经典霍奇金淋巴瘤中非靶区剂量及继发癌症风险的评估：使用全身模拟体对质子和光子治疗的全面比较

《Physica Medica》：Accounting for out-of-field dose and second cancer risk in classical Hodgkin lymphoma: A comprehensive comparison of proton and photon therapy using whole-body phantom

　　莫娜·阿齐兹（Mona Azizi）| 马伊特·罗梅罗-埃克斯波西托（Maite Romero-Expósito）| 福鲁格·贾法里安-德科尔迪（Forough Jafarian-Dehkordi）| 伊西多拉·S·穆尼奥斯-埃尔南德斯（Isidora S. Mu?oz-Hernández）| 伊格纳西奥·N·洛佩兹-马丁内斯（Ignacio N. López-Martínez）| 伊格纳西奥·埃斯皮诺萨（Ignacio Espinoza）| 奥拉·诺尔里德（Ola Norrlid）| 克里斯蒂娜·戈尔德库尔（Christina Goldkuhl）| 丹尼尔·莫林（Daniel Molin）| 贝阿特丽斯·桑切斯-尼托（Beatriz Sánchez-Nieto）| 伊柳利亚娜·托马-达苏（Iuliana Toma-Dasu）| 亚历山德鲁·达苏（Alexandru Dasu）

**斯德哥尔摩大学，瑞典**

**摘要**

尽管场外辐射剂量低于场内剂量，但它们仍可能对经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的晚期毒性和第二癌症风险产生贡献。此外，治疗计划系统（TPS）经常低估这些剂量，尤其是在健康组织中。

**方法**

在PRO-Hodgkin研究的20名患者队列中，比较了铅笔束扫描质子治疗（PBS）和容积调制弧形治疗（VMAT）的剂量参数。使用IS2aR软件将计划CT扫描重建为虚拟全身CT。通过分析模型和全身 phantom 的蒙特卡洛模拟估计场外剂量，然后与TPS的场内剂量相结合，计算总等效剂量。评估了关键健康组织的剂量分布、剂量-体积直方图（DVHs）、非靶组织积分剂量当量（NTIHs）、平均器官剂量以及第二癌症的终生归因风险（LARs）。

**结果**

PBS始终导致比VMAT更低的场外剂量。在这两种模式下，场外剂量的贡献相对较小，不超过规定剂量的5%。对于靠近靶区的器官，如甲状腺、肺、乳房、心脏和食道，PBS和VMAT之间的平均剂量差异在1.3至4.5 Sv之间，而对于远端器官，差异保持在0.3 Sv以下。将场外剂量纳入LAR估计会增加预测的风险，但PBS将这些值降低了多达40%。

**结论**

在高精度放射治疗中，尤其是在场外辐射方面，应考虑辐射负担，并将其纳入治疗计划优化中，以最小化cHL患者的第二癌症风险。

**1. 引言**

放射治疗（RT）成功用于治疗I期和II期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）[1]。大多数患者在接受治疗后能够长期生存，但他们仍然容易出现健康并发症，包括心血管和肺部问题以及第二恶性肿瘤[2]、[3]。减少这些风险的策略包括使用先进的RT技术以最小化正常组织的暴露，并定期进行长期随访[1]、[2]、[3]。关于辐射诱发第二恶性肿瘤的大部分经验来自于研究那些全身暴露于低吸收剂量电离辐射的情况，这些剂量远低于RT中通常给予的剂量[4]、[5]。因此，国际辐射单位和测量委员会（ICRU）第83号报告[2]建议在评估治疗计划时考虑患者身体体积（不包括靶区和感兴趣的器官（OOI）的剂量。

与三维适形放射治疗（3D-CRT）相比，现代技术如IMRT和VMAT提供了更好的靶区符合度和对关键结构的保护，但代价是使更大体积的健康组织暴露于低剂量或非常低的剂量，可能会增加第二癌症的风险[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。虽然优化的VMAT可以相对于IMRT减少心脏的高剂量暴露，但它可能会增加肺部的低剂量暴露，这也可能提高诱发第二癌症的概率[12]。

质子治疗（PT）是一种治疗技术，由于质子的独特剂量沉积模式，可以提供更好的靶区符合度和对OOIs的保护，其特点是布拉格峰和粒子范围末端的急剧下降。因此，与VMAT和IMRT相比，PT可以减少靶区外的低至中等剂量[4]。因此，PT有潜力减少心脏、肺、食道和甲状腺组织的晚期毒性，并降低第二癌症的风险[12]、[13]、[14]、[15]。然而，PT的特点是辐射场中学生子的混合产生量相对于光子RT不可忽视[16]、[17]、[18]。实际上，质子在束线中的相互作用会产生次级中子，这些次级中子可以远离靶区（TV）传播。作为远程次级粒子产生的中子会贡献到低剂量范围内的剂量，从而影响远离TV的器官[5]。因此，理解次级辐射对辐射诱发第二癌症风险的影响对于评估现代RT技术的风险至关重要[19]、[20]。

