宫颈癌和皮肤癌[38]。其细胞毒性呈剂量和时间依赖性（例如，在A2780细胞中的IC50为1.43 μM），可以降低肿瘤活力/Ki-67，并调节Wnt/β-连环蛋白、HIF-1、HSP70、铁死亡和自噬等通路[38,39]。图2展示了布鲁辛在肿瘤细胞中的多靶点抗癌作用机制。关键途径包括：通过上调Bax激活线粒体内在凋亡通路、下调Bcl-2、释放细胞色素c和激活caspase级联反应；通过调节cyclin-CDK在G0/G1或G2/M检查点阻止细胞周期；通过抑制HIF-1α和VEGF抑制血管生成；通过抑制MMP-2/9和破坏Wnt/β-连环蛋白通路防止转移；以及抑制COX-2和HSP70[39]。

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图2. 本综述遵循的系统评价和荟萃分析（PRISMA）原则图示。该图显示了评价各阶段的信息流，包括识别的记录数量和纳入的标准。

尽管布鲁辛在多种细胞系和异种移植模型中显示出良好的抗癌活性（例如，在A2780细胞中的IC50值低至1.43 μM），但这些发现仍处于临床前阶段，缺乏对肿瘤类型特异性和耐药性的研究。不同癌症模型之间的异质性以及缺乏标准化比较研究限制了这些结果的普遍性。此外，布鲁辛作为甘氨酸受体拮抗剂的已知机制提示，一些观察到的细胞毒性或抗增殖效应可能是由神经毒性或非特异性细胞应激反应而非肿瘤选择性机制引起的。因此，现有证据应谨慎解读，未来的研究应关注肿瘤特异性疗效、耐药机制以及治疗效果与毒性效应之间的明确区分[39][38]。

4.1.1. 中医指导下的癌症治疗
苦楝种子在中医学中被归类为具有特定抗癌作用的有毒草药[41]。中医采用“以毒攻毒”的理念来治疗“ zheng jia”（腹部肿块）、“pi ju”（局部硬肿）和严重固定性疼痛——这些临床表现与现代恶性肿瘤（尤其是胃肠道、肝胆和骨转移癌）相符[32,42]。传统上认为苦楝种子具有散瘀消结的作用，这可能与肿瘤相关的炎症、微循环障碍和细胞增殖失调有关。然而，报道的治疗效果主要基于小规模且方法学有限的研究，可能存在发表偏倚，需要谨慎解读和进一步的高质量临床验证[32,40,42]。为了最小化急性毒性同时保持治疗效果，需要采用传统的加工技术，如油炸、醋炙和沙炒[34,43,44]。高效液相色谱法的研究显示，适当的加工方法可以将布鲁辛和士的宁的含量降低10-15%，同时符合中国药典的要求（布鲁辛≥0.8%，士的宁1.2-2.2%[35]。为了最大发挥苦楝种子的抗癌潜力并减少全身毒性，它通常不单独使用，而是与其他补气草药和健脾护胃草药联合使用[45]。

4.1.2. 作用机制：凋亡、细胞周期停滞和转移抑制
布鲁辛通过线粒体通路诱导凋亡，在前列腺癌（PC-3细胞）中抑制HSP70，从而促进Bax上调、caspase-3激活、核浓缩和JNK磷酸化[43,46,47]。在胆管癌（QBC939细胞）中，布鲁辛通过抑制COX-2来提升促凋亡蛋白的表达[46]。细胞周期停滞以剂量依赖的方式作用于G0/G1期，从而抑制卵巢癌、结肠癌和胆管癌细胞的增殖，这一作用通过流式细胞术和Wnt/β-连环蛋白信号通路调节得到证实。转移抑制通过抑制cMyc、VEGF/VEGFR2等致癌基因以及抑制HIF-1信号通路和氧化应激/脂质过氧化来实现[48]。

4.1.2.1. 凋亡机制
在多种癌细胞系中，布鲁辛主要通过线粒体内在通路诱导凋亡[47,48,49]。在人类肝内胆管癌QBC939细胞中，布鲁辛（5-20 μM）在24-48小时暴露后表现出剂量和时间依赖性的细胞毒性，IC50值为8-15 μM[46]。Western blot分析显示促凋亡蛋白Bax和切割的caspase-3表达增加，而抗凋亡蛋白Bcl-2和环氧合酶-2（COX-2）表达下调；流式细胞术显示Annexin V阳性凋亡细胞显著增加[46,50]。遗传学上的COX-2过表达可以显著逆转布鲁辛诱导的凋亡，表明COX-2抑制是布鲁辛抗癌作用的关键机制[46]。布鲁辛通过下调热休克蛋白70（HSP70）的表达和破坏线粒体膜电位（ΔΨm）来引发细胞色素c释放、caspase级联反应和DNA断裂[49]。在KB口腔鳞状细胞癌中，布鲁辛还诱导脂质过氧化、Bax介导的凋亡和活性氧（ROS）的产生[50,51]。下表总结了布鲁辛在几种癌症类型中的凋亡作用机制，包括具体的细胞系反应、有效浓度范围和相关参考文献。

