菲律宾低风险前列腺癌患者的临床病理特征及根治性前列腺切除术时不良病理结果的预测因素

《Prostate International》：Clinicopathologic Profile of Filipino Men with Low-Risk Prostate Cancer and Predictors of Unfavorable Pathology at Radical Prostatectomy

　　皮娅·内尼塔·A·杜克 | 杰弗里·S·索
菲律宾奎松市圣卢克医疗中心病理学研究所

**摘要**
主动监测（AS）是低风险前列腺癌的首选初始治疗方法；然而，在进行根治性前列腺切除术时，相当比例的患者被发现患有更晚期的疾病。本研究评估了患有低风险前列腺癌的菲律宾男性的临床病理特征和手术结果，并确定了不良病理的预测因素。

**方法**
这项回顾性队列研究包括65名接受根治性前列腺切除术的菲律宾男性患者。低风险疾病定义为Gleason分期1级（GG1；Gleason评分3+3=6）和前列腺特异性抗原（PSA）<10 ng/mL。临床病理特征包括年龄、PSA、活检特征以及肿瘤体积的测量指标，如阳性核心的数量和阳性核心的百分比（PPC）。不良病理定义为Gleason分期升级至≥2级或GG1伴有三级模式4、病理升级（pT3–pT4或pN1），或两者兼有。通过逻辑回归和接收者操作特征（ROC）分析来确定不良病理的预测因素，并确定PPC的最佳切点。

**结果**
56.92%的患者出现不良病理，主要是由于Gleason分期升级，而较少病例出现病理升级。未发现区域性淋巴结转移。多变量分析显示，每增加10%的PPC是不良病理的显著预测因素（OR 2.95，95% CI 1.60–6.58；p=0.003），而年龄和PSA则不是显著预测因素。ROC分析确定的最佳切点为阳性核心的12.22%。

**结论**
相当比例的菲律宾低风险前列腺癌患者在根治性前列腺切除术时存在更晚期的疾病。通过PPC测量的肿瘤体积可能有助于识别有不良病理风险的患者，并有助于精确定位适合主动监测的患者。

**引言**
前列腺癌是全球影响男性的第二大常见癌症，也是菲律宾男性癌症死亡的第三大原因。准确的风险分层对于指导治疗和预测疾病进展及临床结果至关重要。
国家综合癌症网络（NCCN）根据临床和病理参数将前列腺癌分为不同的风险类别。低风险疾病定义为临床分期T1–T2a、前列腺特异性抗原（PSA）水平<10 ng/mL以及Gleason分期1级（GG1；Gleason评分3+3=6）。GG1阶段的肿瘤通常在前列腺切除术后表现出良好的肿瘤学结果，包括高比例的无生化复发生存率、低比例的前列腺外扩展以及极低的淋巴结转移风险。鉴于其惰性行为和良好的结果，对于预期寿命至少为10年的患者，建议将主动监测（AS）作为低风险前列腺癌的首选初始治疗方法。AS包括定期PSA检测、直肠指检和重复活检，使患者能够避免与前列腺切除术或放疗相关的泌尿、肠道和性功能障碍等并发症。
尽管被归类为低风险，但在前列腺切除术时仍有相当比例的患者患有更高级别的疾病。尽管已开发出多种机构性的AS方案，但目前尚无关于患者选择的最佳参数的明确共识。最近的研究和指南也探讨了将AS标准扩展到具有良好中等风险的患者，反映了患者选择方法的不断演变。用于指导选择的常见因素包括肿瘤分级、针刺活检中的肿瘤体积、临床分期和术前PSA水平。
根据全球癌症观察机构的数据，菲律宾的前列腺癌发病率和死亡率在东南亚地区处于较高水平。然而，关于菲律宾前列腺癌患者的临床病理特征和手术结果的数据仍然有限。迄今为止，菲律宾尚无针对分层风险组的前列腺切除术结果的研究，尤其是在低风险患者中。此外，现有的AS标准主要基于西方人群，其适用性在菲律宾男性中尚不确定。
本研究旨在确定菲律宾低风险前列腺癌患者的临床病理特征，确定根治性前列腺切除术后的手术结果，并确定哪些临床病理特征可预测不良病理（如Gleason分期升级或病理升级）。通过这些发现，可能有助于精确定位适合主动监测的菲律宾患者，并识别那些可能从更密切监测或早期确定性治疗中受益的患者。