现代RT高度个性化，治疗计划针对每个患者的个体特征进行优化[21]。有利的光束排列和优化策略可以显著减少PBS与VMAT相比在V20（接受至少20 Gy剂量的器官体积）和V30（接受至少30 Gy剂量的器官体积）方面的差异，尤其是对于乳房、肺、心脏和脊髓[12]、[22]、[23]。这对于纵隔cHL患者尤为重要，因为他们的靶区靠近胸部的重要结构，如乳房、心脏和肺。虽然剂量优化主要从主要剂量的角度进行，但对散射和次级辐射的影响探讨较少。

此外，尽管现代RT技术如VMAT和IMRT具有显著的临床益处，但它们被认为会导致由于监测单元（MUs）数量较多而增加低剂量辐射暴露，这可能导致患者体内泄漏的辐射量增加两到三倍[24]。同样，这些技术可能会使更大体积的非靶组织暴露于低剂量辐射中，从而增加积分剂量[25]。普遍认为非靶区积分剂量会增加正常组织的毒性和第二恶性肿瘤的风险，但在临床实践中并未普遍用于比较治疗计划或评估结果[26]。到目前为止，尚未确立明确的阈值来确定在临床实践中可以接受的非靶区积分剂量增加的程度。尽管如此，根据最佳实践和“尽可能低”的原则（ALARA原则），建议在保持靶区覆盖的同时最小化积分剂量，以限制健康组织对电离辐射的暴露[27]。

为填补这一知识空白，本研究旨在对接受基于铅笔束扫描（PBS）和基于光子的VMAT治疗的经典cHL患者进行比较剂量分析。分析重点是从每个患者的个体治疗计划数据中计算出的场外剂量，以及靶区和健康器官的剂量。该研究还评估了PBS和VMAT技术中总等效剂量相关的第二癌症风险。

**2. 材料与方法**

**2.1. 患者队列和治疗计划**

本研究包括20名纵隔和/或颈部受累的cHL患者。所有患者都在PRO-Hodgkin研究（ClinicalTrials.gov ID: NCT06883604）中接受治疗。该队列包括6名女性和14名男性，年龄在19至53岁之间，淋巴瘤位于纵隔区域，其中一些患者还涉及颈部或腋窝区域。患者们在瑞典乌普萨拉的Skandion诊所接受IBA（Ion Beam Applications, Louvain-La-Neuve, 比利时）提供的ProteusPlus系统进行的质子治疗，能量范围根据靶区位置从60 MeV到180 MeV不等。对于PBS模式，使用Eclipse治疗计划系统（TPS）（Varian Medical Systems, Palo Alto, 美国）制定计划。每位患者还制定了基于光子的VMAT计划作为其选择质子治疗的一部分。VMAT治疗计划是使用Monaco TPS（Elekta AB, 斯德哥尔摩, 瑞典）根据乌普萨拉大学医院的指南制定的[28]、[29]。根据临床风险因素的存在，将靶区体积的规定等效剂量分为两组：高剂量组接受29.75 Gy（RBE），分17次照射；低剂量组接受20 Gy（RBE），分10次照射。PBS和VMAT计划使用了相同的临床靶区体积（CTV）和OOI轮廓。VMAT计划的CTV到PTV边缘分别为5 mm（低剂量组）和7 mm（高剂量组），而质子计划则根据CTV的4.5%范围不确定性和5-7 mm设置不确定性进行了稳健优化[28]、[29]。两种计划的优化均遵循国际淋巴瘤放射肿瘤学组（ILROG）的指南[28]、[29]。

**2.2. 包括场外剂量在内的总剂量评估**

通常可以评估用于治疗计划的扫描体积内器官的总吸收剂量，但对于位于计划CT体积之外的器官来说，这是一个挑战。通过使用提供扫描外器官详细解剖结构的全身计算phantom，可以补充计划CT中关于患者解剖结构的缺乏信息，从而能够对TV外的组织进行三维剂量计算[19]。为此，本研究使用了基于MATLAB的交互式软件IS2aR[19]、[30]的修改版本。该软件通过将患者的计划CT与ICRP-110的适当修改后的参考phantom结合，为每个患者生成全身CT。对于TPS中没有可用的轮廓的器官，使用自动分割工具Total Segmentator的分割工具生成相应的轮廓[32]。

估计RT期间接受的总剂量的另一个挑战是关于次级辐射贡献的信息有限。TPS经常低估了远离主要靶区的器官所接受的剂量[33]。为了克服本研究中VMAT计划的这一问题，仅从TPS直接提取了5%等剂量体积内的光子吸收剂量分布。对于5%等剂量之外的区域，使用Periphocal 3D（P3D）软件估计光子次级剂量[34]。Periphocal 3D模型基于使用ICRP-110 phantom的6 MV治疗的蒙特卡洛（MC）模拟，并通过ATOM phantom 在VMAT照射下的热释光剂量计测量进行验证。该软件根据从每个个体VMAP中提取的输入参数（如规定剂量、监测单元、平均场大小（由50%等剂量定义）、等中心位置和患者CT）计算每个患者全身phantom模型中的3D场外剂量分布。输出是一个包含IS2aR生成的ICRP-110中所有结构的全身剂量矩阵。