4.2. 类风湿性关节炎（RA）活性
布鲁辛通过抑制TNF-α诱导的人成纤维细胞样滑膜细胞（HFLS-RA）增殖以及激活JNK信号通路来发挥抗RA作用。它还抑制IL-6、IL-8、IL-17、IL-1β和PGE2等炎症细胞因子，从而有效减轻滑膜炎、滑膜血管生成和关节损伤[60]。在TNF-α刺激的模型中，低剂量（≤0.25 mg/ml）部分逆转了细胞活力增加，而在高剂量（>0.5 mg/ml）下则不能完全逆转这种效应，同时还能抑制VEGF，从而抑制大鼠关节炎模型中的成纤维细胞样滑膜细胞增生[61]。先进的给药系统（如可溶解微针和纳米水凝胶）可以提高药物在关节中的靶向性、延长滞留时间、增强抗炎效果（例如，与纯布鲁辛相比，卡拉胶水肿减少了75%），并降低局部毒性[60,62]。图3全面描述了布鲁辛在类风湿性关节炎发病机制中的免疫调节和抗炎作用。下载：下载高分辨率图片（1MB）下载：下载全尺寸图片图3. 布鲁辛的抗癌机制。缩写：Bax，Bcl-2相关X蛋白；JNK，c-Jun N末端激酶；NF-κB，核因子κB；VEGF，血管内皮生长因子；MMP，基质金属蛋白酶。箭头：→激活/刺激；⊥抑制/阻断；通路方向。4.2.1. 传统用于关节痛（痹症）在中医中，类风湿性关节炎属于痹症的一个子类型，传统上指经络阻塞导致的疼痛和运动受限。从现代生物医学的角度来看，这一概念可以与滑膜中的持续炎症病理相关联，包括滑膜细胞增生、免疫激活的滑膜细胞浸润以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β）的过度产生[63]。这些过程导致关节体积增大、软骨体积减少和微循环下降。在这方面，疏通经络的治疗原则可以视为恢复微血管功能、抑制炎症信号通路和减轻神经敏感性[64]。有趣的是，布鲁辛通过抑制NF-κB和MAPK信号通路、下调促炎细胞因子以及调节与疼痛相关的离子通道来实现这些效果，这为其传统用途提供了机制基础[55]。马钱子仅用于严重且对常规治疗无反应的痹症，表现为肌肉挛缩、关节畸形和持续的剧烈疼痛。由于其疏通经络、缓解痉挛和散结的作用，在慢性炎症性关节炎中特别有用，但仅以加工形式使用，并需与其他支持性草药联合处方[64]。传统方法包括去除种皮、用水或酒浸泡，然后通过炒制直到表面变棕色，以降低生物碱含量和急性毒性同时保持治疗效果[65]。4.2.2. 现代证据：抗炎和免疫调节作用4.2.2.1. 研究布鲁辛对来自类风湿性关节炎患者的人类成纤维细胞样滑膜细胞（HFLS-RA）具有强烈的抗增殖和促凋亡作用，解决了RA典型的增生性滑膜表型。在48小时内，布鲁辛（0.25-1.0 mg/mL）的IC50值显著降低了TNF-α诱导的增殖，且呈剂量依赖性。机制上，布鲁辛通过激活c-Jun N末端激酶（JNK）信号通路并下调核因子-κB（NF-κB）核易位来减少炎症介质（如白细胞介素-6（IL-6）、前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）的表达[66,67]。4.2.2.2. 细胞因子调节TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17是导致RA发病机制中滑膜炎症、肉芽组织形成和软骨/骨降解的主要细胞因子[58,66,68]。在此过程中，布鲁辛调节多个节点。布鲁辛显著降低了脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞和人血管内皮细胞中的TNF-α、IL-1β和IL-6分泌，同时增强了抗炎细胞因子IL-10的合成。这些效果通过抑制NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，特别是p38和ERK1/2的磷酸化来实现[69,70]。4.2.2.3. 体内抗关节炎作用为了提高关节靶向性并克服布鲁辛的系统性毒性，已经开发出了复杂的递送系统。在卡拉胶诱导的足部水肿和完全弗氏佐剂（CFA）诱导的关节炎模型中，负载布鲁辛的纳米水凝胶和透皮凝胶制剂表现出延长的释放动力学、增强的皮肤穿透性和强大的抗水肿作用[70,71]。布鲁辛纳米水凝胶（相当于5–10 mg/kg的布鲁辛）显著降低了胶原诱导关节炎（CIA）大鼠的关节炎评分、足部肿胀和组织学严重程度。它还减少了炎症细胞浸润、滑膜增生和软骨侵蚀[71]。这些优势与血清中类风湿因子（RF）和抗环状瓜氨酸化肽（anti-CCP）抗体的水平降低以及滑膜组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和环氧化酶-2（COX-2）的表达降低有关[70,71]。表4总结了布鲁辛在多种实验模型中的抗炎和抗关节炎作用，如LPS刺激的巨噬细胞、人类类风湿性关节炎成纤维细胞样滑膜细胞（HFLS-RA）和体内关节炎模型（胶原诱导关节炎、CFA诱导关节炎）。关键治疗结果、潜在机制（NF-κB、MAPK、JNK通路调节）、剂量/制剂细节。表4. 布鲁辛在类风湿性关节炎模型中的抗炎作用。模型剂量/制剂物种/品系关键结果机制参考文献HFLS-RA细胞0.25-1.0 mg/mL人RA FLS↓增殖，↑凋亡↑JNK，↓NF-κB，↓IL-6/IL-8[67]LPS刺激的巨噬细胞10-50 μMRAW264.7（小鼠）↓TNF-α，↓IL-1β，↓IL-6，↑IL-10↓NF-κB，↓p38/ERK MAPK[71][109,110]纳米水凝胶（5-10 mg/kg）大鼠（Wistar）↓关节炎评分，↓足部肿胀，↓滑膜炎↓TNF-α，↓IL-6，↓COX-2，↓RF/anti-CCP[70,71]CFA诱导的关节炎5-15 mg/kg口服大鼠（SD）↓足部水肿，↓痛觉过敏↓PGE2，↓NO，↓炎症浸润[72]缩写：↓↑，与对照组相比减少/增加；CIA，胶原诱导的关节炎；CFA，完全弗氏佐剂；RF，类风湿因子；anti-CCP，抗环状瓜氨酸化肽；IC50，半数抑制浓度；LD50，半数致死剂量；ROS，活性氧；NF-κB，核因子κB。箭头（↑↓）：生物标志物变化方向（↑=对照组相比升高；↓=对照组相比降低）。4.3. 止痛活性布鲁辛对急性和慢性疼痛模型都有显著的止痛作用，包括热/机械性痛觉（热板/扭动试验）、甲醛诱导的双相疼痛、神经病理性疼痛（CCI模型）和炎症性疼痛（卡拉胶水肿）[30]。图4显示：（1）外周机制，如抑制COX通路，从而减少炎症组织中PGE2和6-酮-PGF1α的产生；（2）抑制背根神经节（DRG）神经元的电压门控钠通道（Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9），从而降低神经元兴奋性和异常放电；（3）脊髓效应，包括抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-10和TGF-β）的释放；（4）中枢机制，涉及血清素能神经传递的正常化。下载：下载高分辨率图片（717KB）下载：下载全尺寸图片图4. 布鲁辛的抗类风湿性关节炎机制。缩写：HFLS-RA，来自类风湿性关节炎的人类成纤维细胞样滑膜细胞；TNF-α，肿瘤坏死因子α；IL-6，白细胞介素-6；PGE2，前列腺素E2；JNK，c-Jun N末端激酶。箭头：→细胞因子产生；⊥通路抑制；细胞信号传递方向。4.3.1. 中医关于疼痛管理的观点（疏通经络）中医“疏通经络以缓解疼痛”的概念可以从机制上与痛觉信号通路的调节联系起来。炎症性和神经病理性疼痛是由前列腺素合成增加、细胞因子释放和感觉神经元过度兴奋引起的。