靶向DOT1L可重新激活HERV-K，从而驱动食管胃交界处腺癌细胞的自主性和旁分泌性衰老 开放获取（Open Access）

《Cancer Research》：Targeting DOT1L Reactivates HERV-K to Drive Cell Autonomous and Paracrine Senescence in Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction Open Access

　　

摘要

新兴证据表明，人类内源性逆转录病毒（HERVs）与细胞衰老和干性抑制有关，这提示它们也可能在肿瘤细胞衰老中发挥作用。在本研究中，我们发现组蛋白甲基转移酶DOT1L是食道胃交界处腺癌（AEG）中HERV-K的关键表观遗传抑制剂。通过使用两个独立的数据集比较AEG中HERVs和表观遗传调控因子的表达情况，发现DOT1L与HERVs之间存在负相关关系；此外，DOT1L在AEG中过表达，并与不良临床预后相关。在体外和体内对DOT1L进行药理抑制可降低H3K79的甲基化程度，重新激活HERV-K的表达，并触发STING依赖的先天免疫信号通路，从而诱导肿瘤细胞衰老并产生显著的抗肿瘤效果。DOT1L的抑制通过促进HERV-K衍生的类逆转录病毒颗粒（RVLPs）的组装和分泌，通过激活STING通路将衰老效应传递给邻近的肿瘤细胞。综上所述，本研究不仅确立了DOT1L作为AEG中可药物作用的表观遗传靶点，还提出了一种利用HERV-K和RVLPs来驱动肿瘤细胞衰老以及细胞间衰老传递以进行抗肿瘤治疗的治疗策略。