对于质子计划，通过MC模拟评估了次级中子的贡献。Skandion诊所的质子束建模之前已经使用MCNP 6.2代码描述过[35]、[36]、[37]。使用MCNP默认配置进行建模，包括ENDF核数据库和高能核相互作用的Cascade-Exciton模型（CEM）[37]。质子源定义为喷嘴出口，因此，只考虑了内部生成的次级中子（在计划中使用范围移位器时的额外贡献）。每个患者的计划都是逐层模拟临床治疗计划的，准确模拟了质子点的分布。与光子计划一样，采取了逐体素的方法。计算了每个全身phantom中每个体素的中子剂量当量，考虑了中子辐射质量因子（Q）的能量依赖性[38]、[39]。这种评估剂量当量的方法引入了与使用这些因素相关的额外不确定性。实验研究表明，这种方法的不确定性不低于20%[40]、[4]。此外，由于在模拟中使用的数据库和核模型，不同蒙特卡洛代码之间的比较显示剂量当量存在高达16%的差异[41]。考虑到这些因素，选择的模拟主要质子数量是在合理的计算时间和减少的统计不确定性之间的折中，目标值低于10%。根据患者的不同，模拟的主要质子数量从8 × 10^8到1.5 × 10^9不等。最后，通过将中子剂量当量分布与从TPS提取的质子剂量当量分布相加，得到了总剂量矩阵。为了保持一致性，根据不同区域使用不同的RBE/加权因子对质子吸收剂量进行了加权[19]。通常的临床相对生物效果（RBE）为1.1，应用于场内的剂量（在50%等剂量线内），而对于场外的剂量，则应用了2的相对生物效果（wR），这是根据Romero-Expósito等人的建议[19]。因此，剂量分布将以剂量当量单位Sievert（Sv）表示。只有在场内区域，才假设Gy（RBE）等同于Sievert。然而，这不会影响患者器官发生第二种癌症的估计风险。

2.3. 评估非靶区积分剂量当量
积分剂量表示沉积在健康组织中的总能量，较低的积分剂量表明对健康组织的暴露减少。在这项研究中，我们评估了一个专门关注非靶组织的新指标，称为非靶组织积分剂量当量（NTIH）。NTIH被定义为靶区外所有体素的体积平均剂量当量，计算公式如下：
NTIH = Σ_{i=1}^{m} (Hi × Vi)
其中Hi和Vi分别表示体素i的剂量当量和体积，VNT表示非靶组织的总体积。求和是对所有属于非靶组织的体素i进行的，同时排除了所有靶区内的体素。由于给定患者数据集中的所有体素体积相同，该公式对应于非靶组织的体积平均剂量当量。NTIH是根据质子和光子计划的场外剂量得出的3D总剂量当量分布计算得出的。

2.4. 评估包括场外剂量的终生可归因风险
对于PBS和VMAT治疗计划，通过考虑所传递的总剂量当量来估计第二种癌症的终生可归因风险（LAR）。为所有患者的不同器官生成了剂量-体积直方图（DVHs）。在这两种治疗方式中，DVHs考虑了初级和次级辐射的贡献，并计算了等效剂量，以确定对总当量的贡献[19]。LAR值是根据患者在暴露时的年龄计算的，假设达到的年龄为70岁，潜伏期为5年。
辐射暴露与体内癌症风险之间的剂量-反应关系是复杂的，仍然是活跃的研究领域[43]、[44]。根据AAPM报告第158号，癌症风险大约与剂量成线性增加，直到约2 Sv[45]，而在更高剂量下，剂量-反应关系变得更加不确定，额外的生物学效应（如细胞杀伤）可能会影响风险估计[46]。对于接受低于2 Sv剂量的器官，可以使用线性无阈值模型来估计癌症风险，例如BEIR[42]或ICRP[37]提出的模型，这些模型依赖于平均剂量。相比之下，对于超过2 Sv的剂量水平[19]，风险评估模型通常会结合剂量分布或体素级计算[18]。在这项研究中，根据器官等效剂量应用了两种风险模型。对于大于2 Sv的等效剂量，使用了Schneider机制模型，该模型考虑了细胞杀伤和分割效应，通过器官等效剂量（OED）形式[19]进行计算。相反，对于低于2 Sv的等效剂量，则应用了BEIR VII线性无阈值模型[42]。