研究表明，布鲁辛能够抑制COX介导的前列腺素产生、抑制炎症介质并调节电压门控钠通道（Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9），从而降低神经元兴奋性和疼痛传递。这为经典的止痛原理提供了科学解释。中医确定疼痛的基本概念是：“不通则痛，通则不痛”——即阻塞导致疼痛；自由流动则消除疼痛[72]。疼痛的根源是经络和脉络中的气和血液停滞，通常由外伤性损伤、内脏器官功能障碍导致经络和脉络中的气和血液停滞或外源性病原体（风寒湿）侵入引起。固定且剧烈的刺痛，伴有明显的阻塞模式，是传统疼痛治疗的重点，尤其是在严重痹症、癌症转移引起的骨痛和外伤后遗症等情况中[73,74]。临床中医处方中常使用具有互补作用的草药与马钱子配伍以缓解疼痛[74,75]。中医中“协同作用”和“相互制约”的原则体现在这种多草药组合中，这种组合针对多种致病因素，同时支持性草药可以减轻马钱子的毒性[75]。4.3.2. 疼痛缓解的神经药理学4.3.2.1. 急性和炎症性疼痛模型根据传统药理学研究，布鲁辛及其N-氧化物衍生物具有中枢和外周机制的强大止痛作用[73]。布鲁辛（2.5–10 mg/kg，腹腔注射）以剂量依赖性方式将醋酸扭动试验中的扭动反应降低了40–75%；在等摩尔剂量下，其效果可与阿司匹林相当。当ED50值约为5-8 mg/kg（腹腔注射）时，布鲁辛显著提高了热痛觉试验（热板、尾部抽动）中的疼痛阈值和潜伏期，表明其具有中枢镇痛机制[75]。布鲁辛减少了两个阶段的疼痛，特别是在炎症性疼痛方面更为明显，根据甲醛试验，该试验区分了神经源性（第一阶段，0–5分钟）和炎症性（第二阶段，15–30分钟）疼痛成分。布鲁辛（5–15 mg/kg）将第二阶段的舔咬时间减少了60–80%。它还降低了组织中的前列腺素E2（PGE2）和6-酮-PGF1α（前列腺素的稳定代谢物）水平以及足部水肿。这些结果表明，环氧化酶（COX）通路的抑制机制介导了抗痛和抗炎作用[74]。4.3.2.2. 神经病理性疼痛机制根据最近的电生理学研究，布鲁辛在治疗神经病理性疼痛方面的有效性可以通过特定的离子通道靶向来解释[76]。全身给药布鲁辛（5–20 mg/kg，腹腔注射）显著提高了慢性压迫损伤（CCI）小鼠的机械撤回阈值（冯弗雷试验）和热撤回潜伏期（哈格里斯试验），这种神经病理性疼痛模型通常用于研究，效果持续4-6小时[77]。布鲁辛浓度依赖性地抑制电压门控钠通道（Nav）电流，包括对河豚毒素敏感的（TTX-s，主要是Nav1.7）和对河豚毒素耐受的（TTX-r，主要是Nav1.8和Nav1.9）亚型，这是根据从分离的背根神经节（DRG）神经元进行的全细胞膜片钳记录得出的[78]。在CCI动物的高兴奋性DRG神经元中，布鲁辛（10–100 μM）将峰值钠电流密度降低了30–70%，并将稳态失活曲线向更偏极化的电位移动，从而降低了神经元兴奋性和动作电位频率。Nav通道调节是布鲁辛抗痛活性的关键机制，这一点通过这些电生理效应与行为疼痛缓解之间的相关性得到了证明。此外，布鲁辛恢复了与疼痛调节相关的大脑区域中的5-HT/5-HIAA比率，使中枢神经系统中的异常血清素能神经传递恢复正常[78]。表5总结了布鲁辛在三种疼痛模型（醋酸扭动、热板、甲醛试验和卡拉胶水肿）中的止痛效果。疼痛模型剂量/途径物种/品系效果机制参考文献醋酸扭动2.5-10 mg/kg，腹腔注射小鼠（ICR）扭动减少40-75%↓炎症介质[30]热板5-15 mg/kg，腹腔注射小鼠（Swiss）疼痛阈值升高40-60%中枢抗痛[75]甲醛试验5-15 mg/kg，腹腔注射小鼠（ICR）第一阶段减少30-45%，第二阶段减少60-80%↓PGE2，↓6-酮-PGF1α，↓COX[78]CCI神经病理性疼痛5-20 mg/kg，腹腔注射大鼠（Wistar）机械阈值升高，↓热潜伏期↓DRG中的Nav1.7/1.8/1.9电流[79]卡拉胶水肿5-15 mg/kg，口服大鼠（SD）足部水肿减少35-55%↓血管通透性，↓NO[2]缩写：i.p.，腹腔注射；ICR，癌研究所（小鼠品系）；PGE2，前列腺素E2；6-酮-PGF1α，6-酮-前列腺素F1α；COX，环氧化酶；CCI，慢性压迫损伤；Nav，电压门控钠通道；DRG，背根神经节；NO，一氧化氮。箭头：变化方向（↑=对照组相比增加；↓=对照组相比减少）。4.4. 代谢疾病：关注抗糖尿病潜力葡萄糖稳态失调和胰岛素信号传导障碍是代谢疾病的一些关键特征，包括糖尿病[79]。这与肠道葡萄糖吸收异常、外周胰岛素敏感性、肝脏葡萄糖生成和氧化还原平衡受损有关。研究表明，布鲁辛在这些相互关联的通路中调节多种代谢作用，并影响参与血糖控制的关键代谢过程[80]。4.4.1. 对葡萄糖稳态和胰岛素信号传导的影响新研究支持布鲁辛在治疗2型糖尿病及相关代谢问题方面的潜力。布鲁辛治疗（10–30 mg/kg/天，口服，持续4周）显著改善了链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠的多个代谢参数，这是一种胰岛素缺乏型糖尿病模型。与未经治疗的糖尿病对照组相比，空腹血糖下降了30–45%，糖化血红蛋白（HbA1c）水平下降了25–35%，表明其具有更好的长期血糖控制效果。与糖尿病对照组相比，口服葡萄糖耐量试验显示布鲁辛改善了葡萄糖清除率，曲线下面积减少了35–50%[81]。此外，布鲁辛通过显著降低血液中的甘油三酯（30–45%）、低密度脂蛋白胆固醇（35–50%）和总胆固醇（25–40%）以及提高高密度脂蛋白胆固醇（20–35%）来改善糖尿病脂质紊乱。这些降脂效果还伴随着肝功能的改善（ALT、AST）和肝脂肪变性的减少，表明其具有保护肝脏的作用，可能有助于整体代谢的改善[82]。4.4.1.1. 葡萄糖调节机制布鲁辛的抗糖尿病益处归因于多种机制[81]。体外酶抑制试验表明，布鲁辛显著抑制α-淀粉酶（IC50=18-25 μg/mL）和α-葡萄糖苷酶（IC50=12-20 μg/mL），这两种酶在肠道碳水化合物消化中起重要作用。在体内，这种抑制导致了餐后高血糖的减少；用布鲁辛治疗的小鼠在口服葡萄糖挑战后，峰值血糖水平比未经治疗的对照组低35–50%。布鲁辛增加了骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖吸收，这可能是通过增加葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4）向细胞膜的转运实现的。布鲁辛减少了肝细胞中两种重要代谢酶（葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）的表达[82]。尽管布鲁辛与AMPK相互作用的明确证据还需要进一步研究，但这些效应与二甲双胍和其他胰岛素敏化药物的效果相似，表明可能存在涉及AMP-活化蛋白激酶（AMPK）激活的共同途径[82]。4.4.1.2.氧化应激与炎症
糖尿病相关的氧化应激和持续的低度炎症会导致肾病、神经病变和心血管疾病[82]。在糖尿病小鼠中，布鲁辛（brucine）表现出抗氧化特性，可提升肝脏和肾脏中谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性40–60%，并降低脂质过氧化的标志物丙二醛（MDA）的水平35–50%。此外，布鲁辛还能降低循环中的炎症标志物，如TNF-α、IL-6和C反应蛋白（CRP），表明其具有抗炎作用，可能有助于预防糖尿病并发症[82]。因此，这些结果应被视为初步证据，而非治疗疗效的确凿证明。未来的研究应优先考虑设计严谨的临床试验，以验证其胃保护效果，并确定其在临床前模型之外的实际应用价值。此外，还需要进行抗微生物功效的比较评估和优化策略，以确定布鲁辛对抗幽门螺杆菌（H. pylori）的临床效用。

