JAK1功能的丧失会导致G2-M细胞周期缺陷，这种缺陷容易被KIF18A抑制剂所抑制 现已上市可供购买

《Cancer Research》：Loss of JAK1 Function Causes G2–M Cell-Cycle Defects Vulnerable to KIF18A Inhibition Available to Purchase

　　

摘要

对DNA损伤的治疗性抵抗是肿瘤学中的一个重要挑战。为了深入了解导致DNA损伤抵抗的生物学机制，并为制定与治疗性放疗协同作用的策略提供依据，我们对高风险头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）亚型的生存情况进行了并行CRISPR-Cas9基因筛选。令人惊讶的是，除了已知的放疗反应介质（如ATM、DNA-PK和NF-κB信号通路）外，JAK1的缺失也被确定为肿瘤细胞放疗抵抗的驱动因素。在HNSCC中敲除JAK1可通过增强依赖DNA损伤的G₂期细胞周期停滞并延缓放射诱发有丝分裂灾难的发生来提高细胞存活率。与这一发现一致的是，JAK1敲除和用abrocitinib抑制激酶均能阻止放射诱发的微核形成。JAK1功能的丧失并未影响经典的 cyclin-dependent kinase 1 信号通路，反而降低了 polo-like kinase 1 和 aurora kinase A 的活性，这两种激酶在调节G₂期和M期进展中起辅助作用。利用EdU标记和活细胞成像技术发现，JAK1的缺失会导致中期延长、有丝分裂停滞以及向四倍体的进展。使用小分子药物sobilnesib靶向有丝分裂动力蛋白KIF18A会加剧有丝分裂应激并提高放疗的效果。这些研究表明，抑制KIF18A是一种对抗DNA损伤引起的保护性G₂–M细胞周期停滞、从而提高肿瘤细胞对放疗敏感性的策略。

意义：

JAK1的缺失通过改变G₂–M细胞周期进展促进头颈部癌症的放疗抵抗，而这种变化可以通过抑制KIF18A来逆转，这为恢复肿瘤细胞的放疗敏感性提供了一种潜在策略。

数据可用性

本研究生成的序列数据可在GEO公共数据库中获取，链接如下：GSE316531、GSE316533、GSE316529 和 GSE314601。本研究生成的所有其他原始数据可应要求向相应作者索取。