3. 结果
3.1. 考虑场外剂量的剂量分析
图1展示了为一名患者（患者队列中的#7）制定的PBS和VMAT计划的剂量当量分布，该患者接受了29.75 Gy（RBE）的分次治疗。这名患者在剂量范围内处于中等位置，因此适合用来说明TPS（治疗计划系统）仅限于计划CT区域的剂量分布与考虑了覆盖全身模型的场外剂量贡献后计算出的总等效剂量之间的差异。
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图1. 光子和质子计划中代表性cHL患者（#7）的剂量当量分布比较：a) PBS计划的TPS主要质子剂量分布；b) 全身CT的质子计划总剂量当量；c) VMAT计划的TPS主要光子剂量；d) 全身模型的VMAT计划总剂量当量。请注意，剂量刻度是对数的。
图2展示了食道的DVHs，比较了TPS的主要剂量与包括次级剂量贡献的总等效剂量，以说明考虑总等效剂量对于接收非常低剂量的体积的重要性。插图显示了低于0.1 Sv的低剂量区域，在图2a的质子计划中中子辐射的贡献变得明显。光子计划的总等效剂量包括主要辐射和在5%等剂量线外低于1.4 Sv处观察到的散射辐射的估计低剂量贡献。总等效剂量显示，包括散射辐射后，光子计划的曲线向上移动，表明有更大的体积受到影响，并强调了当排除场外贡献时TPS可能低估了次级剂量。尽管选择食道来说明次级辐射的影响，但应该注意的是，对于距离TV（肿瘤体积）较远的器官，次级辐射的剂量可能更高，因为那里的杂散辐射贡献更为显著。
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图2. 食道的DVH：a) 质子计划的主要和总等效剂量；b) cHL患者#7的光子计划。
表1展示了代表患者#7的PBS计划中的等效中子剂量和总等效剂量，以及VMAT计划中的次级和中子总剂量。对于PBS计划，报告的等效剂量包括了主要质子和次级中子的贡献。对于VMAT计划，等效剂量考虑了来自主要和次级辐射的光子贡献。位于TV附近的器官接受的中子剂量较高，而远离TV的器官接受的剂量较低。甲状腺接受了最高的中子剂量90 mSv，其次是脊髓70 mSv和食道66 mSv。子宫和卵巢接受的中子剂量最低，分别为2 mSv。
表1. 使用PBS和VMAT技术的代表性cHL患者（#7）选定器官的等效剂量。在PBS计划中，总剂量包括质子和中子的贡献；而在VMAT计划中，总剂量包括来自主要和次级辐射的光子贡献。
器官 中子剂量（mSv） 总等效剂量
PBS计划 9.0 × 10^12 0.3 × 10^3 9.0 × 10^3
食道 6.6 × 10^1 9.5 × 10^3 2.0 × 10^2
左肺 4.8 × 10^1 16.0 × 10^3 3.5 × 10^2
右肺 3.2 × 10^1 13.1 × 10^3 4.0 × 10^2
脊髓 7.0 × 10^1 14.0 × 10^3 0.7 × 10^1
左乳腺 2.7 × 10^1 16.0 × 10^2 1.8 × 10^2
右乳腺 1.7 × 10^1 16.1 × 10^2 1.4 × 10^2
心脏 3.0 × 10^1 16.3 × 10^2 1.0 × 10^3
肝脏 1.0 × 10^1 11.0 × 10^2 2.0 × 10^3
胃 1.0 × 10^1 11.0 × 10^2 1.8 × 10^2
脾 1.0 × 10^1 11.0 × 10^2 1.5 × 10^2
子宫 0.2 × 10^1 10.2 × 10^1 10.8 × 10^1
卵巢 0.2 × 10^1 10.2 × 10^1 10.8 × 10^1
在PBS计划中，不同器官的总等效剂量范围从2 mSv到20.3 Sv。甲状腺接受的最高剂量为20.3 Sv，其次是食道9.5 Sv。由于肿瘤位于左侧，左肺接受6.0 Sv，而右肺接受3.1 Sv。此外，左肺的中子等效剂量比右肺高34%。同样，左乳腺接受的剂量为0.6 Sv，是右乳腺的十倍。像肝脏、胃、脾脏和卵巢这样的远端器官没有接收主要质子剂量，尽管中子贡献增加，但总剂量仍然很小。器官中的中子剂量当量的统计不确定性通常低于10%。对于头部、胸部和腹部的器官，不确定性低于5%。
在VMAT计划中，不同器官的总等效剂量范围从8.0 Sv到19.0 Sv。位于高剂量区域的甲状腺接受的最高剂量为19.0 Sv。在所有器官中，肺部受到次级辐射的贡献最大，左肺的总等效剂量接近0.4 Sv，右肺为3.6 Sv。相比之下，位于低剂量区域的器官（如肝脏、胃、脾脏、子宫和卵巢）仅受到次级辐射的影响，这些器官的总等效剂量低于0.2 Sv。
PBS和VMAT之间的总等效剂量比较显示，除了位于靶区内的甲状腺外，PBS通常对健康组织的剂量较低。例如，VMAT向右乳腺传递的总等效剂量是PBS的25倍，向肝脏传递的则是20倍。VMAT与PBS的总等效剂量比率范围为1.2到25。这些发现突显了PBS在保护健康组织方面的优势，而VMAT的更广泛剂量分布需要仔细规划以最小化毒性。