4.5 胃肠道保护：溃疡和胃保护作用
控制实验表明，即使在毒性剂量下可能引起胃肠道不适，布鲁辛仍具有显著的胃保护作用。与空白对照组相比，口服布鲁辛（5–20 mg/kg）可剂量依赖性地减少大鼠乙醇诱导的胃溃疡模型中的溃疡数量45–75%，并缩小溃疡面积50–80%。组织学分析显示上皮完整性得以保持，炎症细胞浸润减少，腺体结构未受破坏；宏观评估显示黏膜出血、水肿和坏死也有所减轻[83]。布鲁辛对由吲哚美辛、阿司匹林和应激引起的溃疡模型均表现出相似的保护作用，表明其对多种致溃疡因素具有广谱胃保护作用。其效果与奥美拉唑和雷尼替丁等常用抗溃疡药物在等效剂量下的效果相当[84,85]。

4.5.1 酸分泌与黏膜防御
布鲁辛的胃保护作用通过多种机制实现[86]。在胃壁细胞培养物中，布鲁辛的IC50为15-25 μM，能显著抑制负责酸分泌的质子泵H+/K+-ATPase的活性。这种抑制作用伴随着胃黏膜中H+/K+-ATPase mRNA表达的减少，说明它不仅直接抑制酶活性，还通过转录调控发挥作用。布鲁辛治疗可使胃酸分泌减少40-60%，这有助于减轻酸介导的黏膜损伤[84,85]。同时，布鲁辛加强了黏膜屏障功能。动物接受布鲁辛治疗后，黏蛋白含量增加了3555%，且这种变化并非由于黏液分泌增加[87]。激光多普勒流量测定显示，黏膜血流量得以维持或略有增加，不会影响上皮细胞的营养和氧气供应。虽然布鲁辛减少了通过诱导型COX-2产生的病理性炎症前列腺素，但胃黏膜中的前列腺素E2水平保持不变或有所增加，这证明了其通过 constitutive COX-1 活性具有细胞保护作用[84,85]。

4.5.2 抗氧化与抗炎作用
胃溃疡的成因很大程度上与氧化应激有关，尤其是在乙醇和非甾体抗炎药（NSAIDs）引起的模型中[87]。与溃疡对照组相比，布鲁辛在胃组织中表现出强大的抗氧化效果，能显著提高内源性抗氧化酶（如谷胱甘肽GSH）45–65%、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）40–55%、过氧化氢酶（CAT）35–50%和超氧化物歧化酶（SOD）40–60%的活性。同时，丙二醛（MDA）和蛋白质碳酰基化产物减少了50–70%，表明成功地减轻了脂质过氧化和蛋白质氧化[84,85]。尽管布鲁辛具有胃保护作用（如提高GSH水平和降低溃疡指数），但这些发现主要来自实验动物模型（如乙醇或NSAIDs诱导的溃疡），缺乏在严格控症的人类临床研究中的验证，从而限制了其临床适用性。此外，布鲁辛还能抑制胃内的炎症级联反应。接受布鲁辛治疗的大鼠胃黏膜中，COX-2、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α和IL-1β的表达降低，这些变化通过Western blot和免疫组化分析得出。布鲁辛抑制核因子-κB（NF-κB）的核内转位，表明其在炎症基因转录上游起阻滞作用。除了其抑酸和抗氧化特性外，这些抗炎作用还提供了全面的黏膜保护[84,85,87]。

4.5.3 抗幽门螺杆菌作用
幽门螺杆菌感染是胃癌和消化性溃疡疾病的主要风险因素之一[139]。基于计算机模拟的分子对接研究，布鲁辛可能与其重要的毒力因子和代谢酶（如尿素酶和VacA毒素）发生相互作用。体外抗菌试验表明，布鲁辛对多种幽门螺杆菌菌株具有抑菌作用，最小抑制浓度（MIC）范围为32至128 μg/mL，具体取决于菌株和培养条件。虽然布鲁辛的MIC值高于常规抗生素，但考虑到其同时具有黏膜保护作用，其在联合治疗方案中可能具有辅助作用[88]。这表明其作为单一抗菌药物的临床应用限度较大，更适合作为辅助疗法。

表6 霸柳辛的胃保护机制
| 机制 | 效果 | 参考文献 |
|---------------|-------------|--------------|
| 抑酸 | ↓H+/K+-ATPase活性 40-60%，↓酸分泌 40-60% | [84,85,87] |
| 黏膜防御 | ↑黏蛋白 35-55%，↑血流 | [84] |
| 抗氧化 | ↑GSH 45-65%，↑GST 40-55%，↑CAT 35-50%，↑SOD 40-60%，↑MDA 50-70% | [84,85,87] |
| 抗炎 | ↓COX-2，↓iNOS，↓TNF-α，↓IL-1β，↓IL-6，↓NF-κB | [84] |
| 抗幽门螺杆菌 | MIC 32-128 μg/mL，抑制尿素酶 | [84][88] |
| 减少溃疡 | ↓溃疡数量 45-75%，↓溃疡面积 50-80%，↓溃疡指数 60-85% | [88] |

**注释：**
- HK-ATPase：质子泵；GSH：谷胱甘肽；GST：谷胱甘肽-S-转移酶；CAT：过氧化氢酶；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；COX-2：环氧化酶-2；iNOS：诱导型一氧化氮合酶；TNF-α：肿瘤坏死因子α；NF-κB：核因子κB；MIC：最小抑制浓度；H. pylori：幽门螺杆菌
**箭头**：表示生物标志物变化相对于溃疡对照组的方向。

4.6 神经保护潜力
布鲁辛的神经保护作用主要源于其与神经系统的相互作用，而非直接对抗神经退行性病变。高剂量下，布鲁辛会抑制感觉神经末梢并阻断神经肌肉传导，类似于士的宁引起的兴奋/痉挛（通过拮抗甘氨酸受体实现）[89]。毒性研究表明，中毒大鼠的脑细胞中Bcl-2/caspase-3表达增加，表明布鲁辛可能促进细胞凋亡而非保护[90]。

4.6.1 双重中枢神经系统效应
布鲁辛对中枢神经系统的影响具有剂量依赖性：高剂量下具有神经毒性，但在严格控制低剂量下可能具有神经保护和调节作用[91]。由于在大脑stem和脊髓中竞争性拮抗甘氨酸受体，高剂量（>5 mg/kg，静脉注射或>50 mg/kg，口服）会导致典型的士的宁样毒性，包括反射亢进、肌肉僵硬、抽搐和呼吸衰竭[92]。而亚毒性剂量则利用多种受体靶点和信号通路，可能在神经退行性疾病、持续性疼痛和神经炎症中发挥治疗作用[93,94]。

4.6.2 在神经病理性疼痛模型中的机制
布鲁辛不仅能够缓解疼痛，还能调节由慢性压迫损伤和脊髓神经结扎引起的神经病理性疼痛模型中的病理神经可塑性[95]。反复使用布鲁辛可减少神经瘤部位的无序放电，恢复神经损伤后受损的钠通道表达模式，并使受损背根神经节（DRG）神经元的异常自发放电恢复正常。这些神经调节作用可保护神经元免受长期兴奋性毒性刺激的影响，这与神经退行性疾病和神经病理性疼痛相关[89]。此外，布鲁辛还能减少脊髓背角中的胶质细胞激活（Iba-1免疫反应性和星形胶质细胞肥大（GFAP免疫反应性），从而降低炎症反应（IL-10、TGF-β）。这些结果暗示布鲁辛可能在疼痛管理之外也有潜在的临床应用价值，因为神经退行性疾病常伴有异常的胶质细胞激活和神经炎症[97,98]。

4.6.3 氧化应激与线粒体保护
肌萎缩侧索硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病都存在氧化应激和线粒体功能障碍[99]。初步研究表明，低剂量布鲁辛可能对脑组织具有抗氧化和线粒体保护作用。0.1–10 μM的布鲁辛剂量可降低ROS生成，保护线粒体膜电位，并在谷氨酸诱导的脑皮质神经元培养中减少细胞凋亡；1–5 μM剂量效果最佳[100]。然而，更高剂量（>20 μM）会失去这些保护作用[100]。