**材料与方法**
**研究设计**
这是一项在两家三级医院进行的回顾性观察性队列研究。
**患者选择**
本研究将低风险前列腺癌定义为针刺活检结果为GG1且PSA水平<10 ng/mL。由于官方医疗记录中缺乏临床分期信息，因此未将其纳入统计。选择2014年1月至2023年12月期间接受根治性前列腺切除术且符合上述标准的患者。排除了接受雄激素受体定向治疗、放疗或化疗的患者，以及有临床或影像学证据显示转移性疾病的患者。同时排除了有既往前列腺活检或同时存在原发性恶性肿瘤的患者。共有65名患者符合选择标准。
**活检样本**
活检样本包括院内病例和转诊病例，包括系统超声引导下的活检（有或无磁共振成像（MRI）靶向取芯）。根治性前列腺切除术的样本仅限于院内病例。所有样本均由至少两名经过认证的解剖病理学家进行审查，其中包括一名泌尿生殖系统病理学家。
**数据收集**
从电子医疗记录中获取患者的年龄和活检时的PSA水平。从手术病理报告和手术记录中提取活检参数、活检过程和根治性前列腺切除术的结果。根据大体描述确定总核心数，并从最终诊断结果中确定阳性核心数。在8例核心碎片化的情况下，根据肿瘤侵犯百分比和提交的总核心数估算阳性核心数。阳性核心的百分比（PPC）通过将阳性核心数除以总核心数并乘以100来计算。
记录了根治性前列腺切除术的结果，包括Gleason分期升级、阳性手术边缘、前列腺外扩展和区域性淋巴结转移等情况。不良病理定义为Gleason分期升级或病理升级的复合结果。Gleason分期升级定义为Gleason分期≥2级（GG2；Gleason评分3+4=7），或GG1伴有三级模式4。病理升级定义为pT3–pT4或pN1疾病（根据美国病理学家学院（CAP）指南）。
**数据分析**
使用描述性统计方法总结了基线临床病理特征。连续变量以均值±标准差或中位数±四分位数范围报告，分类变量以频率和百分比报告。
**单变量逻辑回归**
用于评估临床病理变量与根治性前列腺切除术后不良病理之间的关联。使用PPC评估肿瘤体积，以考虑活检采样差异。同时按每增加10%的PPC进行进一步分析，以便更易于临床解释肿瘤体积。
**多变量逻辑回归**
确定不良病理的独立预测因素，报告比值比（OR）、95%置信区间（CI）和p值。
**接收者操作特征（ROC）曲线分析**
用于确定预测不良病理的最佳PPC切点，使用Youden指数确定阈值。计算与该切点对应的敏感性和特异性。
所有统计分析均使用R软件（版本4.2.3）进行，统计显著性标准为双侧p值<0.05。
**伦理考虑**
本研究获得了圣卢克医疗中心机构伦理审查委员会的批准（参考编号SL-24134）。由于研究的回顾性质和使用去标识化数据，无需获得知情同意。所有程序均符合机构研究委员会的伦理标准和《赫尔辛基宣言》的原则。

**结果**
**低风险前列腺癌患者的临床病理特征**
65名通过针刺活检诊断为低风险前列腺癌患者的临床病理特征总结如下（表1）。患者活检时的平均年龄为63.83岁，术前PSA平均水平为6.42 ng/mL。活检的核心平均数为18个，阳性核心的中位数为3个，阳性核心的百分比为15.38%。所有患者均在诊断后一年内接受了根治性前列腺切除术，中位时间为69天。

**表1. 低风险前列腺癌患者的临床病理特征**
| 特征 | 结果 | n = 65 |
|------------|------------|--------|
| 年龄（岁） | 63.83 ± 6.41 | |
| PSA（ng/mL） | 6.42 ± 1.89 | |
| 活检核心总数 | 18（14, 23） | |
| 阳性核心总数 | 3（2, 4） | |
| 阳性核心百分比（%） | 15.38（7.69, 23.08）| |
| 活检方法 | 系统性 | 41, 63.08 |
| 结合MRI的系统性 | 24, 36.92 | |
| 活检至切除术间隔（天） | 69（47, 93） | |
**根治性前列腺切除术的结果**
表2显示了根治性前列腺切除术样本的结果。值得注意的是，超过一半的患者（55.38%）的Gleason分期升级。其中大多数（72.22%）升级为GG2。9名患者（13.85%）出现病理升级，所有患者均有非局灶性前列腺外扩展，其中2名患者（3.08%）伴有精囊侵犯。16名患者进行了区域性淋巴结清扫，结果均为阴性。