3.2. 患者队列中总等效剂量的剂量学比较
图3比较了20名cHL患者队列中总质子和光子计划的平均器官剂量。总质子计划在所有器官中始终导致较低的剂量。剂量范围从< 0.1 mSv到13.2 Sv（总质子计划），以及从5 mSv到15.5 Sv（总光子计划）。对于靠近TV的器官（如甲状腺、肺、乳腺、心脏和食道），平均剂量差异范围从1.3到4.5 Sv。此外，在右肺、左肺、左乳腺和右乳腺中分别观察到38%、48%、50%和61%的减少。对于位于靶区较远的器官（包括胃、肝脏、膀胱、结肠和前列腺），剂量差异低于0.3 Sv。
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图3. 20名cHL患者中总质子和光子计划的器官平均剂量（Sv）比较。
图4显示了所有治疗分次中总质子和总光子计划的NTIH值。患者1-14属于高剂量处方组，而其余患者（15-20）属于低剂量处方组。如上所述，总质子和光子计划代表了考虑了场外剂量的剂量当量分布，包括次级剂量贡献。结果如预期，质子计划的NTIH值始终低于相应的光子计划。患者特定的总质子和光子计划的NTIH值范围分别为约0.2到2.2 Sv和0.1到1.3 Sv。
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图4. 20名cHL患者中所有治疗分次的总质子和光子计划的非靶区积分剂量当量（NTIH）（Sv）。
尽管这两种计划都旨在实现等效的靶区覆盖和健康组织的保护，但在所有总光子计划中的NTIH值显著高于总质子计划。总光子计划中最高的和最低的光子与质子NTIH比率分别为2.8和1.2，分别出现在高剂量组的两名患者（图4中的#2和#14）中。总光子计划中的高NTIH值表明，靠近TV的较大器官体积暴露在低剂量辐射中，而总质子计划则不是这样。在VMAT中，这些低剂量体积是由机器散射和泄漏引起的，导致TV外的器官受到增加的积分剂量。

3.3. 考虑场外剂量的终生可归因风险估计
图5显示了根据总剂量和主要计划，PBS和VMAT计划对20名cHL患者发展肺癌的终生可归因风险（LAR%）的估计。患者1-14被归类为高剂量组，其余（15-20）被归类为低剂量组。LAR%值是使用Schneider或BEIR风险模型根据特定器官的等效剂量得出的。图5表明，总光子计划的LAR%高于总质子计划，高剂量组为4.7%到2%，低剂量组为1.9%到0.3%，而质子计划分别为3.2%到1%到1.1%。
下载：下载高分辨率图像（290KB）
下载：下载全尺寸图像20名HL（霍奇金淋巴瘤）患者因肺癌诱发而造成的终生归因风险（LAR，%）的比较，分别假设总光子计划、主光子计划、总质子计划和主质子计划中的剂量分布。关于次级辐射对PBS（调强放疗）和VMAT（容积调制放疗）计划在辐射诱发肺癌风险方面的影响，图5显示，总质子计划和总光子计划的LAR（%）均高于其各自的主计划。在个别HL患者中，总光子计划与主光子计划之间的最大LAR（%）与最小LAR（%）之间的差异范围从0.1%（图5中的#20）到0.5%（图5中的#1）。这种变化与主光子计划中未考虑的低剂量辐射有关。在质子计划中也观察到类似的趋势，最大LAR（%）差异为0.2%（图5中的#4），这是由于TPS（治疗计划系统）在计算质子治疗期间次级中子产生方面的局限性。图6显示了在考虑了所有贡献的次级辐射剂量后，20名HL患者中各种器官（包括甲状腺、肺、食道、女性乳房、胃、肝脏、膀胱、结肠、子宫和卵巢以及男性患者的前列腺）的LAR（%）值，无论是总光子计划还是质子计划。对于总光子计划，高剂量组的总体LAR（%）范围从3.5%到7.7%，低剂量组从1.3%到3.3%。对于总质子计划，相应的范围是3.4%到5.3%和0.5%到3.8%。在两个总质子计划和光子计划之间最大的LAR（%）差异出现在一名患者（图6中的#8）中，高剂量组的值为1.8%，主光子计划的值为5.2%。

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图6. 20名HL患者的a) 总光子计划与b) 总质子计划之间的器官特异性终生归因风险（LAR，%）的比较。
总体而言，肺部、甲状腺和女性乳房的LAR（%）值最高。由于在大多数HL病例中甲状腺通常位于治疗区域内，总光子计划和质子计划之间的LAR（%）值相当，范围从0.1%到2.1%。例如，患者#1在两种模式下的甲状腺LAR值均为2.1%；而患者#2在两者之间的差异最大，为1.1%。尽管总质子计划下的肺部LAR（%）值低于总光子计划，但肺部的LAR（%）仍最高，总光子计划下的范围从0.1%到4.4%，总质子计划下的范围从0.1%到3.0%。女性乳房也表现出类似的趋势，LAR（%）值在总光子计划下从0.3%到2.2%，在总质子计划下从0.1%到1.7%。生殖器官的LAR（%）值最低（低于0.1%）。对于远离治疗区域的其余器官，在两种模式下所有患者的LAR（%）值均低于1%。

**3.4. LAR（%）与NTIH（修正的非目标积分剂量当量）的比较**
图7展示了一个散点图，x轴表示总质子计划与总光子计划的NTIH（修正的非目标积分剂量当量）比率，y轴表示总质子计划与总光子计划的LAR（终生归因风险）比率。图7中的红星代表低剂量组。由于大多数放射敏感器官（如肺和乳房）位于治疗区域之外，低剂量组的所有患者都位于等值线下方，表明与NTIH相比LAR比率较低。