4.6.4 自噬调节
在神经退行性疾病中，自噬（细胞“自噬”过程）通过清除受损蛋白质和细胞器发挥作用。它可以在一定程度上保护细胞，但若失调也可能导致细胞死亡[92]。目前尚无明确证据表明布鲁辛会影响自噬途径及其对神经元功能的影响[100]。布鲁辛通过抑制mTOR和激活AMPK来刺激肝细胞癌细胞的自噬，可能有助于清除神经退行性疾病中的神经毒性蛋白质聚集。然而，在神经元模型或神经退行性疾病模型中缺乏直接证据[98]。

4.6.5 血脑屏障考虑
近期药代动力学研究（使用体内微透析和体外血脑屏障模型）表明，布鲁辛能穿透血脑屏障，脑内浓度与血浆浓度的比值为0.3-0.6，且在富含GABA和甘氨酸受体的区域积聚[101]。其毒性（致抽搐）和治疗性（镇痛、可能具有神经保护作用）效应均源于这一穿透能力。正在研究通过改变布鲁辛的结构来分离其神经保护作用与甘氨酸受体拮抗作用和神经毒性[41]。

4.6.6 神经保护研究的未来方向
布鲁辛展示了传统中药提取物如何作为中枢神经系统药物发现的潜在先导骨架，尽管目前尚无其在临床神经退行性疾病中的明确疗效证据[21]。未来的研究重点包括：(1) 在经过验证的神经退行性疾病模型（如转基因阿尔茨海默病和帕金森病模型）中进行系统评估；(2) 深入研究除甘氨酸受体之外的分子靶点；(3) 通过结构-活性关系研究区分毒性作用和有益的神经调节作用；(4) 开发靶向递送系统（如纳米颗粒、前药），以实现高效的中枢神经系统浓度同时减少全身和脊髓暴露[41]。表7总结了布鲁辛的一些神经保护机制和相关证据。

表7 霸柳辛的神经保护机制
| 机制 | 浓度/剂量 | 效果 | 证据水平 | 参考文献 |
|-----------------|-------------|-------------------------|---------------|-------------|
| DRG中Nav通道调节 | 10-100 μM | ↓神经元兴奋性，↓异常放电 | 直接电生理学[78] |
| 脊髓胶质细胞抑制 | 5-15 mg/kg，腹腔注射 | ↓脑胶质细胞/星形胶质细胞激活，↓TNF-α/IL-1β | 免疫组化[102] |
| 谷氨酸兴奋毒性 | 1-10 μM | ↓ROS，维持ΔΨm，↓细胞凋亡 | 体外神经元培养[100] |
| 血脑屏障穿透 | 临床剂量 | 脑/血浆浓度比0.3-0.6 | 微透析，体外血脑屏障[103] |
| 自噬调节 | 5-20 μM | 通过mTOR/AMPK调节自噬（癌细胞） | Western blot（非神经元细胞）[104] |
| 神经退行性疾病模型 | 未测试 | 基于机制的理论推断 | [92] |

5. 药代动力学与临床转化
将布鲁辛的临床前疗效转化为安全有效的临床应用需要了解其药代动力学特性[105,106]。布鲁辛的治疗指数较窄，毒性剂量仅略高于治疗剂量，因此需要精心设计制剂，进行临床监测，并准确评估其吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性[105]。图5详细展示了布鲁辛的吸收、分布和排泄特征。**布鲁辛的ADME特征**
布鲁辛通过被动跨细胞扩散迅速被口服吸收，在0.5小时内达到血浆峰值浓度，首次通过肝脏代谢时生物利用度为中等（40-47%）[103]。它在体内广泛分布，主要积聚在肝脏、肾脏和肺部，并能适度穿透血脑屏障。布鲁辛主要通过CYP3A4介导的第一阶段反应和第二阶段结合进行肝脏代谢，在大多数情况下通过肾脏排泄清除，胆汁参与程度较低[106]。

**5.1.1 口服吸收特性**
布鲁辛具有良好的渗透性，口服吸收迅速[107]。在大鼠中，口服给药后，布鲁辛在不到0.5的时间内即可达到最大浓度（Tmax），剂量范围为10-40 mg/kg，表明其胃肠道吸收效率较高[108,109]。体外Caco-2细胞渗透性研究表明，其表观渗透系数（Papp > 10 × 10^-6 cm/s）与被动跨细胞扩散相符，这与它的脂溶性（log P = 1.8-2.2）和相对较低的分子量（394.46 g/mol）一致[109]。布鲁辛在不同剂量水平（10、20和40 mg/kg）下的口服生物利用度分别为40.31%、47.15%和43.02%，说明其在口腔中的生物利用度中等且稳定。进入系统循环前，约50-60%的布鲁辛会发生生物转化[110]。根据药代动力学参数，随着剂量的增加，曲线下面积（AUC）也相应增加；然而，最大血浆浓度（Cmax）略呈非线性，可能是由于吸收饱和或胃排空速率变化所致[110,111]。

**5.1.2 增强释放系统**
为了解决传统口服给药方式的缺点（如首次通过肝脏代谢、快速消除和剂量依赖性毒性），人们开发了许多先进的释放系统[111]。与游离布鲁辛相比，脂质体布鲁辛制剂显示出更高的生物利用度和更长的循环时间。当脂质体布鲁辛皮下给药时，峰值浓度在2-4小时内可达，而游离布鲁辛则需要不到0.5小时；其半衰期延长至8-12小时（传统制剂为2-3小时）[59]。由于能维持12-24小时的治疗浓度，脂质体布鲁辛的相对生物利用度接近85-95%，适用于炎症和慢性疼痛综合征，因此可以采用每日一次或两次的给药方案[112]。透皮给药系统（如含布鲁辛的纳米水凝胶和凝胶贴剂）可在4-6小时内达到稳态血浆浓度，并维持24-48小时的治疗浓度，同时降低急性神经毒性的风险，同时提供有效的镇痛和抗炎效果。使用渗透增强剂（如油酸和Azon）后，皮肤渗透速率可达15-25 μg/cm2/h，足以在深层组织和系统循环中达到治疗浓度[92]。

**5.1.3 组织分布模式**
布鲁辛在体内广泛分布，尤其在灌注量高的器官中积累[78]。大鼠静脉注射（5 mg/kg）后，布鲁辛迅速扩散至肝脏、肾脏、脾脏、肺和大脑，15-30分钟内达到最大组织浓度[83]。分布容积（Vd）为3.5-5.8 L/kg，表明其超出血浆体积的广泛分布。治疗1小时后，组织与血浆的浓度比为：肝脏（约8-12）、肾脏（约6-10）和肺（约4-7）积累最多，而肌肉、脂肪和大脑的积累量中等（约2-4）[83]。肝脏中的累积尤为重要，这与肝毒性的风险和治疗效果相关。肝脏中的布鲁辛浓度可能是血浆水平的8-15倍，反复给药可能导致由于肝细胞清除能力差而产生累积毒性[83,96]。虽然临床症状不如肝毒性常见，但肾脏积累也引发了对肾毒性的担忧[83]。

**5.1.4 血脑屏障穿透**
全身治疗后30-60分钟内，布鲁辛可穿透血脑屏障（BBB），脑与血浆的浓度比为0.3-0.6[89]。这种穿透能力解释了其镇痛和神经保护作用，以及大剂量时的神经毒性特征（如抽搐和呼吸抑制）。脑分布研究（采用微透析和放射自显影技术）显示，布鲁辛优先在富含甘氨酸和GABA受体的区域（如脊髓、脑干、海马体和皮质）积累。较低的脑部穿透率（约为血浆水平的30-60%）提示可能存在主动外排转运机制，可能是通过P-糖蛋白（P-glycoprotein/P-gp/ABCB1），这有助于限制穿透以减少神经毒性或改善镇痛效果[90]。