**讨论**
在55.38%的被归类为低风险的患者的活检样本中观察到Gleason分期升级。在类似的西方队列中，报告的升级率通常在30%至50%之间，少数研究报道的升级率接近70%。亚洲研究也显示升级率在20%至50%之间。本研究中观察到的升级率处于先前报告值的上限范围内。
在较小比例的患者中观察到病理升级，表现为前列腺外扩展（13.85%）和精囊侵犯（3.08%）。先前的研究中也报告了类似的升级率。虽然观察到阳性手术边缘（13.85%），但这些结果未包含在不良病理的复合结果中，因为这受手术技术影响，不一定反映肿瘤生物学特性。未发现淋巴结转移，这与先前的研究结果一致，即低风险患者中淋巴结受累较少或不存在。
总体而言，56.92%的患者表现出不良病理，表明尽管活检时具有低风险特征，但在根治性前列腺切除术时仍有相当比例的患者存在更晚期的疾病，最常见的是Gleason分期升级，少数患者出现非器官局限性疾病。
**不良病理的预测因素**
单变量逻辑回归分析显示，每增加10%的PPC与不良病理显著相关（OR=2.92，95% CI 1.60–6.45；p=0.002）。这种关联在多变量分析中仍然显著（OR=2.95，95% CI 1.60–6.58；p=0.003）。年龄和PSA不是显著预测因素。
ROC分析表明，PPC的曲线下面积（AUC）为0.792（95% CI 0.673–0.897），表明具有良好的区分度。最佳切点为阳性核心的12.22%，对应的敏感性为83.78%，特异性为64.29%。这些发现与已发表的文献一致，这些文献表明前列腺穿刺活检（PPC）可以作为肿瘤升级、分期升级或其共同发生的预测指标。9, 15, 16, 19, 26, 28活检中的肿瘤体积可以通过多个参数来评估，包括阳性核心的数量13, 20, 21, 27、PPC（每个核心中肿瘤的最大占比）14，或肿瘤的最大长度20, 27。较高的肿瘤体积与前列腺切除术时肿瘤升级或分期升级的可能性增加有关9，这主要归因于采样误差和肿瘤内的异质性。活检中较大的肿瘤体积已被证明与前列腺切除术时较大的肿瘤体积相关14, 24, 26。在异质性肿瘤中，高级别成分可能在活检中被遗漏，从而导致分类错误14, 24, 29。这些相同的限制也可能解释了最初被分类为低风险患者的肿瘤分期升级。较大体积的肿瘤可能更容易侵犯前列腺以外的组织26。同样，未被采样的高级别成分可能具有更大的前列腺外扩散倾向26。较高的肿瘤体积与更早的临床进展和从主动监测（AS）转换到其他治疗方式有关30；然而，也有证据表明真正的进展发生在较长的时间框架内31。鉴于本研究中的活检与前列腺切除术之间的间隔仅为69天，观察到的肿瘤升级和分期升级更可能是由于活检分类错误或采样限制，而不是真正的疾病进展。ROC分析确定的PPC预测不良病理的临界值为12.22%，低于其他研究中报告的阈值（通常在20%到25%之间，用于预测肿瘤升级、分期升级或两者）15, 18, 28。报告的临界值差异可能部分反映了方法学上的差异，一些研究使用基于中位数的阈值15，而其他研究使用预定义的阈值和分类分组18, 28。计算出的临界值显示出相对较高的敏感性（83.78%）和中等程度的特异性（64.29%），表明它可能在识别有不良病理风险的患者方面有效，尽管会有一些假阳性分类。在主动监测的背景下，优先考虑敏感性可能更为合适，以减少错过具有临床意义的疾病的风险，使得这一临界值更适合用于风险分层而不是最终决策。值得注意的是，本研究中观察到的较低临界值表明，在菲律宾患者中，不良病理可能发生在相对较低的肿瘤体积时。许多西方和亚洲的机构方案使用阳性核心的数量作为肿瘤体积的测量指标，以指导AS患者的选择10, 32。然而，靶向活检的使用增加可能会使仅基于核心计数的肿瘤体积评估变得复杂；因此，提出了PPC作为一个更灵活和标准化的测量方法9。本研究中确定的12.22%临界值可能更适用于扩展活检方案，而在如六象限活检等低核心数量的方法中则不太可靠，因为在这些方法中，单个核心的受累就可能超过这一阈值。相比之下，本队列中活检的核心中位数是18，当应用这一临界值时，大约相当于两个核心受累。然而，在其临床实用性得到确认之前，这一临界值需要在更大的菲律宾患者队列中进行外部验证，并应结合其他临床病理因素进行解释。活检中的肿瘤体积在选择AS患者方面的作用仍然存在争议。先前的研究结果不一，一些研究表明不同肿瘤体积测量方法预测不良病理的能力有限22, 33，而其他研究则仅显示其与肿瘤升级有关，但与其它临床显著结果（如非器官局限性病变和转移）无关18。尽管如此，目前的发现在支持活检肿瘤体积作为肿瘤升级或分期升级的预测指标方面提供了依据，并建议其作为辅助工具，用于选择适合AS的患者以及识别可能从更密切监测或早期干预中受益的患者。本研究的回归分析还考虑了年龄和PSA水平的影响。年龄增长与疾病进展的风险增加有关9，并已被多项研究确定为不良结果的显著预测因素14, 15, 17, 18, 25。同样，PSA也被广泛评估为不良病理的预测指标，尽管目前还没有关于哪种基于PSA的参数最能预测临床显著疾病的明确共识。虽然多项研究表明较高的PSA水平是不良结果的显著预测因素14, 15, 17, 19, 24，但也有研究认为PSA水平单独使用时预测价值较低，不如PSA密度准确9。在这项研究中，年龄和PSA水平均未被发现是不良病理的显著预测因素。另一方面，由于缺乏前列腺体积的数据，无法计算PSA密度。识别出有重新分类为高风险分层组风险的患者非常重要，因为这直接影响治疗决策。在我们的假设为低风险患者的队列中，发现有56.92%的患者具有需要重新分类并考虑更积极治疗方案的病理特征。在患者被分类为3级或前列腺切除术时显示分期升级的情况下，AS可能不是理想的选择，因为这将延迟已经进展的肿瘤的治疗。

