法尼基转移酶抑制剂Darlifarnib (KO-2806) 使复发肿瘤对RAS抑制再敏感

《Cancer Research》：The Farnesyl Transferase Inhibitor Darlifarnib (KO-2806) Resensitizes Relapsing Tumors to RAS Inhibition Open Access

　　

耐药性仍然是限制RAS靶向治疗药物临床获益的关键问题，需要联合治疗策略。在这项研究中，研究人员在KRAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌临床前模型中，确定持续性mTORC1（雷帕霉素靶蛋白复合物1）活性是突变选择性RAS抑制剂固有和适应性耐药的常见、非遗传驱动因素。这种脆弱性可被法尼基转移酶抑制剂Darlifarnib (KO-2806) 靶向，该药物通过RHEB（Ras同源物 enriched in brain）阻断mTORC1激活，同时保留mTORC2（雷帕霉素靶蛋白复合物2）以减少相关毒性。在进展中的NSCLC或结直肠癌肿瘤中加入KO-2806，可导致肿瘤的快速和持久消退。相比之下，从突变选择性单药治疗转换为泛RAS抑制剂单药治疗仅导致NSCLC肿瘤停滞，对结直肠癌肿瘤进展无影响。此外，加入KO-2806挽救了进展性肿瘤对泛RAS抑制剂RMC-6236的敏感性。这些结果确立了mTORC1作为逃避RAS抑制的重要介质，并强调了KO-2806作为既往接受过RAS抑制剂治疗的患者的潜在RAS伴随抑制剂。

这篇发表于《Cancer Research》的论文针对RAS靶向治疗耐药这一临床瓶颈，深入探讨了法尼基转移酶抑制剂（FTI）KO-2806逆转肿瘤耐药的机制与疗效。随着KRAS^G12C抑制剂的获批及更多RAS靶向药物的研发，耐药性问题日益凸显，约半数患者会产生获得性耐药，且现有联合策略多聚焦于MAPK通路垂直抑制，对mTOR信号通路的关注相对不足。本研究首次证实mTORC1是介导RAS抑制剂耐药的关键节点，并通过靶向RHEB的法尼基化修饰实现肿瘤再敏感。

研究采用多维度技术手段验证假设：通过荧光偏振法检测FTase/GGTase酶活性；构建KRAS突变NSCLC（NCI-H2122、NCI-H2030等）和结直肠癌（GP2D、HCT116等）细胞系来源的异种移植瘤（CDX）及患者来源异种移植瘤（PDX）模型；利用siRNA干扰和稳定转染技术调控RHEB表达；通过免疫印迹和免疫组化分析MAPK/mTOR通路蛋白磷酸化水平；采用改良RECIST标准评估体内抗肿瘤疗效。

KO-2806的药效学特征

生化实验显示KO-2806对FTase具有高度选择性（IC₅₀=2.4 nmol/L），较第一代FTI替吡法尼显著改善药代动力学特性。在HRAS突变膀胱癌细胞T24/83中，该药物呈剂量依赖性抑制细胞增殖并诱导未法尼基化RHEB积聚，证实其靶向抑制法尼基转移酶的生物学效应。

mTORC1信号调控机制

在KRAS^G12CNSCLC模型中，KO-2806联合阿达格拉西布（adagrasib）可增强mTORC1底物（p70 S6K、4E-BP1）的持续抑制。通过RHEB基因敲除和C181S突变体实验，证实药物通过阻断RHEB膜定位抑制mTORC1激活。体内实验显示联合治疗组肿瘤消退深度显著优于单药组，且停药后未出现反弹生长。

结直肠癌模型验证

在KRAS^G12D结直肠癌模型中，KO-2806有效阻断MRTX1133或RMC-6236诱导的mTOR信号反弹。GP2D细胞系实验表明，联合治疗组S6磷酸化水平持续抑制达48小时，而单药组在24小时即出现信号恢复。PDX模型显示联合方案使肿瘤体积缩小率达78%，显著优于单药组的32%。

耐药逆转研究

针对阿达格拉西布耐药的NCI-H2122模型，联合KO-2806可使肿瘤体积缩小62%。在结直肠癌复发模型中，延迟给予KO-2806仍能诱导二次消退，其疗效与初始联合治疗相当。机制研究表明，耐药肿瘤中mTORC1活性恢复与RHEB再法尼基化密切相关。

讨论部分指出，与传统mTOR抑制剂不同，KO-2806特异性抑制mTORC1而不影响mTORC2-AKT信号，从而避免相关毒性。研究揭示约37%的耐药病例存在mTOR通路异常激活，这为分层治疗提供了生物标志物线索。论文结论强调，KO-2806通过双重调控MAPK/mTOR通路克服获得性耐药，其间歇性给药方案在临床转化中具有重要价值。该研究为RAS抑制剂耐药患者提供了新的联合治疗范式，目前KO-2806已在FIT-001临床试验中显示出可控的安全性和初步疗效。