**5.1.5 血浆蛋白结合**
在大鼠和人体血浆中，布鲁辛的蛋白结合率为55-70%，主要结合于白蛋白[81]。这种中等程度的结合为药物浓度波动提供了缓冲，同时保证足够的游离药物 fraction（30-45%）发挥药理作用。在 therapeutic 范围内，蛋白结合与浓度无关，表明结合位点是非饱和的，并且在所有剂量水平下游离药物 fraction 保持稳定[80,81]。

**5.1.6 肝脏生物转化途径**
细胞色素P450（CYP）酶，尤其是CYP3A亚家族成员，负责布鲁辛在肝脏中的广泛代谢[96]。啮齿动物中参与布鲁辛氧化代谢的主要酶是CYP3A11（人类CYP3A4的同源物），它催化吲哚环和哌啶环上的多种羟基化反应[96]。尽管针对人类的研究较少，但预计CYP3A4和CYP3A5（两者共同代谢几乎所有处方药）将是布鲁辛生物转化的主要酶[96]。N-氧化（生成布鲁辛N-氧化物）、C-2、C-10和C-11位置的羟基化以及甲氧基团的去甲基化属于第一阶段代谢过程[85]。布鲁辛N-氧化物可能是一种更安全的治疗选择，因为它保留了显著的药理活性，具有与母体化合物相似的镇痛和抗炎效果，但神经毒性较低。进一步羟基化的代谢物通常极性更高，生物活性降低，利于肾脏排泄[81]。UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）和磺酸转移酶（SULTs）在第二阶段代谢中催化羟基化布鲁辛代谢物的葡萄糖醛酸化和硫酸化，进一步提高其水溶性和肾脏清除率。肝毒性的风险受第一阶段氧化（常产生活性中间体）与第二阶段结合（解毒）的比例影响，第二阶段反应较慢可能导致有害氧化代谢物的积累[81,85,96]。

**5.1.7 代谢的昼夜变化**
最新研究表明，布鲁辛的肝毒性具有昼夜节律性，这与肝CYP3A11表达的周期性变化相关。在小鼠模型中，CYP3A11水平在夜间（ZT14-ZT20）和白天（ZT2-ZT8）最高，此时血浆暴露量增加，清除率降低，布鲁辛在ZT2给药时的肝毒性显著增加。尽管这些结果表明可能存在重要的时间药代动力学效应，但由于物种间昼夜生物学和CYP3A调控的差异，这些发现不能直接 extrapolate 到人类。此外，毒性变化的程度（如肝损伤和组织损伤的标志物）强调需要考虑给药时间作为安全性预测因素，但其临床应用仍需通过人体临床试验验证。因此，昼夜节律调节可以被视为一种有前景但未经证实的毒性缓解方法[113]。

**5.1.8 药物相互作用**
由于布鲁辛依赖CYP3A4代谢，同时给予CYP3A4诱导剂（如卡马西平、利福平和圣约翰草）会加速其清除，从而降低疗效。相反，CYP3A4抑制剂（如酮康唑、红霉素和葡萄柚汁）会显著提高布鲁辛的血浆浓度和毒性风险[95]。一项研究表明，常用于中药制剂的甘草水提取物（LWE）在口服（而非腹腔注射）后以剂量依赖性方式降低了布鲁辛的Cmax和AUC。这可能是由于激活了首次通过肝脏的代谢或阻碍了肠道吸收。在中药治疗中，含布鲁辛的“马前子”通常作为多草药配方的一部分，这类药物相互作用具有临床意义[95]。

**5.1.9 肾脏排泄**
布鲁辛及其代谢物的主要排泄途径是肾脏排泄[2,81]。静脉给药后24小时内，约60-75%的剂量通过尿液排出，主要为第二阶段结合物（葡萄糖醛酸苷和硫酸盐），第一阶段代谢物和未改变的布鲁辛占较少比例（5-15%[2,81]。由于几乎没有 tubular 分泌或重吸收，肾小球滤过是主要的肾脏排泄途径（肾布鲁辛清除率接近肾小球滤过率）。大部分药物在12小时内被清除，24-48小时后仅检测到微量，与其较短的半衰期一致。为了维持慢性疾病的疗效，需要每日多次给药或使用缓释制剂，因为其清除速度较快，单次给药难以达到足够的浓度[81,83]。

**5.1.10 胆汁排泄和肠肝循环**
口服给药后，15-25%的剂量通过粪便排出，这部分反映了胆汁分泌，同时也包括未吸收的药物。少量证据表明存在肠肝循环；某些药代动力学曲线显示口服给药后4-8小时出现次要的血浆浓度峰值，可能表明胃肠道细菌重新结合了胆汁中的布鲁辛或其代谢物[81,83]。

**5.1.11 药代动力学参数总结**
表7总结了不同给药途径和制剂下布鲁辛的关键药代动力学参数（在啮齿动物模型中）。表8列出了大鼠中布鲁辛的不同剂量和给药方式（口服、皮下、脂质体、静脉注射）下的药代动力学参数，包括达到最大浓度的时间（Tmax）、最大血浆浓度（Cmax）、曲线下面积（AUC）、半衰期（T1/2）、系统清除率（CL）、分布容积（Vd）、生物利用度（F）和平均驻留时间（MRT）等。该表格比较了传统和创新的给药方法（如脂质体制剂），显示缓释制剂的药代动力学曲线更为优越。

| 参数 | IV (2.5 mg/kg) | IV (5 mg/kg) | IV (10 mg/kg) | 口服 (10 mg/kg) | 口服 (20 mg/kg) | 口服 (40 mg/kg) | 脂质体 SC |
|----------|---------|---------|-----------|-----------|-----------|-------------|
| Tmax (h) | –– | 0.33 ± 0.14 | 0.42 ± 0.17 | 0.38 ± 0.12 | 3.2 ± 0.8 | [81,82] |
| Cmax (ng/mL) | –– | 185 ± 42 | 298 ± 67 | 125 ± 95 | 145 ± 38 | [81,82] |
| AUC0-∞ (ng·h/mL) | 412 ± 68 | 1025 ± 158 | 2680 ± 385 | 168 ± 353 | 395 ± 72 | 825 ± 118 |
| T1/2 (h) | 2.1 ± 0.5 | 2.4 ± 0.6 | 2.8 ± 0.7 | 2.5 ± 0.6 | 2.7 ± 0.5 | 2.9 ± 0.8 | [81,82] |
| CL (L/h/kg) | 6.1 ± 1.2 | 4.9 ± 0.8 | 3.7 ± 0.6 | –– | –– | [80,81] |
| Vd (L/kg) | 18.5 ± 3.2 | 17.2 ± 2.8 | 15.1 ± 2.5 | –– | –– | [80,81] |
| F (%) | –– | 40.31 ± 8.5 | 47.15 ± 9.2 | 43.02 ± 7.8 | 88 ± 12 | [80] |
| MRT (h) | 3.0 ± 0.6 | 3.5 ± 0.7 | 4.1 ± 0.9 | 3.8 ± 0.8 | 4.2 ± 0.9 | 4.5 ± 1.0 | [80] |

