注意力缺陷多动障碍（ADHD）中的星形胶质细胞细胞外基质蛋白：血栓调节蛋白-1（thrombospondin-1）、Sparc和Sparcl-1的作用

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Astrocytic extracellular matrix proteins in ADHD: The role of thrombospondin???1, Sparc, and Sparcl-1

　　尼卢费尔·吉尔迪兹·基斯梅特（Nilüfer Yildiz Kismet）| 塞伦·塞赞·戈克恰尔斯兰（Selen Sezen G?k?earslan）| 塞雷娜伊·埃尔根·乌尔卡尔（Serenay Elgün ülkar）| 萨代丁·布拉克·阿吉凯尔（Sadettin Burak A?ikel）
安卡拉大学儿童与青少年精神病学系，土耳其安卡拉

**摘要**
星形胶质细胞衍生的细胞外基质（ECM）蛋白对突触发育和谷氨酸能信号传导至关重要，但它们在注意力缺陷多动障碍（ADHD）中的作用仍不清楚。本研究检测了ADHD儿童血清中的血小板反应蛋白-1（Tsp-1）、Sparc和Sparcl-1的水平，并探讨了这些蛋白与行为症状、执行功能障碍和社会障碍之间的关联。共有86名6-12岁的儿童参与了研究：46名为未使用药物的ADHD儿童，40名为年龄和性别匹配的正常儿童对照组。临床评估工具包括康纳斯家长评定量表修订版（CPRS-R:L）、社会反应量表（SRS）和执行功能行为评定量表（BRIEF）。通过ELISA方法测量了血清中的Tsp-1、Sparc和Sparcl-1水平。

研究发现，ADHD儿童的血清Tsp-1（p<0.001）、Sparc（p=0.020）和Sparcl-1（p=0.049）水平显著低于对照组。较低的Sparc水平与较差的执行功能和较低的社会反应能力相关，而较低的Tsp-1水平与更严重的ADHD症状呈正相关。这是首次发现ADHD儿童血清中星形胶质细胞衍生ECM蛋白水平降低的证据，表明该疾病的病理生理机制可能与胶质细胞介导的突触调节紊乱有关。这些发现提出了一种新的以胶质细胞为中心的机制，并支持ECM蛋白作为ADHD亚型的生物标志物及未来治疗靶点的潜力。

**引言**
注意力缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，其特征是持续存在注意力不集中、多动和冲动行为。这些核心症状通常在幼儿期出现，并常延续至青少年期和成年期，导致学术成就、社交互动和职业功能等多个领域的显著受损（Lugoboni等人，2017；Polanczyk等人，2007）。ADHD带来的挑战中，社交功能缺陷尤其严重，因为它们会显著影响患者的长期适应结果（Zhang等人，2023）。同时，执行功能障碍（包括认知灵活性、工作记忆和冲动控制方面的缺陷）也是ADHD的核心特征，但这些障碍并非在所有病例中都存在，也不完全局限于ADHD（Bonti等人，2024；Savc?等人，2019）。实际上，这些障碍与其他神经发育障碍有重叠，因此需要将ADHD视为一个更广泛的神经发育谱系的一部分，而不是一个独立的疾病实体（Michelini等人，2024）。

神经发育障碍表现为认知、行为、沟通和运动方面的广泛缺陷，这些缺陷通常在早期发育阶段就开始出现并持续终生（Thapar等人，2017）。尽管诊断标准各不相同，但这些障碍之间存在大量的症状重叠和共病现象，表明它们具有共同的神经生物学基础（Bonti等人，2024）。最新研究强调了突触结构和可塑性在这些障碍病理生理学中的关键作用（Hsueh，2019；Ugarte等人，2023）。特别是谷氨酸能突触——中枢神经系统（CNS）中的主要兴奋性连接——对于形成、组织和完善对认知和行为功能至关重要的神经回路至关重要（Moretto等人，2018）。

遗传学研究通过鉴定主要参与突触组织、神经元迁移和神经发育信号通路的危险基因位点，大大加深了我们对ADHD神经生物学的理解（Ugarte等人，2023）。传统上，多巴胺神经传递一直是ADHD研究的重点，因为它在注意力调节和冲动控制中起重要作用。然而，越来越多的证据表明谷氨酸能神经传递也是ADHD病理生理学的基本因素。谷氨酸能系统对大脑发育、突触可塑性和高级认知过程（如学习和记忆）至关重要。因此，谷氨酸能突触的失调现在被认为是各种神经发育障碍（包括ADHD）发病机制的核心特征（Moretto等人，2018）。

