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摘要
肺腺癌细胞具有明显的脑转移倾向，在这一过程中它们面临微环境带来的独特代谢挑战。使肺腺癌细胞能够适应这些限制的机制可能成为治疗靶点。在这项研究中，我们发现神经肽VGF是脑转移进展的临床相关驱动因素。VGF在肺腺癌脑转移组织中的表达显著上调，其表达升高与脑转移风险增加和生存率降低相关。此外，来自大脑的信号可诱导肺腺癌细胞表达VGF，通过增强线粒体氧化磷酸化和ATP产生来促进细胞存活和增殖。从机制上看，VGF的N端结构域（一种非经典分泌肽）与ABHD12B的水解酶结构域相互作用，抑制了心磷脂的降解，从而提高了心磷脂水平，稳定了线粒体膜，并使线粒体融合趋于增加而非过度分裂。这些变化有助于满足脑转移细胞对能量的更高需求。在脑转移的小鼠模型中，删除VGF的N端结构域会干扰线粒体融合，损害氧化代谢，并显著减少脑转移的发生。这些发现揭示了VGF的作用，并确立了VGF–ABHD12B–心磷脂轴作为肺腺癌脑转移代谢适应的关键机制，突显了该途径作为治疗靶点的潜力。
意义：
VGF的N端结构域对于维持线粒体融合和氧化磷酸化以支持肺癌脑转移中的代谢适应至关重要，这表明该结构域可能是干预脑转移的有效靶点。
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