**5.2 中药配方中的布鲁辛**
**5.2.1 传统配方原理**
“马前子”（Strychnos nux-vomica 种子）在中药治疗中很少单独使用，而是根据传统配伍原则与其他草药一起使用[75]。为了最大化疗效并减少毒性，这些原则包括“君-臣-佐-使”配伍：君药（主要治疗药物）、臣药（辅助主要作用）、佐药（调节毒性或治疗次要症状）和使药（协调配方或靶向器官）[75,112]。在治疗严重疼痛、晚期癌症或难治性炎症性疾病时，“马前子”通常作为臣药或佐药，利用其强效的通经和散瘀作用[75]。可以将其与以下草药配伍：
1. 补气草药（如黄芪/Astragalus membranous 和人参/Panax ginseng）增强正气并降低毒性[75,113]。
2. 促进血液生成和平衡炎症反应的草药（如白芍和当归）。
3. 解毒和保护作用的草药（如黄芩和甘草）减轻“马前子”的毒性并保护肝脏和肾脏[75]。
4. 为增强止痛和抗关节炎效果，可使用温经祛风的草药（如肉桂和苍术）[75,113]。

**5.2.2 典型临床配方****Bi-Qi胶囊**

**Bi-Qi胶囊**中包含马钱子（Strychnos nux-vomica）、乌头（Aconitum carmichaelii）、麻黄（Ephedra sinica）等草药，这种现代中医配方通常用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，这些疾病属于中医中的“风寒湿痹”证型[114]。该配方结合了抗炎（马钱子、麻黄）、镇痛（马钱子、乌头）、促进血液循环和调节免疫系统的作用，体现了中医的多靶点、多途径治疗理念[114,115]。药理研究表明，Bi-Qi胶囊能够作用于关节炎的多个炎症通路[114]。在一项广泛验证的类风湿性关节炎模型（CIA）中，相比未经治疗的对照组，每日口服中等剂量的Bi-Qi胶囊（0.6克/千克体重）连续四周后，可显著降低关节炎评分、 paw肿胀、滑膜炎症、软骨破坏和骨侵蚀[75]。免疫组化和分子生物学研究显示，Bi-Qi胶囊能抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18）以及关节炎相关生物标志物（骨连接蛋白/OPN、软骨寡聚基质蛋白/COMP）[113]。虽然甲氨蝶呤是治疗类风湿性关节炎的金标准药物，但其安全性更好且副作用更少[114]。最近的网络药理学和代谢组学研究阐明了Bi-Qi胶囊治疗痛风的作用机制，发现它通过调节嘌呤代谢、NF-κB信号通路和NLRP3炎性体通路来降低血清尿酸水平，减轻由尿酸钠晶体引起的炎症，同时保护肾脏和关节组织[116,117]。

**郭氏马钱子汤**

**郭氏马钱子汤**是一种专门针对骨关节炎和氟中毒相关骨病的传统方剂，其主要成分是经过处理的马钱子，配以具有强骨和滋补肾脏作用的草药[117]。多项多中心临床试验表明，在严格遵守加工和剂量规范的情况下，该方剂具有良好的耐受性[164]。高效液相色谱法（HPLC）检测显示，适当的加工方法可使生物碱含量符合《中国药典》的安全标准（马钱子碱1.2-2.2%，士的宁≥0.8%），从而使马钱子碱含量降低约20-30%，士的宁含量降低10-15%[116]。更重要的是，在接受该方剂治疗八周的10名患者中，未检测到士的宁和马钱子碱的血浆浓度。这表明这些生物碱可能被快速代谢和排泄，从而不会在体内积累，或吸收量极低。在整个治疗期间未报告严重不良反应或累积毒性，说明该方剂在正确制备和用药的情况下是安全的[116]。

**草药间的协同与拮抗作用**

中药方剂中草药之间的相互作用会显著影响特定成分（如士的宁）的药代动力学、疗效和毒性[118]。研究表明，常用的甘草（Glycyrrhiza uralensis）能够以剂量依赖的方式降低口服士的宁的生物利用度，可能通过调节肠道转运蛋白或抑制肠道吸收实现。尽管这种相互作用可能导致某些副作用，但临床经验表明，整个方剂仍能保持疗效并提高安全性，符合中医的“相辅相成”原则[113]。尽管尚未有详细的机制研究，但其他常用草药（如黄芪、当归和芍药）也可能通过影响CYP酶、转运蛋白或组织分布来改变士的宁的药代动力学。为了全面了解士的宁在传统治疗中的实际作用，需要进一步研究整个中药方剂而非单一成分的药代动力学[116]。

**临床案例研究与士的宁/马钱子相关研究**

**6.1 骨关节炎临床试验**

多项临床研究表明，含马钱子的方剂对骨关节炎（尤其是膝关节骨关节炎）有效[118,119]。在一项大规模多中心随机对照试验（n=925名患者）中，正确加工和用药后，郭氏马钱子汤显著改善了关节疼痛、僵硬和功能评分，且安全性良好。在4-12周的治疗期间，疼痛减轻程度（使用视觉模拟量表VAS测量）比基线低35-50%，优于安慰剂组[185]。一项针对膝关节骨关节炎（Kellgren-Lawrence分级0-III级）患者的真实世界观察性研究发现，中西医结合治疗组（n=321）的疗效优于单纯西药组（n=98）。治疗后6周，WOMAC疼痛子量表（4.1 ± 0.165 vs 5.39 ± 0.342，p<0.001）、VAS评分（2.24 ± 0.072 vs 2.97 ± 0.149，p<0.001）及总体WOMAC评分（24.71 ± 1.38 vs 31.05 ± 2.82，p<0.001）均有所改善。值得注意的是，两组均未出现严重不良反应，亚组分析显示65岁以下患者和K-L分级0-I级（早期骨关节炎）患者受益最大[120]。一项系统评价和荟萃分析涵盖了43项随机对照试验（n>3,200名患者），结果表明中药能显著改善骨关节炎的功能，不良反应发生率更低，总体疗效更高。标准化疼痛减轻程度（通过VAS或WOMAC疼痛子量表衡量）平均减少-0.5至-1.2，表明临床效果显著[119]。

**6.2 类风湿性关节炎**

关于士的宁在类风湿性关节炎中的应用，临床证据较少但颇具希望。观察性和小型对照试验显示，将Bi-Qi胶囊作为传统改变病情的抗风湿药物（DMARDs）的辅助治疗可降低疾病活动评分-28（DAS28）、炎症标志物（ESR、CRP）并改善关节功能[120]。一项基于五项研究（n=522）的荟萃分析表明，Bi-Qi胶囊在联合甲氨蝶呤（MTX）使用时能改善炎症标志物和关节功能。然而，单独使用Bi-Qi胶囊的效果并不优于MTX，提示其潜在益处可能仅限于辅助作用。需要注意的是，这些研究的样本量较小、缺乏盲法设计、治疗时间较短，且存在较高的偏倚风险，从而降低了研究结果的可靠性[121]。

**6.3 癌症疼痛与姑息治疗**

含士的宁的方剂在中医肿瘤学中被用于治疗癌症疼痛，尤其是晚期胃肠道或肝胆系统恶性肿瘤及骨转移引起的疼痛[108,121]。病例研究和回顾性分析显示，当传统镇痛药效果不足或患者耐受性差时，含士的宁的方剂可显著缓解疼痛[1]。在一项前瞻性观察性研究中，72%的晚期癌症患者（疼痛评分VAS≥5）在接受含士的宁方剂辅助治疗的同时接受WHO镇痛方案后，疼痛减轻程度≥30%，41%的患者疼痛减轻程度≥50%[195]。患者的生存质量评分提高，阿片类药物相关副作用（便秘、镇静、恶心）减少，阿片类药物需求平均降低了25-40%。未出现严重神经毒性，不良反应轻微且短暂，如头晕和轻度胃肠道不适[1]。在一项评估含士的宁提取物与塞来昔布联合用于癌症疼痛的前瞻性研究中，骨转移患者的疼痛显著减轻（VAS评分从6.8 ± 1.2降至3.5 ± 1.4，p < 0.001）。虽然8.9%的患者肝功能短暂升高，但通过调整剂量或暂停用药后可恢复正常[110]。