除了神经元外，星形胶质细胞（传统上被认为是支持性胶质细胞）也被认为是突触功能的关键调节器（Blanco-Suárez等人，2017）。星形胶质细胞积极参与突触的形成、调节、可塑性和消除，从而在神经回路的发育和维持中发挥不可或缺的作用（Verkhratsky等人，2023）。值得注意的是，星形胶质细胞衍生的细胞外基质（ECM）蛋白影响突触组织，尤其是在谷氨酸能突触中（Allen和Eroglu，2017）。在这些ECM分子中，血小板反应蛋白-1（Tsp-1）、Sparc和Sparcl-1已被证实是兴奋性突触生成和稳定的关键调节因子（Jones和Bouvier，2014）。

Tsp-1属于血小板反应蛋白家族，是一种多功能ECM糖蛋白，在脑发育期间高表达，成年后仍在CNS中有一定表达。它参与调节神经元迁移、突触形成和树突分支。生物信息学分析显示，Tsp-1不仅参与神经发育，还参与血管生成、细胞增殖、黏附和迁移。实验数据证实，激活的星形胶质细胞分泌增加的Tsp-1可促进突触生成和血管生成。此外，Tsp-1与CD47糖蛋白受体相互作用，这种通路对突触可塑性、神经炎症和突触重塑至关重要（Cheng等人，2024）。星形胶质细胞Tsp-1释放的紊乱与体外神经元功能障碍相关，Tsp-1水平的改变与多种神经精神疾病（如阿尔茨海默病、癫痫、帕金森病、精神分裂症和双相情感障碍）有关（Jayakumar等人，2017；Kan等人，2023）。全基因组关联研究（GWAS）还表明，Tsp-1基因的变异可能增加自闭症谱系障碍（ASD）的易感性，表明其在神经发育病理学中的广泛相关性（Lu等人，2014）。类似地，Sparc和Sparcl-1是富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白，参与调节细胞黏附、结构和突触连接。Sparcl-1作为兴奋性突触生成的强大正向调节因子，促进突触形成，增加突触密度，并支持丘脑-皮质回路的发展（Bradshaw，2012）。Sparcl-1通过与突触前神经连接蛋白-1α和突触后神经连接蛋白-1B的相互作用来稳定突触（Gan和Südhof，2020；Singh等人，2016），其作用还扩展到神经元迁移、皮质分层和关键发育时期的突触强化（Gan和Südhof，2020；Gongidi等人，2004）。GWAS数据表明，Sparcl-1突变是ASD的风险因素（De Rubeis等人，2014）。相比之下，Sparc起拮抗作用，作为突触形成的负向调节因子，通过诱导凋亡和抑制突触前成熟来促进突触消除（López-Murcia等人，2015）。此外，Sparc还通过调节神经元β3整合素复合物来影响突触强度，进而影响AMPA受体的稳定性（Jones等人，2011）。

尽管越来越多的证据强调星形胶质细胞对神经发育障碍（包括ADHD）的显著贡献，但目前该领域的研究仍处于初级阶段（Blanco-Suárez等人，2017；Séjourné和Eroglu，2024）。鉴于星形胶质细胞在突触调节和神经回路完整性中的关键作用，进一步研究星形胶质细胞衍生的ECM蛋白及其对突触生成的影响可能为ADHD的神经生物学基础提供宝贵见解。特别是探索Tsp-1、Sparc和Sparcl-1可能有助于阐明ADHD中观察到的谷氨酸能失调及相关认知和行为缺陷的分子机制。

**研究设计与程序**
本研究在安卡拉大学医学院的儿童与青少年精神病学门诊进行。参与者包括根据DSM-5标准被诊断为ADHD的儿童，以及通过全面评估确认无精神疾病的正常发育儿童。研究组包括46名未使用药物的ADHD儿童和40名正常发育儿童。

**讨论**
本研究是首批探讨星形胶质细胞衍生ECM蛋白（特别是Tsp-1、Sparc和Sparcl-1）在ADHD神经生物学中潜在作用的研究之一。我们的发现表明，ADHD儿童的这些蛋白血清水平低于对照组，其中Tsp-1的降低最为显著。此外，Tsp-1水平与CPRS-R:L的某些子量表（包括对抗行为、心身症状子量表和ADHD症状子量表）呈正相关。

**伦理批准**
本研究于2023年12月14日获得安卡拉大学医学院人类研究伦理委员会的批准（批准编号：i11-778-23）。

**资金支持**
本研究得到了安卡拉大学科学研究项目协调部门的资助（资助编号：TTU-2024-3526）。

**利益冲突声明**
所有作者声明与本手稿讨论的主题或材料无关的任何组织或实体没有财务或非财务利益关系。

**致谢**
作者衷心感谢所有参与者在整个研究过程中的宝贵贡献与合作，同时感谢安卡拉大学医学院科学研究项目的支持。