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摘要
未分化甲状腺癌（ATC）是最具侵袭性的甲状腺癌类型，患者生存期仅为7到10个月。先前的研究表明，ATC肿瘤微环境（TME）中的自然杀伤细胞（NK细胞）比例减少且细胞毒性降低。在这项研究中，我们探讨了超级增强子（SE）在重塑ATC TME中的作用，超级增强子是一组相邻的增强子，能够驱动基因的高表达。对ATC中超级增强子景观的全面分析揭示了致癌超级增强子的激活是导致甲状腺癌去分化和未分化转化的机制。基于ATC中反复出现的超级增强子的特征谱与患者总体生存期显著缩短有关。FOSL1被确定为一种由超级增强子驱动的转录因子，对ATC细胞的表观遗传重塑至关重要。有趣的是，FOSL1与其自身的超级增强子结合，促进了染色质环化及远端增强子与其启动子之间的空间邻近性，并维持了其高表达，形成了一个正反馈自我调节回路。在ATC进展过程中，FOSL1通过与其超级增强子的结合增强了金属蛋白酶ADAM9和MMP14的表达，这促进了MICA从细胞表面的脱落，从而导致细胞逃避NK细胞的杀伤。在体外实验中，沉默FOSL1、ADAM9或MMP9能增加ATC细胞对NK细胞杀伤的敏感性；而在体内实验中，这些沉默作用能抑制ATC的生长。这些发现共同强调了FOSL1在ATC染色质重塑以及削弱NK细胞细胞毒性功能中的作用，从而为潜在的癌症治疗方法提供了见解。
意义：
对导致甲状腺癌去分化和未分化转化的致癌超级增强子的分析表明，FOSL1是表观遗传重塑和免疫逃逸的驱动因素，这突显了靶向FOSL1在未分化甲状腺癌治疗中的潜力。