在菲律宾患者中的意义

Grageda等人在我们机构进行的一项研究中34，比较了接受前列腺切除术的菲律宾男性和美国男性的前列腺癌的临床病理特征。作者发现，菲律宾男性在前列腺切除术时表现出更多的不良病理特征，包括更高的Gleason分级、更高的前列腺外扩展率、精囊侵犯率以及阳性手术边缘率，与美国男性相比。在我们的菲律宾男性队列中，超过一半的患者在前列腺切除术时表现出不良病理，其升级率处于西方和亚洲人群报告的较高范围内。如前所述，这可能反映了由于采样限制而导致的基线低估，而非疾病快速进展。综合Grageda等人的研究结果和本研究中观察到的不良病理情况，强调了需要针对菲律宾男性进行特定人群的风险分层和AS标准评估。经过进一步验证，确定的PPC临界值12.22%可以提供一个额外的风险分层工具，因为它表明即使在相对较低的肿瘤受累水平下也可能发生肿瘤升级或分期升级。在资源有限的背景下，如菲律宾，由于获取AS方案中常用的更先进诊断方法的途径受到限制，PPC可以提供一种从初始活检样本中容易获得的实用肿瘤体积测量方法。

局限性

本研究存在几个局限性。其回顾性设计依赖于医疗记录的完整性和准确性，并受到选择偏倚的影响，因为只纳入了符合AS条件并随后接受前列腺切除术的患者。其他非手术治疗的低风险患者的结局无法评估。是否进行决定性治疗的决定由治疗医生和患者自行决定，影响这些决定的具体因素无法进行分析。由于医疗记录报告不完整，无法评估与不良病理相关的几个变量，包括PSA密度、MRI导向的活检结果、替代的肿瘤体积测量方法和临床分期。活检技术、手术方法和操作者经验的差异也可能导致结果的变异性。从研究队列中得出的PPC临界值12.22%应被视为探索性的，需要进一步验证。最后，相对较小的样本量限制了统计功效和检测微小关联的能力。需要未来的前瞻性研究，使用更大的队列和标准化的数据收集方法来验证这些发现。

结论

根据最新的指南，AS是低风险前列腺癌的首选治疗方法。然而，尽管具有低风险特征，仍有相当比例的患者在前列腺切除术时表现出更晚期的疾病。本研究的结果与现有文献一致，强调了结合其他因素（如肿瘤体积）的重要性，以识别可能有不良病理风险的患者，这些患者可能受益于更密切的监测、进一步评估或早期治疗。鉴于菲律宾患者在已建立的AS队列中的代表性有限，这些发现突出了需要进行特定人群的分析，以指导在菲律宾男性中使用AS。