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图7. 20名HL患者的总质子计划与总光子计划的修正非目标积分剂量当量（NTIH）比率与终生归因风险（LAR）比率的散点图。
在所有患者中，总质子计划提供的NTIH始终低于总光子计划，所有NTIH比率均低于1.0。这些比率大约在0.3到0.7之间，表明总质子计划将非目标组织的剂量减少了约30%到70%。同样，LAR比率也低于1.0，范围大约在0.3到0.9之间，相当于相对于总光子计划减少了10%到70%。一些NTIH比率约为0.6的患者，其LAR比率各不相同，分别为0.5（图6中的#2）、0.7（图6中的#6）和0.8（图6中的#7），表明估计的风险大幅增加。

图8显示了三个案例的LAR（%）随年龄（40–100岁）的变化：一名21岁女性患者（图6中的#3）的肺癌风险（OED分别为3.0 Sv和2.6 Sv）和一名19岁男性患者（图6中的#8）的肺癌风险（OED为3.1 Sv）。

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图8. 三个案例的LAR（%）随年龄的变化：一名21岁女性的肺癌风险（OED为3 Sv，绿色），同一女性的乳腺癌风险（OED为2.6 Sv，蓝色），以及一名19岁男性的肺癌风险（红色）。
对于所有案例，随着年龄的增长，LAR（%）呈现出上升趋势。例如，在21岁的女性中，40岁时的肺癌LAR（%）约为0.2%，100岁时增加到8.2%。19岁的男性也表现出类似的趋势，但LAR（%）值始终较低，从0.2%到6.3%不等。这与辐射诱发癌症风险的累积性质一致，即更长的生存时间使得潜在恶性肿瘤有更多时间发展。

性别差异也很明显。尽管暴露年龄和OED相同，但在所有年龄阶段，女性患者的肺癌LAR（%）值都高于男性患者。例如，在80岁时，男性的肺癌LAR（%）为4.5%，而女性为5.2%。此外，女性患者中器官特异性放射敏感性也存在显著差异。在所有年龄阶段，乳腺癌的LAR（%）始终高于肺癌。在50岁时，乳腺癌的LAR（%）为2.5%，肺癌为0.9%；到70岁时分别增加到6.8%和3%；到80岁时分别达到9.1%和5.3%。乳腺癌的LAR（%）始终高于肺癌，且增长斜率更陡（每年约0.18% vs. 约0.13%），突显了乳腺更高的放射敏感性。虽然图8展示了两名代表性患者的结果，但观察到的趋势在整个HL患者群体中是一致的，因此得出的结论代表了整个研究人群。