**6.4 神经性疼痛**

有限临床证据支持将含士的宁的局部制剂用于神经性疼痛，如糖尿病性周围神经病变和带状疱疹后神经痛[22]。一项小型开放标签试验显示，32名带状疱疹后神经痛患者每天两次涂抹含0.5%士的宁的凝胶后，65%的患者疼痛减轻≥30%，34%的患者疼痛减轻≥50%。局部应用士的宁不会引起全身性不良反应，皮肤反应轻微（12%出现红斑，9%出现瘙痒[22]。

**7. 毒理学**

尽管士的宁的药理作用明确，但其狭窄的治疗指数和复杂的毒理学特性严重限制了其临床应用。其神经毒性主要源于对甘氨酸受体的拮抗作用，导致神经元过度兴奋和抽搐。近年研究还发现了氧化应激、线粒体损伤及活性代谢产物的形成。临床观察中常见的症状包括肌肉痉挛、全身性抽搐和呼吸窘迫，这些主要与马钱子中毒有关，提示不当用量或加工方法可能导致这些风险。但由于缺乏对照良好的临床研究，难以准确评估其安全性。此外，传统解毒方法可能产生新的衍生物（如士的宁N-氧化物），其安全性尚未完全明确。缺乏药代动力学-毒效关系以及加工、制剂和检测标准的不确定性，也是临床应用的主要障碍。因此，需要进行系统的毒理学研究，确保产品的安全性和合理性。

**8. 安全性与不良反应**

临床和实验数据显示，按推荐剂量和适当加工的含士的宁方剂耐受性良好，严重不良反应发生率较低[1]。最常见的副作用包括轻度头晕或头昏（3-8%）、暂时性头痛（2-5%）和胃肠道不适（5-15%的恶心、消化不良和上腹部不适[110]。这些症状通常随剂量增加而加剧，具有自限性和可逆性，很少需要停药[1]。长期（超过四周）使用含士的宁方剂的患者中，若出现短暂肝酶（ALT和/或AST）升高，是最严重的安全风险（5-12%）。严重肝毒性（≥3×ULN或临床肝炎）罕见（<1%），多数表现为轻度升高（<2×正常上限），可通过降低剂量自然缓解。长期使用患者应定期检查肝功能[110]。神经毒性反应（如肌肉震颤、反射亢进、抽搐）较为罕见（发生率<0.5%），前提是按照《中国药典》规范加工和用药。过去严重的士的宁/马钱子中毒主要是由于过量服用、不当加工或误食未加工的草药引起的[22]。现代中医临床强调严格遵守加工和剂量规范（通常每日0.3-0.6克加工后的马钱子，相当于总生物碱3-10毫克）[116]。

**禁忌症与注意事项**

妊娠和哺乳期、严重肝肾功能不全、癫痫史及12岁以下儿童为绝对禁忌对象。心脏心律失常、同时使用中枢神经系统兴奋剂或其他可能损害肝脏的药物、CYP3A4抑制剂也为相对禁忌。患者应避免自行使用未经处理的马钱子产品，并严格遵循医嘱[22]。

**未来方向**

目前草药制剂和配方标准化程度不足是阻碍士的宁临床应用的主要障碍[113]。虽然标准化有利于提高疗效重复性，但由于其狭窄的治疗指数和已知的毒性，临床使用仍需谨慎。现有证据主要集中在临床前阶段，缺乏确凿的II/III期临床数据来评估人体安全性和疗效。此外，药物相互作用（尤其是CYP3A4介导的相互作用）可能影响药物暴露程度，从而增加毒性风险。在这方面，标准化不应被视为一种单一维度的解决方案，而应被视为一个更大系统的组成部分。该系统需要经过严格的临床验证、详细的药代动力学和相互作用研究，以及明确的安全阈值的制定。这些措施对于确保批次间的一致性以及确保药物的安全和可靠的临床转化至关重要[22]。除了标准化外，还应进行更多机制整合、以精准为导向的研究，以解释布鲁辛（brucine）的临床药理学特性。特别是，药效学（PK）模型与药代动力学（PK）模型的结合对于确定暴露-反应关系以及安全有效的给药方案具有重要意义[75]。使用基于组学的技术（如代谢组学、炎症生物标志物分析和药物基因组学（例如CYP3A4/5变异）具有巨大潜力，可以发现疗效和毒性的预测性生物标志物，从而实现个体化的治疗优化。此外，更先进的递送系统（如纳米载体、经皮平台和靶向制剂）的发现可能会提供更高的治疗选择性和更低的系统毒性[120]。值得注意的是，布鲁辛的未来临床定位还需要考虑其在联合治疗和综合治疗干预中的作用，这与传统多草药制剂以及最近发现的与传统药物协同作用的证据相一致。然而，这一切都需要通过严格的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来验证，包括完整的制剂设计、高影响力的终点指标和强大的安全监测模型。这些发展共同将确保布鲁辛不再是一种高风险的传统使用生物碱，而成为一种经过科学验证、精确控制且可在临床上应用的药物治疗物质。

10. 结论
布鲁辛是传统中药中提取的物质在治疗潜力及其固有挑战方面的一个很好的例证。正如本综述所示，传统的炮制方法在科学上是合理的，能够有效降低40-65%的有害生物碱含量，同时不损害其药用特性。布鲁辛的多靶点药理学特性，包括通过线粒体凋亡和细胞周期抑制发挥的抗癌症作用、通过抑制NF-kB和MAPK途径发挥的抗炎作用、通过调节电压门控钠通道发挥的镇痛作用，以及在代谢疾病和胃部保护方面的其他新兴应用，都已通过机制研究得到证实。临床转化需要克服的一些关键挑战包括有限的治疗指数、肝毒性的风险（512%的患者）、由CYP3A4介导的快速代谢，以及因不当处理可能导致的中毒性。药代动力学分析显示，其药代动力学特征较差（半衰期短，23小时）和中等程度的口服生物利用度（40-47%）。未来的成功需要开发标准化的低士的宁制剂、深入的药代动力学-药效学研究、使用经过验证的HPLC/LC-MS技术进行有效的质量控制，以及规划良好的、具有良好安全监测的随机对照试验。将传统的炮制知识与现代药物科学的新知识、先进的分析化学以及基于证据的临床研究相结合，是将其转化为安全有效药物的最佳途径，这些药物可用于治疗癌症、炎症性疾病和慢性疼痛。

关于生成式AI和AI辅助技术的声明：
在准备本工作时，作者使用了Grammarly工具来识别和纠正语法错误。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对出版物的内容负全部责任。

关于利益冲突的声明：
作者声明本出版物不存在任何利益冲突。

关于作者贡献的声明：
Aarushi Singh：撰写原文草案，概念构思。
Mohit Agrawal：撰写、编辑、监督，概念构思。
Anjali Saini：项目管理，方法学。
Ram Gopal Singh：撰写、编辑，方法学。
Samiksha Mishra：方法学，研究。
Manmohan Singhal：可视化，方法学。
Akshay Kumar：撰写、编辑，方法学。
Mohit Kumar：撰写、编辑，监督。