**4. 讨论**
在本研究中，我们比较了PRO-Hodgkin研究中20名接受HL治疗的患者的PBS（调强放疗）和VMAT（容积调制放疗）计划的剂量参数。目的是通过纳入分析估计的场外剂量来评估传递给治疗区域（TV）及其周围健康组织的总辐射剂量。为了进行全面和患者特定的评估，我们应用了一种先前开发的方法，该方法整合了TPS（治疗计划系统）计算的场外和场内剂量，从而更准确地比较了两种模式的总体辐射暴露[19]。
据我们所知，这是首次专注于场外辐射剂量的HL患者队列中比较PBS和VMAT的研究。在比较PBS和VMAT在保护健康器官方面的效果时，我们的结果显示，位于或部分位于治疗区域内的器官的平均剂量有显著差异（图3）。具体来说，与VMAT相比，PBS使食道的剂量减少了高达1.8 Sv，女性乳房2.0 Sv，甲状腺2.3 Sv，肺部2.8 Sv，脊髓4.0 Sv。相比之下，对于位于治疗区域较远的器官，两种模式之间的剂量差异始终低于0.5 Sv。尽管如此，我们的发现与之前的研究结果一致，这些研究报告了与传统的基于光子的技术相比，PT（调强放疗）显著减少了健康器官的剂量[44]、[47]、[48]、[49]、[50]、[51]、[52]、[53]。
正如AAPM TG-158所强调的，尽管场外辐射剂量低于场内剂量，但在临床上可能是相关的，并且常被TPS低估，因此需要将其纳入总剂量评估[16]。我们的分析表明，纳入场外剂量可以得出比仅基于TPS数据的总当量剂量更准确的估计（表1）。在我们的代表性患者中，最高的平均场外剂量出现在甲状腺和右肺，分别由中子和次级光子引起。这些剂量分别占总质子计划和光子计划规定剂量的0.3%和1.4%。如前所述，这名代表性患者位于HL患者群体的中位；因此，在某些情况下可能会观察到更高的场外剂量值。尽管如此，在所有患者和两种治疗模式下，场外剂量始终低于规定剂量的5%。
本研究的优势在于使用了合成全身成像技术来评估每个患者的全身剂量，从而更准确地估计主要治疗区域之外远处器官的辐射剂量。存在多种构建全身解剖模型的方法，例如使用计算幻影或生成合成表示[54]、[55]、[56]。本研究采用了IS2aR框架，该框架使用每个患者的计划CT生成特定于患者的解剖几何结构。此外，还对PT计划应用了两种RBE（相对生物效应）模型，以改进生物等效剂量和第二癌症风险的评估，特别关注场外区域。虽然临床PT通常假设RBE（相对生物效应）为1.1，但研究表明，在布拉格峰的远端边缘，由于线性能量传递（LET）的增加，RBE值可以增加到大约2[57]、[58]，以及在接收非常低剂量的区域也是如此。人们对可变RBE模型的兴趣正在增加。在商业TPS中实施此类模型将能够实现OOI（器官外）中当量的逐体评估。然而，目前可用的恒定和可变RBE通常基于细胞存活终点，而与癌症诱发相关的实验数据相对稀缺。这一担忧促使我们采用了保守的方法，即对场外剂量使用辐射权重因子wR=2。在之前的研究中，Romero-Expósito等人报告在cHL患者中应用wR=2时，食道和甲状腺的剂量分别增加了1.1 Sv和1.3 Sv[5]、[59]。因此，我们的研究也采用了相同的方法，以产生更真实和更具代表性的剂量和相关风险的估计。
根据美国监测、流行病学和最终结果（SEER）计划的数据，大约8%的癌症幸存者的第二恶性肿瘤可归因于之前的RT（放射治疗）暴露[60]。这些恶性肿瘤通常在几年后出现，潜伏期因个体而异。因此，从预测的第二癌症风险的角度优化或至少评估治疗计划对于选择最有利的RT模式非常重要。
关于早期HL幸存者的研究表明，在放射治疗15-20年后，第二癌症的累积死亡率超过了HL本身的死亡率[61]、[62]、[63]。在这些第二癌症中，乳腺癌在HL幸存者中的绝对风险最高[64]、[65]、[66]，这与我们的模型预测一致。虽然PT对较小体积施加高剂量，但基于光子的技术（如VMAT）对较大体积施加低剂量。当前的临床指南建议将乳房的平均剂量限制在4 Gy以下，以降低长期风险[25]。在185名50岁以下的女性霍奇金淋巴瘤（HL）幸存者队列中，小范围放射治疗与20年内的第二次乳腺癌累积发病率仅3.1%相关[22]。Baues等人指出，与VMAT计划相比，强度调制质子治疗（IMPT）使平均乳腺剂量减少了7倍（0.7 Gy）[67]。在我们的研究中，尽管PBS和VMAT计划的平均乳腺剂量均≤4 Sv，但VMAT在其中一个病例中导致了约10 Sv的剂量，而PBS为约6 Sv。相应地，总体光子计划的乳腺癌风险估计为2.6%，总体质子计划为1.9%。

第二种肺癌对儿童霍奇金淋巴瘤（cHL）患者构成显著的长期风险，尤其是那些有纵隔受累的患者，并且这种风险在吸烟的情况下会进一步增加[23]。多项流行病学研究的综述显示，当剂量超过5 Gy时，肺癌风险每增加1 Gy会增加约14-15%，并且这种影响会持续二十多年[68],[69]。在我们的队列中，总体质子计划的平均乳腺剂量为3.2 Sv，总体光子计划为5 Sv，尽管有些患者分别接受了高达9.5 Sv和11 Sv的剂量（图3）。肺部的局部剂量增加率（LAR，%）在总体质子计划中达到3.2%，在总体光子计划中达到4.4%，食道的LAR（%）在两种计划中均为1.2%（图6）。

在cHL患者中，由于器官与治疗靶区的距离很近，因此需要陡峭的剂量梯度，准确评估正常组织的剂量至关重要，因为更高的积分剂量被认为与更高的第二种癌症风险相关。多项研究[70],[71],[72],[73]支持质子治疗（PT）相比光子治疗显著降低了积分剂量，其中两项研究报道减少了2-3倍[72],[73]。我们的研究结果也证实了这一点，总体质子治疗的非靶区积分剂量（NTIH）仅为总体光子治疗的0.3-0.6倍，即使考虑了场外剂量。此外，使用主动扫描质子治疗可以显著减少中子剂量，与早期的质子治疗技术相比进一步降低了第二种恶性肿瘤的风险。实际上，PBS已被证明可以比被动散射方法减少大约一个数量级的中子暴露[50]，从而降低了场外剂量和相关的癌症风险[50],[51],[52],[53]。

美国国家研究委员会在BEIR-VII报告中定义了0-85岁整个人群的年龄-性别和器官特定的致癌效应风险因素[17]。这些因素被纳入基于流行病学数据的局部剂量增加率（LAR）模型中[15]。在本研究中，LAR（%）是根据治疗时19至57岁的男性和女性癌症幸存者的年龄来估计的，评估时间直至暴露后70年。考虑场外剂量后，LAR（%）的估计值略有增加，总体光子计划中增加了1%，而总体质子计划中的影响约为其一半（图5）。这些结果与先前的研究[8],[19],[73],[74]一致。Romero-Expósito等人报告称，在一名靶区位于左锁骨上窝（无纵隔受累）的PBS治疗cHL患者中，由于治疗质子剂量导致的肺癌终生风险为0.51%，而当包括中子剂量后，该风险增加至0.72%[5]。此外，对于VMAT，包括场外剂量后，肺癌和乳腺癌的风险分别增加了14%至17%和12%至16%。值得注意的是，他们的估计是基于患者达到100岁的年龄。鉴于100岁的第二原发性肺癌风险是70岁的2.9倍，我们的研究结果与他们的发现一致（图8）。Mazonakis等人还评估了接受6 MV光子放疗的HL患者的肺部、乳腺和食道的第二种癌症风险，报告的最大LAR分别为2.8%、2.3%和0.41%，这与我们的发现范围一致[24]。Schneider等人基于对先前研究的比较报告称，质子治疗相比光子治疗可将预测的癌症风险降低约70%[25]。被动散射的质子治疗产生的次级中子显著多于主动扫描质子治疗，导致剂量高出5-50倍，并使中子相关风险增加约十倍[26],[27]。

在评估个别器官对cHL患者总LAR的贡献时，男性的肺部和甲状腺癌症更为值得关注，而乳腺癌则对女性尤其是年轻患者构成风险（图6）。这一模式与BEIR VII报告中报告的高风险系数一致[17]，这些系数反映了流行病学研究的发现[28]。这个主题在几篇出版物中进行了研究[75],[76],[77]。Athar等人报告称，尽管乳腺和肺部的吸收剂量分别为1.8 Sv和3.9 Sv，但其LAR值分别为1.3%和1.2%[29]。同样，在我们的研究中，一名21岁的女性患者的平均乳腺和肺部剂量分别为1.4 Sv和6.0 Sv，其乳腺的LAR显著更高，且这一差异随年龄增长而增加，达到3.9%。Scorsetti等人报告称，与VMAT相比，使用IMPT可以分别将第二种乳腺癌和肺癌的风险降低9.1%和7.2%[30]。此外，前列腺、子宫和卵巢的LAR（%）低于0.01，表明这些器官的风险极低。

虽然这项研究表明较低的NTIH值突显了PBS相比VMAT在减少非靶组织暴露方面的剂量学优势（图4），但NTIH本身可能不是评估个体患者风险的可靠指标（图7）。这是因为在高剂量下辐射剂量与生物反应之间的关系是非线性的，并受多种因素的影响。因此，较低的NTIH并不一定对应于较低的风险。例如，我们的结果显示PBS相比VMAT将NTIH降低了最多40%，而相关的LAR降低幅度分别为32岁男性（图6中的#1）、40岁男性（图6中的#6）和43岁女性（图6中的#7）的47%、27%和21%。同样，Timlin等人定量证明了风险并不与积分剂量成正比，这既是因为剂量曲线的非线性，也是因为总风险估计中的这种变化主要由各个器官的放射敏感性差异驱动[31]。在一个例子中，IMPT和VMAT对乳腺的积分剂量相似，但VMAT的相关风险更高。这些发现强调了非靶组织中的积分剂量可能不是风险的一致预测因子，特别是当受照射器官的放射敏感性不同时，剂量-反应关系是非线性的。

本研究的另一个局限性在于总剂量的估计，因为当前的分析没有特别包括成像剂量。在最近的一项研究中，我们将成像剂量与场外剂量一起考虑以评估总剂量[78]，但这种影响的大小很大程度上取决于成像方式、方案及其使用频率。由于质子治疗和光子治疗之间的这些差异，它们可能会对当前分析产生混淆因素。

PBS中的次级中子是通过考虑患者体内产生的中子来建模的，同时考虑了在治疗计划中使用范围移位器时额外的贡献。这种简化也是所报告剂量的一个局限性。然而，诸如患者治疗床、机架或混凝土墙等额外因素主要对远离治疗区域的器官剂量有贡献[35]，但由于涉及的剂量水平较低，这些因素对本研究的影响较小。因此，在模拟中包含更多因素只会增加计算时间，而不会影响研究的主要结论。

5. 结论

在这项研究中，我们采用了一种综合方法，将使用分析模型估算的场外剂量与TPS计算的PBS和VMAT技术的场内剂量相结合，用于cHL患者。结果表明，质子治疗相比VMAT的剂量学优势得以保持，并且场外剂量的影响虽然对于远离靶区的器官来说相对较大，但在绝对值上却相当小。未来，通过纳入累积剂量，将能够更好地评估治疗方案，这可能有助于降低长期辐射引起的副作用风险。

此外，所采用的方法允许我们基于总剂量估计更可靠地预测第二种癌症风险。我们的结果表明，质子治疗将非靶组织的辐射暴露减少了多达63%，并将估计的癌症风险降低了多达40%，特别是对于位于场边缘较远距离的器官。这些发现强调了在选择最佳治疗技术时评估第二种癌症风险的临床价值，尤其是在年轻的女性cHL患者中，因为这些患者的敏感器官可能会无意中暴露于辐射中。